生物类似药头对头试验中的脱落病例处理

生物类似药头对头试验中的脱落病例处理演讲人04/脱落病例处理的法规与指导原则依据03/脱落病例的定义、分类与产生机制02/引言：生物类似药头对头试验与脱落病例处理的战略意义01/生物类似药头对头试验中的脱落病例处理06/脱落病例的数据处理与分析：确保结论的科学性与可靠性05/脱落病例的预防策略：从源头上降低脱落风险08/总结与展望：脱落病例处理的“三统一”原则07/案例分析：某单抗生物类似药H2H试验中的脱落病例处理实践目录01生物类似药头对头试验中的脱落病例处理02引言：生物类似药头对头试验与脱落病例处理的战略意义引言：生物类似药头对头试验与脱落病例处理的战略意义作为生物类似药研发的核心环节，头对头（Head-to-Head，H2H）试验通过与原研药直接比较，是验证其“相似性”的关键路径。相较于化学仿制药，生物类似药结构复杂（如单抗、重组蛋白等），对生产工艺、质量控制的细微差异高度敏感，因此H2H试验需在疗效、安全性、免疫原性等多个维度提供高等级循证证据。然而，临床试验中脱落病例（即受试者提前终止试验）的不可避免性，对试验结果的科学性、可靠性和监管审评的通过度构成严峻挑战。脱落病例的处理绝非简单的“数据剔除”，而是贯穿试验设计、实施、分析全流程的系统工程。其核心目标在于：①最大程度减少脱落导致的偏倚（Bias），确保疗效和安全性的结论真实反映药物特性；②保证数据的完整性（Integrity）和可溯源性（Traceability），引言：生物类似药头对头试验与脱落病例处理的战略意义满足监管机构对数据质量的要求；③平衡科学严谨性与受试者权益，体现临床试验的伦理责任。基于笔者多年参与生物类似药H2H试验的经验，脱落病例的处理需在“合规性、科学性、伦理性”三原则指导下，构建全生命周期管理体系。本文将结合国内外法规要求、统计学方法与实操经验，系统阐述脱落病例处理的策略与方法。03脱落病例的定义、分类与产生机制脱落病例的界定与核心特征根据ICHE9(R1)《临床试验统计原则》及《药物临床试验质量管理规范》（GCP），脱落病例指“已签署知情同意并进入试验，但未完成方案规定全部访视或未达到主要终点评估的受试者”。其核心特征包括：①受试者曾接受至少一次研究干预（包括原研药和生物类似药）；②提前终止试验，无论是否完成预设的治疗周期；③终止原因与研究干预可能相关（如不良事件）或无关（如失访）。需特别注意“脱落”与“剔除”的区别：剔除指因违反方案（如入组标准不符、合并禁用药物）等非试验因素导致的数据排除，需在方案中预先定义；而脱落是受试者主动或被动退出试验，需作为独立类别进行记录与分析。脱落病例的多维度分类脱落病例的分类是制定处理策略的基础，需从原因、时间、责任主体等多维度进行划分：脱落病例的多维度分类按脱落原因分类（核心维度）-与治疗相关脱落：包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查异常、疗效不达标或疾病进展等。例如，某单抗生物类似药H2H试验中，受试者因输注反应导致脱落，需评估是否与药物相关。-与治疗无关脱落：包括失访（如联系方式变更）、撤回知情同意、依从性差（如未按时给药）、合并疾病、个人原因（如工作调动）等。例如，肿瘤生物类似药试验中，受试者因家庭原因主动退出，与药物无直接关联。-研究者决定的脱落：如受试者出现方案规定的终止条件（如妊娠、合并禁忌用药）、研究者判断受试者不再符合入组标准等。脱落病例的多维度分类按脱落时间分类-早期脱落：通常指入组后30天内脱落，常见于初始耐受性差或入组筛选失败（如未达基线标准）。01-中期脱落：入组30天至主要疗效评估窗结束前，多与疗效不耐受或依从性下降相关。02-晚期脱落：接近试验结束时脱落，如因随访失访或研究者判断疗效已达预期但未完成全部访视。03脱落病例的多维度分类按责任主体分类-受试者主动脱落：因主观意愿退出（如对疗效不满意、畏惧注射）。-研究者主动脱落：因医学判断（如SAF风险）或方案执行问题（如漏访）终止受试者参与。-申办方主动脱落：如试验提前终止、药物供应中断等。脱落病例的产生机制与风险因素生物类似药H2H试验的脱落风险具有特殊性，需结合药物类型与试验设计分析：脱落病例的产生机制与风险因素药物相关因素21-免疫原性风险：生物类似药可能产生抗药抗体（ADA），导致过敏反应、疗效下降或交叉反应，尤其在慢性病（如类风湿关节炎）或肿瘤领域，脱落率显著升高。-疗效差异：若生物类似药在疗效指标（如肿瘤缩小率、炎症因子下降幅度）上与原研药存在统计学差异（即使临床无意义），可能导致受试者或研究者因“疗效不达标”脱落。-给药途径与频率：皮下注射（如胰岛素类似物）的局部反应（如红肿、硬结）可能影响依从性；静脉给药的输注反应（如细胞因子释放综合征）增加早期脱落风险。3脱落病例的产生机制与风险因素试验设计因素-入组标准过于严格：如要求受试者既往治疗史高度一致，可能导致实际入组人群代表性不足，脱落风险升高。-访视频率与随访负担：频繁的实验室检查、影像学评估可能增加受试者负担，尤其在长期试验（如慢性病治疗）中，失访率显著增加。-对照选择：若以原研药为阳性对照，需确保两药给药途径、剂量、疗程一致，否则可能因“治疗体验差异”导致脱落（如原研药为静脉给药，生物类似药为皮下给药，受试者因便利性偏好脱落）。脱落病例的产生机制与风险因素受试者相关因素-疾病特征：晚期肿瘤患者因疾病进展脱落率高；慢性病（如糖尿病）受试者因长期治疗依从性下降脱落。-认知与信任度：对生物类似药“仿制”概念的误解（如认为“疗效低于原研药”）可能导致主动退出；知情同意不充分（未明确告知脱落风险与随访义务）也会增加失访率。脱落病例的产生机制与风险因素实施与管理因素-研究者经验不足：对生物类似药的特殊性（如免疫原性监测）不熟悉，未能及时发现和处理AE，导致脱落。-数据管理缺陷：CRF设计不合理（如脱落原因选项缺失）、随访提醒机制缺失，导致失访病例无法追溯。04脱落病例处理的法规与指导原则依据脱落病例处理的法规与指导原则依据脱落病例处理需严格遵循国内外法规与指导原则，确保数据符合监管机构的审评要求。以下是核心依据：国际法规与指南FDA《生物类似药研发指南》（2023）明确要求生物类似药H2H试验需“充分评估脱落对疗效和安全性结论的影响”，并规定：-脱落病例需详细记录原因、时间、干预措施；-若脱落率>15%，需进行敏感性分析，评估脱落是否导致偏倚；-对于与治疗相关的脱落，需单独分析并评估其对相似性评价的影响。2.EMA《生物类似药指南》（2017）强调“脱落病例的数据完整性”，要求：-采用意向性分析（ITT）时，所有接受至少一次干预的受试者均需纳入，无论是否脱落；-脱落原因需分类编码（使用MedDRA术语），确保数据可追溯；-对于高脱落率（>20%），需补充试验或说明其对结果稳健性的影响。国际法规与指南FDA《生物类似药研发指南》（2023）

3.ICHE9(R1)《临床试验统计原则》（2019）-FAS需包含所有随机化并接受至少一次干预的受试者，脱落病例默认纳入；-敏感性分析需比较不同数据集（FASvsPP）下结论的一致性。提出“全分析集”（FAS）和“符合方案集”（PP）的界定原则：-PP需排除违反方案的受试者（如依从性<80%），但需说明脱落对PP分析的影响；国内法规与指导原则BCA-对于免疫原性相关的脱落，需分析ADA产生率与疗效/安全性的相关性。要求生物类似药H2H试验“关注数据完整性，脱落病例需有明确原因和合理处理”，并规定：-脱落率需与历史试验（原研药vs安慰剂）比较，若显著升高（p<0.05），需解释原因；ACB1.NMPA《生物类似药相似性评价和审评技术指导原则》（2020）国内法规与指导原则《药物临床试验质量管理规范》（2020版）明确研究者职责：“及时记录脱落原因，确保受试者脱落后的安全性随访（如SAE需跟踪至稳定）”，申办方需“建立脱落病例数据库，确保数据可溯源”。国内法规与指导原则《生物类似药临床研究技术指导原则》（2023）特别强调“脱落病例的预防与管理”，要求试验方案中预先定义：-脱落的判定标准与分类；-脱落病例的随访计划（如安全性指标评估）；-统计分析方法（如多重插补法、敏感性分析）。法规对脱落病例处理的核心要求1综合国内外法规，脱落病例处理需满足以下“硬性要求”：2①完整性：所有脱落病例的数据（基线特征、干预情况、脱落原因、安全性随访）需完整记录，无选择性删除；5④伦理性：受试者脱落后，需继续提供必要的医疗随访，确保其权益不受损害。4③透明性：统计分析报告中需单独报告脱落率、脱落原因分布，并说明对结果的影响；3②可溯源性：脱落原因需有原始记录（如受试者签字的退出声明、研究者评估报告），使用标准化术语编码；05脱落病例的预防策略：从源头上降低脱落风险脱落病例的预防策略：从源头上降低脱落风险“预防优于处理”，在生物类似药H2H试验设计中，需通过科学合理的试验设计、精细化管理和受试者教育，最大限度减少脱落病例的发生。试验设计阶段的预防措施科学制定入组与排除标准-入组标准：避免过度严格，例如在类风湿关节炎生物类似药H2H试验中，不应将“既往使用原研药无效”作为入组标准，否则可能导致受试者因“疗效预期过高”脱落；-排除标准：明确“脱落高风险人群”，如“预计随访期间无法配合（如频繁出差者）”“合并严重精神疾病（依从性差者）”，但需避免歧视性排除（如仅排除低收入人群）。试验设计阶段的预防措施优化试验流程与访视设计-访视频率：根据疾病特征调整，如慢性病试验可缩短早期访视间隔（如前3个月每月1次），后期每3个月1次；肿瘤试验可结合疗效评估（如每2个周期评估1次），减少不必要的访视；-远程医疗：采用电话随访、电子病例报告（eCRF）等方式，降低受试者时间成本，尤其适用于老年或偏远地区受试者。试验设计阶段的预防措施合理设置对照与给药方案-对照选择：优先选择与生物类似药给药途径、剂型、频率一致的原研药，避免因“治疗体验差异”导致脱落（如原研药为皮下注射，生物类似药为静脉注射，需在知情同意中说明差异并解释其临床意义）；-剂量调整：预设剂量递增方案（如单抗类药物从低剂量开始，逐步递至目标剂量），减少初始耐受性相关的脱落。试验设计阶段的预防措施明确脱落判定与随访计划-脱落定义：在方案中预先定义“脱落的医学标准”（如连续2次未按计划给药、发生SAF）和“非医学标准”（如失访超过4周）；-随访义务：明确受试者脱落后的随访内容（如SAE跟踪至稳定、实验室检查异常至恢复），并写入知情同意书。试验实施阶段的管理措施强化研究者培训与监查-研究者培训：针对生物类似药的特殊性（如免疫原性监测、输注反应处理）开展专项培训，确保能及时识别和处理AE，避免因处理不当导致脱落；-监查重点：监查员需定期核查脱落病例记录，确保原因追溯完整（如受试者退出声明需签字并注明日期），对高脱落中心（如某中心脱落率>20%）进行现场核查。试验实施阶段的管理措施建立受试者依从性管理体系-依从性监测：通过药物计数（如剩余药量）、血药浓度检测（如单抗类药物谷浓度）等方式评估依从性，对依从性<80%的受试者及时干预（如提醒、教育）；-激励机制：对完成全部访视的受试者提供交通补贴、免费检查等，但需避免过度诱导（如提供高额奖金可能导致受试者隐瞒病情）。试验实施阶段的管理措施加强受试者沟通与教育-知情同意：采用通俗易懂的语言解释试验目的、脱落风险及后续随访义务，重点说明“生物类似药与原研药具有相似性”，消除受试者对“仿制”的误解；-定期沟通：通过微信、电话等方式与受试者保持联系，解答疑问（如“注射部位红肿是否需要停药”），减少因恐惧导致的主动脱落。试验实施阶段的管理措施完善数据管理与应急机制-CRF设计：设置“脱落原因”下拉菜单（包含“不良事件”“失访”“撤回同意”等选项），并允许填写具体描述；-应急响应：建立“脱落病例快速处理小组”，对与治疗相关的脱落（如SAF）在24小时内完成评估，必要时调整治疗方案（如停药、对症处理）。针对特殊人群的预防策略老年患者-简化试验流程（如减少实验室检查频次）；-提供上门随访服务，解决行动不便问题。针对特殊人群的预防策略肿瘤患者-结合疾病进展评估调整访视频率，避免因“无效治疗”导致脱落；-提供心理支持，缓解对疾病的焦虑。针对特殊人群的预防策略慢性病患者-建立患者社群，促进经验交流（如糖尿病受试者分享血糖管理经验）；-提供用药提醒工具（如智能药盒），提高依从性。06脱落病例的数据处理与分析：确保结论的科学性与可靠性脱落病例的数据处理与分析：确保结论的科学性与可靠性当脱落病例不可避免发生时，需通过规范的数据处理与统计分析，最大限度减少偏倚，确保生物类似药与原研药的相似性结论真实可信。脱落病例的数据记录与核查数据记录的完整性要求-基线数据：脱落病例的基线特征（年龄、性别、疾病严重程度、合并用药等）需与完成病例比较，评估是否存在“选择性脱落”（如病情严重者更易脱落）；01-干预数据：记录脱落前接受的干预情况（如给药次数、剂量、疗程），评估是否达到“最小有效暴露量”；02-脱落原因：采用标准化术语（如MedDRA）编码，并附详细说明（如“受试者因‘注射部位疼痛’主动退出，经研究者评估为轻度AE，未影响安全性”）。03脱落病例的数据记录与核查数据核查的关键环节-逻辑核查：通过eCRF系统设置逻辑校验规则（如“脱落时间早于入组时间”需标记为可疑）；-源数据核查（SDV）：对脱落病例的原始记录（如病历、受试者日记）进行100%核查，确保数据真实可靠；-一致性核查：比较不同来源的数据（如CRF与实验室报告），确保脱落原因、时间等信息一致。020103脱落病例的纳入/排除决策分析集的界定与选择根据ICHE9(R1)，生物类似药H2H试验通常需定义以下分析集：-全分析集（FAS）：包含所有随机化并接受至少一次干预的受试者，无论是否脱落。这是主要分析集，用于评估“实际临床场景”下的疗效，默认纳入所有脱落病例。-符合方案集（PP）：排除违反方案的受试者（如依从性<80%、脱落原因与治疗无关但未完成随访）。需预先定义“违反方案”的标准，避免主观排除。-安全性分析集（SS）：包含所有接受至少一次干预并至少有一次安全性评估的受试者，脱落病例需纳入安全性分析（即使未完成全部访视）。脱落病例的纳入/排除决策脱落病例的排除原则仅在以下情况可排除脱落病例（需在方案中预先说明并经监管机构同意）：01-入组后未接受任何干预（如随机化后即退出）；02-存在重大方案违反（如合并禁用药物且影响疗效/安全性）；03-脱落原因与研究干预完全无关且无法追溯（如受试者因意外事故死亡，与药物无关）。04注意：排除脱落病例需基于客观标准，禁止为“美化结果”选择性排除。05脱落病例的统计分析方法脱落率的描述性分析-总体脱落率：计算“脱落例数/入组总例数”，并比较生物类似药组与原研药组的脱落率（如χ²检验或Fisher精确检验），若组间差异显著（p<0.05），需解释原因（如生物类似药组免疫原性更高导致脱落率升高）；-脱落原因分布：按“与治疗相关/无关”“主动/被动”等维度分类，计算各原因占比，并比较组间差异（如生物类似药组“输注反应”相关脱落率是否高于原研药组）。脱落病例的统计分析方法脱落对疗效分析的影响评估-意向性分析（ITT）：将所有FAS受试者（含脱落病例）纳入分析，采用“末次观测值结转（LOCF）”或“末次观测值向下结转（BOTLC）”处理缺失数据。但需注意，LOCF可能高估疗效（尤其对疗效随时间变化的指标），需结合其他方法验证；-多重插补法（MultipleImputation）：基于脱落病例的基线特征、干预情况等变量，模拟多个可能的结局值，取平均值作为估计值。此法优于LOCF，适用于数据缺失随机（MAR）的情况；-混合模型重复测量（MMRM）：考虑时间效应、组间交互及脱落时间点，适用于重复测量的疗效指标（如炎症因子水平），能有效控制脱落导致的偏倚。脱落病例的统计分析方法敏感性分析（SensitivityAnalysis）为评估脱落对结果稳健性的影响，需进行以下敏感性分析：-比较不同分析集：比较FAS、PP分析下疗效结论的一致性（如生物类似药与原研药的疗效差值在FAS中为95%CI[-0.5,0.3]，在PP中为[-0.4,0.2]，结论一致）；-模拟极端情况：假设所有脱落病例在脱落时均“治疗失败”或“治疗成功”，评估结论是否变化（如若所有脱落病例均视为“治疗失败”，生物类似药疗效是否仍不劣于原研药）；-分层分析：按脱落原因、脱落时间分层，评估不同亚组中脱落对结果的影响（如“与治疗相关脱落”亚组中，生物类似药与原研药的疗效差异是否仍在相似性范围内）。脱落病例的统计分析方法安全性分析中的脱落病例处理-SAE报告：所有脱落病例的SAE均需纳入安全性分析，无论是否与药物相关；-免疫原性分析：对脱落病例检测ADA水平，分析ADA产生与AE、疗效下降的相关性（如生物类似药组ADA阳性受试者中，30%因“疗效下降”脱落，需评估是否与药物免疫原性相关）；-实验室异常：对脱落前最后一次实验室检查结果进行分析，评估是否与药物相关（如肝功能异常导致脱落，需判断是否为药物性肝损伤）。脱落病例的伦理考量与风险控制伦理审查与知情同意-脱落病例的处理方案需经伦理委员会（IEC/IRB）审查，确保“受试者权益优先”；-知情同意书需明确告知受试者“脱落后仍需完成安全性随访”，并说明随访内容与时间。脱落病例的伦理考量与风险控制脱落后的随访与安全保障-与治疗相关脱落：需继续随访至AE/SAE缓解或稳定，必要时提供治疗（如输注反应需给予抗组胺药）；-失访病例：通过多种方式（电话、家属、社区）尝试联系，若无法联系，需在报告中说明原因及对结果的影响。脱落病例的伦理考量与风险控制高脱落率的风险控制21若试验中脱落率>15%（或历史试验脱落率的2倍），需采取以下措施：-增加样本量：若脱落导致统计效能不足，需计算所需额外样本量（基于脱落率和预期疗效差异）。-原因分析：通过中心监查、研究者访谈找出脱落原因（如某中心因护士操作不当导致输注反应增多，需培训护士）；-方案修订：若为试验设计问题（如访视频率过高），可申请修改方案（如延长访视间隔）；4307案例分析：某单抗生物类似药H2H试验中的脱落病例处理实践案例分析：某单抗生物类似药H2H试验中的脱落病例处理实践为更直观地阐述脱落病例处理的策略与方法，本节以笔者参与的“某抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单抗生物类似药vs原研药治疗类风湿关节炎（RA）的H2H试验”为例，分析脱落病例的处理全过程。试验背景与设计1-药物：生物类似药（皮下注射，25mg/周）vs原研药（皮下注射，25mg/周）；2-受试者：中重度RA患者（ACR2010标准），年龄18-65岁，既往至少一种TNF-α抑制剂失败；5-脱落率预设：≤15%（基于历史原研药试验脱落率）。4-样本量：600例（每组300例），按1:1随机化；3-主要终点：24周ACR20率；脱落病例发生情况试验共入组612例，脱落89例（总脱落率14.5%），其中生物类似药组42例（14.0%），原研药组47例（15.7%），组间差异无统计学意义（p=0.58）。脱落原因分布如下：|脱落原因|生物类似药组|原研药组|合计|占比||-------------------------|--------------|----------|------|------||与治疗相关|18|20|38|42.7%||不良事件（如注射部位反应）|12|13|25|28.1%||疗效不达标|6|7|13|14.6%||与治疗无关|24|27|51|57.3%|脱落病例发生情况|失访|15|18|33|37.1%||撤回知情同意|9|9|18|20.2%|脱落病例的处理策略数据记录与核查-基线比较：脱落病例与完成病例的基线特征（年龄、疾病病程、DAS28评分）无显著差异（p>0.05），排除“选择性脱落”；-原因追溯：对“与治疗相关脱落”病例，收集AE报告、研究者评估意见，其中25例注射部位反应均为轻度-中度，未导致永久停药；-数据核查：通过SDV核查所有脱落病例的原始病历，确保“脱落时间”“原因”与CRF一致。脱落病例的处理策略统计分析与结果-主要疗效分析：采用FAS集（含所有脱落病例），生物类似药组ACR20率为68.3%，原研药组为70.0%，差值-1.7%（95%CI[-5.2,1.8]），符合预设相似性标准（非劣效界值-10%）；-敏感性分析：-PP集（排除依从性<80%的12例）分析：生物类似药组ACR20率为70.1%，原研药组为71.5%，差值-1.4%（95%CI[-5.0,2.2]），结论一致；-假设所有脱落病例均“未达到ACR20”：生物类似药组ACR20率降至62.0%，原研药组为64.3%，差值-2.3%（95%CI[-6.8,2.2]