生物类似药研发中的药代动力学研究设计

生物类似药研发中的药代动力学研究设计演讲人04/临床PK研究的设计核心要素03/|阶段|核心目标|设计重点|02/生物类似药PK研究的基础逻辑与框架01/生物类似药研发中的药代动力学研究设计06/技术挑战与解决方案05/PK研究中的关键考量因素目录07/未来趋势：智能化与个体化驱动的PK研究01生物类似药研发中的药代动力学研究设计生物类似药研发中的药代动力学研究设计在生物类似药研发的征程中，药代动力学（Pharmacokinetics,PK）研究始终是连接“结构相似性”与“临床相似性”的核心桥梁。作为研发团队的一员，我深刻体会到：PK数据不仅是对原研药（ReferenceProduct,RP）的“镜像拷贝”，更是验证生物类似药在体内行为一致性的“金标准”。从早期候选分子的筛选到后期临床终点的确证，PK研究的设计与执行贯穿始终，其科学性、严谨性直接决定着研发成败。本文将结合行业实践经验，从基础理论到设计要点，从关键考量到未来趋势，系统阐述生物类似药PK研究的全流程逻辑与核心要素。02生物类似药PK研究的基础逻辑与框架1生物类似药的核心属性与PK研究的定位生物类似药是“高度相似”而非“完全相同”的生物制品，其“相似性”体现在结构、功能、质量、安全性和有效性等多个维度。相较于小分子药物的“仿制药”，生物类似药的分子复杂性（如蛋白质一级结构、翻译后修饰、高级构象）使其体内行为更易受生产工艺、储存条件等因素影响。因此，PK研究不仅是“合规性要求”，更是“科学验证”的核心——通过比较生物类似药与RP在体内的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion,ADME）过程，评估其暴露量（Exposure）、暴露量-时间曲线（Exposure-TimeProfile）等关键PK参数的相似性，为后续临床相似性评价提供直接依据。1生物类似药的核心属性与PK研究的定位FDA在《BiosimilarityGuidance》中明确指出：“PK相似性是生物类似药研发的‘第一步’，也是不可或缺的一步”，EMA则强调“PK研究应作为‘总体的相似性评价’的重要组成部分”。这一定位源于生物制品的“剂量-暴露-效应”关系：若生物类似药与RP的PK行为存在显著差异，即便结构高度相似，也可能因暴露量差异导致疗效或安全性不一致。因此，PK研究的设计必须以“科学严谨”为前提，确保数据可比性。2PK研究的法规框架与核心目标全球主要药监机构（FDA、EMA、NMPA）均针对生物类似药PK研究发布了详细指导原则，其核心目标可归纳为三点：2PK研究的法规框架与核心目标2.1验证“暴露量相似性”通过比较单次和多次给药后，生物类似药与RP的药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）等关键PK参数的几何均值比（GeometricMeanRatio,GMR）及90%置信区间（90%CI），判断是否落在预设的“相似性界值”（EquivalenceMargin）内。通常，界值设定为80.00%-125.00%（FDA/EMA/NMPA普遍接受的范围），但对于窄治疗窗药物（如某些激素类生物制品），可能需缩小至90.00%-111.11%。2PK研究的法规框架与核心目标2.2识别“潜在差异”PK研究不仅是“证明相似”，更是“发现差异”的过程。通过敏感的设计（如高灵敏度生物分析方法、特殊人群亚组分析），识别生物类似药与RP在PK行为上的微小差异（如清除率CL、表观分布容积Vd的差异），并评估这些差异对临床结局的潜在影响。2PK研究的法规框架与核心目标2.3支持后续研发决策PK数据是确定后续临床研究（如III期确证性试验）剂量、人群选择的重要依据。例如，若I期PK研究显示生物类似药与RP的暴露量相似，可直接沿用RP的III期试验剂量；若存在暴露量差异，则需通过剂量调整或人群分层设计，确保后续临床研究的科学性。3PK研究的整体框架与阶段划分生物类似药的PK研究贯穿研发全流程，可分为“临床前PK研究”“临床PK研究（I-III期）”和“上市后PK研究”三大阶段，各阶段目标与设计重点存在显著差异：03|阶段|核心目标|设计重点||阶段|核心目标|设计重点||------------------|---------------------------------------------|---------------------------------------------||临床PK研究（I期）|验证人体内PK相似性，确定后续临床剂量|健康志愿者/患者（根据药物适应症）、2×2交叉设计、单/多次给药、高灵敏度生物分析||临床前PK研究|筛选候选分子，初步预测体内行为|体外PK/PD模型（如受体结合、细胞摄取）、动物PK（至少两种物种，一种为药效相关物种）||临床PK研究（II-III期）|确证目标人群（如适应症患者）中的PK相似性，支持有效性/安全性评价|适应症患者、平行设计或联合设计、大样本量、暴露量-效应关系分析||阶段|核心目标|设计重点||上市后PK研究|监测长期使用中的PK变异，补充特殊人群数据|真实世界研究（RWS）、特殊人群（肝肾功能不全、老年、儿童）、免疫原性对PK的影响|这一框架体现了“从实验室到临床，从健康人到患者，从短期到长期”的递进式研究逻辑，确保PK数据的全面性与可靠性。04临床PK研究的设计核心要素临床PK研究的设计核心要素临床PK研究（尤其是I期和III期）是生物类似药PK相似性评价的核心环节，其设计需兼顾“科学性”“合规性”与“可行性”。结合多个项目的实践经验，我将从研究类型、受试者选择、剂量设计、采样策略、生物分析五个关键维度，详细拆解设计要点。1研究类型：交叉设计vs平行设计的抉择研究类型的选择直接影响PK数据的可比性，需根据药物特性（如半衰期、毒性）、适应症（如慢性病vs急性病）和伦理考量综合判断。1研究类型：交叉设计vs平行设计的抉择1.1交叉设计（CrossoverDesign）适用场景：半衰期较短（通常<7天）、安全性良好（单次给药无不可逆毒性）、适应症为非危及生命疾病（如类风湿关节炎、贫血）的生物类似药。优势：受试者内对照（同一受试者先后接受生物类似药和RP），可消除个体间差异（如年龄、性别、遗传背景对PK的影响），样本量需求小（通常20-50例/组），统计效能高。设计要点：-洗脱期（WashoutPeriod）：需确保药物及活性代谢物完全清除，通常设定为5个半衰期（如半衰期5天，洗脱期25天）。在抗肿瘤生物类似药研发中，若半衰期较长（如单抗类药物半衰期可达14-21天），洗脱期需延长至6-8周，避免残留效应影响结果。1研究类型：交叉设计vs平行设计的抉择1.1交叉设计（CrossoverDesign）-随机化与盲法：采用区组随机化（BlockRandomization）确保组间均衡，双盲双模拟（Double-Blind,Double-Dummy）设计避免研究者/受试者偏好。例如，某抗TNF-α生物类似药I期研究中，采用“随机、双盲、2×2交叉设计”，受试者随机分为AB序列（生物类似药→RP）或BA序列（RP→生物类似药），通过外观不同的安慰剂模拟双盲。-顺序效应控制：通过平衡设计（EqualNumberofAB/BA序列）和统计校正（如序列作为协变量）排除给药顺序对PK的影响。案例：某胰岛素类似药I期PK研究，半衰期约4小时，采用2×2交叉设计，洗脱期3天，纳入24例健康志愿者，结果显示AUCGMR的90%CI为92.5%-108.3%，符合相似性标准。1研究类型：交叉设计vs平行设计的抉择1.2平行设计（ParallelDesign）适用场景：半衰期较长（如单抗、融合蛋白）、安全性风险高（如细胞因子类药物可能导致严重不良反应）、适应症为危及生命疾病（如肿瘤、急性心衰）的生物类似药。优势：避免洗脱期过长导致的受试者脱落风险，适用于需长期给药或毒性较大的药物。设计要点：-样本量估算：需基于预试验或文献数据，计算组间差异所需的样本量，通常每组需50-100例（根据变异系数CV%确定，CV%越大，样本量需求越大）。-人群匹配：通过分层随机化（StratifiedRandomization）确保生物类似药组与RP组在年龄、性别、体重、基线疾病特征等方面均衡。例如，某抗HER2单抗生物类似药III期研究中，按“既往化疗方案”“肿瘤分期”分层，确保两组患者基线可比。1研究类型：交叉设计vs平行设计的抉择1.2平行设计（ParallelDesign）-协变量控制：通过多元回归分析（如线性混合效应模型）控制协变量（如体重、肝肾功能）对PK参数的影响。局限：个体间差异可能掩盖组间差异，统计效能低于交叉设计，需更大样本量。2受试者选择：健康志愿者vs患者的权衡受试者人群的选择需基于药物适应症、作用机制和安全性特征，核心原则是“最大化暴露量差异的检出能力”。2.2.1健康志愿者（HealthyVolunteers）适用场景：安全性良好（如胰岛素、生长激素、G-CSF等）、适应症为非危及生命疾病、RP在健康人群中已有充分PK数据的生物类似药。优势：人群异质性小（无基础疾病、合并用药干扰少），PK变异系数（CV%）更低，更易检出暴露量差异；伦理风险低（无疾病负担）。案例：某重组人促红生成素（rhEPO）生物类似药I期研究，纳入24例健康男性志愿者，单次皮下给药后，生物类似药与RP的AUCGMR为96.2%（90%CI:91.8%-100.7%），成功证明PK相似性。2受试者选择：健康志愿者vs患者的权衡2.2患者（Patients）适用场景：-安全性风险较高（如抗肿瘤单抗、细胞因子类药物），健康志愿者暴露风险不可接受；-适应症为慢性疾病（如类风湿关节炎、银屑病），需多次给药评估稳态PK特征；-RP在健康人群与患者中的PK行为存在显著差异（如肝肾功能不全患者的药物清除率变化）。优势：更接近临床实际用药场景，能反映疾病状态（如炎症、肿瘤微环境）对PK的影响；适用于多次给药的稳态PK评价。设计要点：-入组标准：严格定义目标人群（如“中重度活动性类风湿关节炎患者，ACR标准确诊”），排除影响PK的因素（如肝肾功能不全、合并使用影响药物代谢的药物）。2受试者选择：健康志愿者vs患者的权衡2.2患者（Patients）-基线平衡：通过分层随机化确保生物类似药组与RP组在疾病活动度、合并用药史、既往治疗史等方面均衡。-亚组分析：对可能影响PK的亚组（如年龄、性别、体重、抗药抗体阳性率）进行预设亚组分析，评估PK相似性在不同人群中的稳定性。案例：某阿达木单抗生物类似药III期研究中，纳入400例中重度银屑病患者，随机分为生物类似药组和RP组，每2周皮下给药40mg，24周后稳态AUCGMR为98.5%（90%CI:94.2%-103.1%），且在体重<60kg亚组中结果一致（GMR:97.8%,90%CI:90.1%-106.2%）。3剂量设计与给药途径剂量设计是PK研究的“核心参数”，需确保生物类似药与RP在“治疗相关剂量”下进行比较，避免因剂量差异导致的暴露量假阳性。3剂量设计与给药途径3.1剂量选择原则1-等效剂量：直接采用RP的批准剂量（如阿托伐他汀钙片20mg），避免剂量换算带来的误差；2-高剂量探索：对于治疗窗较宽的药物，可增加1-2个高剂量（如RP剂量的120%-150%），评估暴露量-剂量关系的线性关系，排除非线性动力学导致的差异；3-低剂量探索：对于窄治疗窗药物（如胰岛素），可增加低剂量组（如RP剂量的80%），评估相似性界值下的敏感性。3剂量设计与给药途径3.2给药途径与频次-给药途径：必须与RP完全一致（如皮下注射、静脉滴注、肌肉注射），且操作标准化（如注射部位、注射速度）。例如，某胰岛素类似药研究中，统一采用腹部皮下注射，避开痣、疤痕区域，确保吸收一致。-给药频次：根据RP的给药方案确定（如每日1次、每周1次），多次给药需达到稳态（通常需3-5个半衰期）后再进行PK采样。例如，某长效G-CSF生物类似药半衰期约15小时，采用单次给药即可评估PK特征；而某抗TNF-α生物类似药半衰期约10天，需每2周给药1次，共3次（第1次给药后第15天采样评估稳态PK）。4采样策略：时间点与样本量的科学设计采样策略直接影响PK参数计算的准确性，需根据药物的ADME特征（如半衰期、达峰时间Tmax）优化设计。4采样策略：时间点与样本量的科学设计4.1采样时间点设置-吸收相：密集采样以捕获Cmax和Tmax（如静脉给药后5、15、30分钟；皮下注射后0.5、1、2、4小时）；-分布相：评估药物向组织分布的特征（如给药后1、3、6小时）；-消除相：稀疏采样以计算半衰期t1/2（如给药后24、48、72、120小时，根据半衰期延长采样时间）；-多次给药：增加稳态谷浓度Ctrough采样（如末次给药前0小时、给药后24小时）。示例：某单抗生物类似药（半衰期约21天）I期研究中，单次静脉给药后采样时间点为：给药前（0小时）、5分钟、1小时、24小时、72小时、第7天、第14天、第21天、第28天，完整覆盖吸收、分布、消除相。4采样策略：时间点与样本量的科学设计4.2样本量与质量控制-全血/血浆样本量：根据生物分析方法需求确定（通常每点采集0.5-2mL），避免反复采血对受试者的影响（健康志愿者单次采血总量不超过体重的5%）；01-样本处理：立即离心（全血样本需在30分钟内离心，分离血浆/血清），分装后储存（-70℃以下，避免反复冻融）；02-样本稳定性：验证室温、冻融、长期储存条件下的样本稳定性，确保分析结果可靠。例如，某胰岛素类似药研究中，验证了血浆样本在-70℃储存6个月、冻融3次后的稳定性，RSD<5%。035生物分析方法：相似性评价的“技术基石”生物类似药的PK高度依赖生物分析方法的灵敏度、特异性和准确性，其设计需遵循“配对分析”“验证充分”两大原则。5生物分析方法：相似性评价的“技术基石”5.1分析方法选择-配对样本分析（PairedSampleAnalysis）：在同一批次检测中，同时分析生物类似药和RP的样本，消除批次间差异（如ELISA板间差异、质谱仪漂移）。这是FDA/EMA强制要求的“金标准”，可最大限度减少方法变异对PK结果的影响。-配对抗体对（PairedAntibodies）：对于抗体类药物，采用针对同一表位的捕获抗体和检测抗体（如RP用单抗A捕获、生物类似药用单抗B检测），避免因结构差异导致抗体识别效率不同。-灵敏度要求：分析方法需达到“检测下限（LLOQ）”≤1/10Cmax的水平，确保低浓度样本的准确定量。例如，某细胞因子生物类似药LLOQ设为10pg/mL，远低于Cmax（约1000pg/mL）。1235生物分析方法：相似性评价的“技术基石”5.2方法验证与质控生物分析方法需根据《生物类似药生物相似性评价与研发技术指导原则》（NMPA）或《BioanalyticalMethodValidation》（FDA）进行充分验证，关键参数包括：-特异性（Specificity）：排除内源性物质、合并药物的干扰（如抗药抗体、抗药物抗体ADA对ELISA的干扰）；-准确度与精密度：LLOQ处的准确度80%-120%，精密度RSD≤20%；其他浓度点准确度85%-115%，精密度RSD≤15%；-基质效应（MatrixEffect）：评估不同基质（如健康人/患者血浆）对检测结果的影响，必要时基质匹配校准品。5生物分析方法：相似性评价的“技术基石”5.2方法验证与质控案例：某阿达木单抗生物类似药生物分析中，采用配对ELISA法（抗TNF-α单抗捕获、HRP标记抗体检测），验证了在类风湿关节炎患者血浆中的特异性（无交叉反应）、准确度（98%-105%）和精密度（RSD<8%），确保PK数据的可靠性。05PK研究中的关键考量因素PK研究中的关键考量因素生物类似药PK研究并非简单的“参数比对”，需深入理解药物特性、疾病特征和研发风险，识别可能影响相似性评价的关键因素。结合项目经验，我将重点讨论免疫原性、PK-PD关系、特殊人群三大核心考量。1免疫原性对PK的影响及应对策略免疫原性是生物类似药研发的“隐形挑战”——抗药抗体（ADA）的产生可能通过结合药物加速清除（导致暴露量降低）、或中和药物活性（导致疗效下降），进而影响PK相似性评价。1免疫原性对PK的影响及应对策略1.1免疫原性的发生机制与影响-ADA产生的影响：ADA与药物结合形成免疫复合物，通过Fc受体介导的吞噬作用或补体依赖的细胞毒性（CDC）加速药物清除，导致清除率CL增加、AUC降低。例如，某干扰素α-2b生物类似药研究中，ADA阳性患者的CL较阴性患者增加40%，AUC降低35%。-ADA的时间依赖性：通常首次给药后2-4周产生ADA，多次给药后阳性率升高（称为“抗药物抗体，ADA”）。因此，PK采样需覆盖ADA产生的时间窗（如给药后4周、8周、12周）。1免疫原性对PK的影响及应对策略1.2研究设计中的免疫原性考量-ADA检测时机：除PK采样点外，增加ADA特异性采样点（如给药前、首次给药后2周、末次给药后4周），评估ADA与PK参数的相关性。-ADA阳性亚组分析：对ADA阳性/阴性人群分别进行PK参数分析，若ADA阳性人群出现暴露量差异，需评估差异是否具有临床意义（如是否影响疗效或安全性）。-中和抗体（NAb）检测：对于活性依赖型生物类似药（如细胞因子、抗体），需检测中和抗体（NAb），评估其对抗体功能活性的影响。例如，某IL-2生物类似药研究中，NAb阳性患者的Cmax降低50%，且与Tmax延长显著相关。应对策略：通过优化生产工艺（如减少宿主蛋白残留、控制聚体含量）降低免疫原性风险；在PK分析中，将ADA作为协变量纳入模型，校正其对PK参数的影响。2PK-PD关系：暴露量与疗效/安全性的桥梁PK研究的最终目标是支持临床疗效/安全性评价，因此需建立“PK-PD关系”，暴露量差异对临床结局的影响。2PK-PD关系：暴露量与疗效/安全性的桥梁2.1PK-PD模型构建-直接PK-PD模型：药物浓度直接与药效学（PD）指标相关（如抗凝药物的INR值与血药浓度呈线性关系）。例如，某华法林生物类似药研究中，AUC与INR的R²>0.95，可通过AUC预测INR变化。-间接PK-PD模型：药物浓度通过中介效应（如受体结合、信号通路）影响PD指标（如抗肿瘤药物的肿瘤体积缩小与血药浓度的S型曲线关系）。例如，某抗HER2单抗生物类似药中，采用间接效应模型，血药浓度与肿瘤标志物（CEA）下降呈显著负相关（r=-0.78）。2PK-PD关系：暴露量与疗效/安全性的桥梁2.2PK-PD在相似性评价中的应用-暴露量-效应阈值：基于RP的临床数据，确定“治疗暴露量范围”（如AUC>50μgh/mL为有效阈值），若生物类似药的AUC落在该范围内，即使存在微小PK差异，也可能不影响临床疗效。-模拟临床结局：通过PK-PD模型模拟不同暴露量下的临床结局（如肿瘤缓解率、不良反应发生率），评估PK差异的“临床可接受性”。例如，某胰岛素类似药PK研究中，生物类似药与RP的AUCGMR为105%（90%CI:98%-112%），通过PK-PD模型模拟显示，该差异不会导致血糖控制率（HbA1c<7%）的显著差异（P>0.05）。3特殊人群PK研究：拓展相似性评价的外延生物类似药的目标人群可能包含儿童、老年人、肝肾功能不全患者等特殊人群，需通过针对性研究评估PK相似性在这些人群中的适用性。3特殊人群PK研究：拓展相似性评价的外延3.1儿童人群-挑战：生理发育差异（如肝肾功能不全、血浆蛋白结合率低）导致PK参数与成人不同；伦理限制下样本量小。-设计要点：-基于成人PK数据，采用“全尺度全模型（All-ometry）”预测儿童剂量；-分年龄组研究（如婴幼儿、儿童、青少年），确保每组样本量≥20例；-优先采用PK/PD终点（如生长激素的IGF-1水平），而非单纯PK参数，评估疗效。3特殊人群PK研究：拓展相似性评价的外延3.2老年人群A-挑战：肝肾功能减退、合并用药多、体成分变化（如脂肪含量增加）可能影响药物分布和清除。B-设计要点：C-纳入≥65岁患者，占比≥20%（与RP临床使用人群一致）；D-记录合并用药史，通过多元回归分析校正药物相互作用影响；E-重点评估与年龄相关的PK参数变化（如Vd增加、CL降低）。3特殊人群PK研究：拓展相似性评价的外延3.3肝肾功能不全患者01-挑战：药物主要经肝代谢或肾排泄时，肝肾功能不全可能导致药物蓄积，增加毒性风险。02-设计要点：03-根据肾功能分期（如CKD3-5期）分层设计，每组样本量≥15例；04-采用“模型辅助设计”（如PBPK模型预测不同肾功能分级下的CL），减少临床样本量需求；05-监测安全性指标（如肝肾功能、不良反应），确保暴露量差异不增加风险。06技术挑战与解决方案技术挑战与解决方案生物类似药PK研究的技术复杂度高，从生物分析方法到统计分析，每个环节都可能面临挑战。结合多个项目的实践经验，我将重点分析三大常见挑战及应对策略。1生物分析的灵敏度与特异性不足挑战：生物类似药与RP的结构差异（如糖基化修饰、电荷异质性）可能导致抗体识别效率不同，影响检测灵敏度；内源性物质（如人抗小鼠抗体HAMA）可能干扰ELISA结果。解决方案：-方法优化：采用“抗独特型抗体”或“亲和力成熟抗体”提高特异性，如某单抗生物类似药研究中，通过噬菌体展示技术筛选出与RP表位完全匹配的检测抗体，将交叉反应率<5%；-质谱法补充：对于抗体类药物，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）直接测定药物浓度，避免抗体识别偏差，作为ELISA的补充验证；1生物分析的灵敏度与特异性不足-基质改良：采用“去脂基质”“免疫沉淀预处理”等方法减少内源性物质干扰，如某脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）生物类似药研究中，通过免疫沉淀去除血浆中内源性Lp-PLA2，使LLOQ从50pg/mL降至5pg/mL。2交叉设计中洗脱期不足导致的残留效应挑战：对于半衰期较长的生物类似药（如单抗、融合蛋白），洗脱期不足可能导致第二次给药时仍有残留药物，影响PK参数准确性。解决方案：-半衰期精确测定：通过预试验或文献数据，准确计算药物半衰期（t1/2），洗脱期设定为5-7个t1/2（如t1/2=21天，洗脱期=105-147天）；-残留物检测：在第二次给药前检测基线浓度，若>LLOQ的10%，延长洗脱期；-序列效应校正：通过统计模型（如混合效应模型）校正残留效应，将序列作为固定效应纳入分析。3统计分析中的多重比较与协变量控制挑战：生物类似药PK研究需比较多个PK参数（AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、t1/2等），多重比较可能增加假阳性风险；年龄、体重等协变量可能影响PK参数，导致组间差异误判。解决方案：-相似性界值调整：采用“Hochberg校正”或“Bonferroni校正”调整多重比较的显著性水平，如将α从0.05调整为0.025（比较3个参数时）；-混合效应模型：采用线性混合效应模型（LMM）分析PK参数，将“治疗”“序列”“个体”“协变量”作为固定效应或随机效应，校正协变量影响。例如，某胰岛素类似药研究中，将“体重”作为连续协变量纳入模型，校正后AUCGMR的90%CI从89.5%-110.2%调整为91.8%-108.3%，更接近真实相似性；3统计分析中的多重比较与协变量控制-敏感性分析：通过不同统计模型（如ANOVA、非参数检验）或不同数据集（如剔除极端值）验证结果的稳健性，确保结论可靠。07未来趋势：智能化与个体化驱动的PK研究未来趋势：智能化与个体化驱动的PK研究随着生物医药技术的快速发展，生物类似药PK研究正从“传统经验驱动”向“模型辅助”“数据驱动”转型，智能化与个体化成为未来核心趋势。1基于模型的药物研发（MBDD）在PK研究中的应用MBDD通过整合临床前数据（如动物PK、体外ADME）、早期临床数据（如I期PK）和模拟预测，优化后续研究设计，提高研发效率。-PBPK模型：基于生理参数（如器官血流量、组织体积）和药物理化性质（如logP、蛋白结合率），预测不同人群（如肝肾功能不全患者、儿童）的PK特征，减少临床样本量需求。例如，某抗PD-1单抗生物类似