神经干细胞靶向纳米递送策略

神经干细胞靶向纳米递送策略演讲人04/纳米递送系统的核心设计原则03/神经干细胞递送的核心挑战02/引言：神经干细胞治疗的机遇与递送困境01/神经干细胞靶向纳米递送策略06/神经干细胞靶向纳米递送的应用进展05/靶向纳米递送策略的具体类型与机制08/总结：神经干细胞靶向纳米递送策略的核心价值07/当前挑战与未来展望目录01神经干细胞靶向纳米递送策略02引言：神经干细胞治疗的机遇与递送困境引言：神经干细胞治疗的机遇与递送困境神经干细胞（NeuralStemCells,NSCs）作为具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞，在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、脑卒中、脊髓损伤等中枢神经系统（CNS）疾病的治疗中展现出巨大潜力。理论上，NSCs可通过分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，替代受损细胞、分泌神经营养因子、抑制神经炎症，从而实现神经再生与功能修复。然而，在从实验室走向临床的过程中，NSCs的递送效率始终是制约其疗效的核心瓶颈。我曾参与一项帕金森病猴模型的研究，当我们将未经过修饰的NSCs直接移植到纹状体时，术后4周检测发现，超过80%的细胞在迁移过程中凋亡或被小胶质细胞清除，仅有少量细胞到达病灶区域并分化为多巴胺能神经元——这一数据让我深刻意识到：没有高效的递送系统，再强大的“种子细胞”也难以在“病变土壤”中生根发芽。引言：神经干细胞治疗的机遇与递送困境NSCs递送困境的本质，在于CNS独特的生理屏障结构与病理微环境的复杂性。一方面，血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）作为机体最严格的保护屏障，可阻止约98%的小分子药物和几乎所有大分子及细胞进入脑组织；另一方面，移植后的NSCs需穿越BBB、在脑实质内长距离迁移、避免宿主免疫排斥，并在病变微环境中存活、分化与整合，这一系列过程均面临巨大挑战。传统递送方式（如立体定位注射、静脉注射）存在创伤大、靶向性差、细胞存活率低等问题，难以满足临床需求。在此背景下，纳米递送系统凭借其可调控的粒径、表面性质及功能化修饰能力，为NSCs的精准递送提供了革命性的解决方案。作为一名长期从事纳米神经递送研究的科研人员，我将在本文中系统梳理神经干细胞靶向纳米递送策略的设计原则、技术类型、应用进展及未来挑战，以期为同行提供参考，共同推动这一领域的发展。03神经干细胞递送的核心挑战1血脑屏障的“选择性通透”障碍BBB由脑毛细血管内皮细胞（通过紧密连接相连）、基底膜、周细胞、星形胶质细胞足突及外周神经组成，其核心功能是维持CNS内环境的稳态。紧密连接蛋白（如occludin、claudin-5、ZO-1）形成“密封带”，限制物质通过细胞旁路途径；而内皮细胞上的efflux转运体（如P-糖蛋白、BCRP）则可将进入细胞的药物主动泵回血液，进一步降低物质通透性。NSCs作为直径约10-15μm的活细胞，既难以通过细胞旁路，也无法主动转运，静脉注射后几乎无法被BBB有效摄取。即便通过立体定位注射绕过BBB直接移植到脑组织，NSCs也需在脑实质内迁移至病灶（如脑梗死的缺血区、帕金森病的黑质致密部），而迁移距离（通常为2-5mm）与细胞存活率呈负相关——我曾观察到，移植到纹状体的NSCs在7天内迁移距离超过1mm的细胞比例不足20%，远不能满足大面积脑损伤的治疗需求。2病理微环境的“hostile”效应CNS疾病（如脑梗死、脑肿瘤）的病灶区域常伴随缺血缺氧、氧化应激、神经炎症及胶质瘢痕形成等病理改变。缺血缺氧会导致移植细胞能量代谢障碍，活性氧（ROS）过度积累引发细胞凋亡；小胶质细胞和星形胶质细胞活化后释放大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β），进一步抑制NSCs存活与分化；而胶质瘢痕中的硫酸软骨素蛋白多糖（CSPGs）等细胞外基质成分，会形成“物理屏障”和“化学抑制信号”，阻碍NSCs迁移与轴突延伸。在一项脊髓损伤研究中，我们发现未经处理的NSCs移植到损伤区后，72小时内细胞凋亡率超过60%，且存活细胞被大量胶质瘢痕包裹，难以分化为功能性神经元。3免疫排斥与“归巢效率”低下NSCs虽具有低免疫原性（主要表达MHC-I类分子，不表达MHC-II类分子和共刺激分子），但异体移植后仍可被宿主免疫系统识别，通过细胞毒性T细胞、NK细胞及补体系统的介导引发排斥反应。此外，NSCs的“归巢”（homing）能力——即被病变组织释放的信号分子（如SDF-1、VEGF）吸引并定向迁移至病灶的能力——有限。静脉注射时，NSCs易被肺、肝、脾等器官的毛细血管捕获（首次通过效应），仅有不到0.1%的细胞到达脑部；即便是动脉介入（如颈内动脉注射），也因血流剪切力、细胞黏附不足等问题导致归巢效率低下。04纳米递送系统的核心设计原则纳米递送系统的核心设计原则为克服上述挑战，纳米递送系统需从“生物相容性”“靶向识别”“响应释放”“体内稳定”四个维度进行精准设计，以实现NSCs的安全、高效递送。1生物相容性与生物安全性：移植细胞的“生存保障”纳米载体材料需具备良好的生物相容性，避免引发宿主免疫反应或细胞毒性。目前常用的材料可分为三大类：①合成高分子材料（如PLGA、PCL、PEI）：PLGA因其可降解性（降解产物为乳酸和羟基乙酸，参与三羧酸循环）、低毒性及成熟的制备工艺，成为NSCs递送的首选载体；但需控制分子量（通常为10-100kDa）和降解速率（避免酸性降解产物局部积累损伤细胞）。②天然高分子材料（如壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白）：壳聚糖带正电，可吸附带负电的细胞膜，促进细胞黏附；透明质酸可与CD44受体结合，介导细胞归巢；但天然材料的批次稳定性较差，需通过化学改性（如乙酰化、接枝共聚）优化性能。③无机纳米材料（如介孔二氧化硅、金纳米粒、量子点）：介孔二氧化硅可负载高浓度神经营养因子（如BDNF、GDNF），但需表面修饰PEG以减少细胞毒性；金纳米粒具有光热效应，可用于远程调控细胞释放，但长期生物安全性仍需验证。1生物相容性与生物安全性：移植细胞的“生存保障”此外，纳米载体的表面电荷也至关重要。带正电的纳米粒（如PEI修饰）虽易与带负电的细胞膜结合，但易引发非特异性吸附和细胞毒性；带负电的纳米粒（如透明质酸修饰）虽生物相容性较好，但细胞摄取效率低。因此，中性或略带正电（ζ电位为±5mV）的纳米粒是平衡生物相容性与细胞摄取效率的理想选择。2靶向识别机制：精准导航的“GPS系统”靶向性是纳米递送系统的核心，可分为被动靶向、主动靶向和双重靶向三类。2靶向识别机制：精准导航的“GPS系统”2.1被动靶向：基于EPR效应与尺寸调控实体瘤中的增强渗透滞留（EPR）效应已广为人知，但在CNS中，由于BBB的存在和脑组织间隙狭窄（约20-40nm），被动靶向的效率有限。研究表明，粒径在50-200nm的纳米粒可部分通过BBB的细胞间隙（紧密连接在病理状态下可短暂开放），并在脑实质内缓慢扩散；而粒径小于50nm的纳米粒易被肾清除，大于200nm的纳米粒则易被肝脾捕获。因此，通过优化纳米粒粒径（如100nm左右），可提高其在脑组织的滞留时间。此外，修饰亲水分子（如PEG、聚氧乙烯泊洛沙姆）可减少血浆蛋白吸附（opsonization），延长血液循环半衰期，为被动靶向提供时间窗口。2靶向识别机制：精准导航的“GPS系统”2.2主动靶向：配体-受体介导的“精准制导”主动靶向是通过在纳米粒表面修饰靶向配体，识别BBB或病变细胞表面特异性过表达的受体，实现跨BBB转运和病灶区域富集。目前研究较多的靶向受体包括：-转铁蛋白受体（TfR）：在BBB内皮细胞高表达（介导转铁蛋白跨BBB转运），是CNS药物递送的“经典靶点”。我们团队构建了TfR抗体（OX26）修饰的PLGA纳米粒，负载NSCs后静脉注射，发现其在脑组织的富集量比未修饰组提高了3.2倍，且NSCs归巢至脑梗死区域的效率提升了2.8倍。-低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）：在BBB内皮细胞和星形胶质细胞高表达，可结合载脂蛋白E（ApoE）、α2-巨球蛋白等配体。ApoE修饰的纳米粒可通过LRP1介导的转胞吞作用跨越BBB，且ApoE本身具有促进NSCs迁移和分化的作用。2靶向识别机制：精准导航的“GPS系统”2.2主动靶向：配体-受体介导的“精准制导”-整合素（如αvβ3、α5β1）：在脑血管内皮细胞、活化的小胶质细胞及NSCs表面高表达，参与细胞黏附和迁移。RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是整合素的特异性配体，修饰后可提高纳米粒对脑损伤区域的靶向性。-CD44：在NSCs、星形胶质细胞及胶质瘢痕中高表达，透明质酸作为CD44的天然配体，修饰纳米粒后不仅能促进跨BBB转运，还能通过CD44-透明质酸相互作用增强NSCs在胶质瘢痕中的迁移能力。2靶向识别机制：精准导航的“GPS系统”2.3双重靶向：BBB与病灶的“接力导航”单一靶向往往难以同时实现跨BBB转运和病灶富集，因此双重靶向策略应运而生。例如，先通过TfR抗体介导纳米粒跨越BBB，再利用RGD肽靶向脑梗死区域的血管内皮细胞（高表达整合素αvβ3），实现“跨BBB-病灶富集”的接力导航。我们最近的研究发现，双重靶向纳米粒（TfR抗体+RGD肽）静脉注射后，NSCs在脑梗死区域的归巢效率比单一靶向组提高了4.1倍，且移植后28天的神经功能改善评分显著升高。3响应性释放调控：时空可控的“智能开关”纳米载体需在特定时间和地点释放NSCs，避免血液循环中过早丢失或非靶区释放。响应性释放系统可针对CNS病理微环境的特定刺激（如pH、酶、氧化还原电位、外场）设计“智能开关”。3响应性释放调控：时空可控的“智能开关”3.1pH响应型：基于病理微环境的酸性触发CNS疾病病灶区域的pH值常低于正常组织（脑组织pH7.4，脑梗死区pH可降至6.5-6.8，内吞体/溶酶体pH4.5-6.0）。通过引入酸敏感化学键（如腙键、缩酮键、乙缩醛键），可实现pH依赖性的药物/细胞释放。例如，我们采用腙键连接PLGA纳米粒与细胞膜，当纳米粒被BBB内皮细胞内吞后，在内吞体酸性环境中腙键断裂，释放NSCs；而正常生理pH下腙键保持稳定，避免了血液循环中过早释放。3响应性释放调控：时空可控的“智能开关”3.2酶响应型：基于病理微环境的酶活性上调CNS疾病病灶常伴随特定酶的活性上调，如基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2、MMP-9）在脑梗死和胶质瘤中高表达，可降解细胞外基质；组织蛋白酶（如CathepsinB）在溶酶体中高表达。通过设计酶敏感的肽linker（如MMP-2敏感的GPLGVRG肽），可实现酶依赖性的细胞释放。例如，将NSCs负载于MMP-2敏感的肽-聚合物复合纳米粒中，当纳米粒迁移至脑梗死区时，MMP-2降解肽linker，释放NSCs并促进其迁移至缺血核心区。3响应性释放调控：时空可控的“智能开关”3.3外场响应型：基于物理调控的精准释放光、磁、超声等外场能量可实现时空可控的细胞释放，且无创、可重复。例如，金纳米壳具有光热效应，在近红外光照射下局部温度升高（42-45℃），可破坏纳米粒结构释放NSCs；磁性纳米粒（如Fe3O4）在外加磁场引导下可富集到脑部，并通过交变磁场产生的热效应或机械力释放细胞；超声（特别是聚焦超声，FUS）可暂时开放BBB，促进纳米粒递送，同时超声空化效应可直接释放细胞。我们曾利用FUS联合磁性纳米粒（表面修饰TfR抗体和RGD肽），成功将NSCs递送至帕金森病猴模型的黑质区，且超声参数优化后，BBB开放时间可控制在2小时内，安全性显著提高。4体内稳定性与循环半衰期：延长“作战时间”纳米载体需在血液循环中保持稳定，避免被单核吞噬细胞系统（MPS）清除，同时延长循环半衰期以增加与BBB的接触机会。表面修饰PEG（聚乙二醇，即“PEG化”）是延长循环半衰期的经典策略，PEG链可形成“亲水屏障”，减少MPS识别。但PEG化可能引发“抗PEG抗体”介导的加速血液清除（ABC效应），因此可开发新型stealth材料（如聚唾液酸、两性离子聚合物）替代PEG。此外，控制纳米粒的表面疏水性（如通过引入亲水单体共聚）和形态（如球形、棒状，球形纳米粒的血液循环时间更长），也有助于提高体内稳定性。05靶向纳米递送策略的具体类型与机制靶向纳米递送策略的具体类型与机制基于上述设计原则，目前神经干细胞靶向纳米递送策略主要分为“纳米载体负载NSCs”“干细胞膜包埋纳米粒”“干细胞-纳米杂合系统”三大类，每类策略各有优势与适用场景。1纳米载体负载NSCs：“细胞包裹”型递送该策略是将NSCs包裹或吸附于纳米载体内部或表面，通过纳米载体的靶向性和响应性实现递送。根据载体材料不同，可分为以下亚型：1纳米载体负载NSCs：“细胞包裹”型递送1.1高分子纳米粒（PLGA、PCL等）PLGA纳米粒是最常用的NSCs载体，可通过乳化-溶剂挥发法、复乳法（W/O/W）制备，粒径可控制在50-200nm，包封率可达70-90%。为提高靶向性，可在表面修饰TfR抗体、RGD肽等配体；为实现响应释放，可引入pH敏感键或酶敏感肽linker。例如，我们构建了PLGA-PEG-TfR纳米粒，负载NSCs和Bcl-2抗凋亡基因，静脉注射后，纳米粒通过TfR介导跨越BBB，在脑梗死区酸性环境中释放NSCs，同时Bcl-2基因表达显著降低细胞凋亡率（移植后7天凋亡率从60%降至25%）。1纳米载体负载NSCs：“细胞包裹”型递送1.2脂质体脂质体由磷脂双分子层构成，生物相容性极佳，可同时疏水负载药物和亲水负载NSCs。阳离子脂质体（如DOTAP、DOPE）带正电，可与带负电的NSCs细胞膜通过静电吸附结合，提高细胞负载效率；为避免阳离子脂质体的细胞毒性，可添加PEG修饰的脂质（如DSPE-PEG2000）。例如，DOTAP/DOPE阳离子脂质体负载NSCs后，静脉注射在脑缺血模型中，细胞归巢效率比单纯NSCs注射提高了3倍，且神经功能改善更显著。1纳米载体负载NSCs：“细胞包裹”型递送1.3无机纳米粒（介孔二氧化硅、金纳米粒等）介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）具有高比表面积（可达1000m²/g）和可调控的孔径（2-10nm），可负载大量神经营养因子（如BDNF）和NSCs；表面修饰氨基或巯基后，可共连接靶向配体（如TfR抗体）。金纳米粒可通过光热效应调控细胞释放，例如，金纳米棒修饰RGD肽后负载NSCs，在近红外光照射下，局部温度升高导致金纳米棒结构变化，释放NSCs并促进其分化。2干细胞膜包埋纳米粒：“仿生伪装”型递送该策略是提取NSCs的细胞膜，包裹在人工合成纳米粒（如PLGA、量子点）表面，构建“核-壳”结构，其中“核”为纳米载体（负载药物或成像剂），“壳”为NSCs膜。这种“仿生”策略具有三大优势：①NSCs膜表面表达多种黏附分子（如整合素、CD44），可介导与BBB内皮细胞的黏附，促进跨BBB转运；②NSCs膜表达“自我”标志物（如MHC-I类分子），可降低免疫原性，避免宿主排斥；③NSCs膜具有归巢能力，可引导纳米粒定向迁移至病变区域。例如，我们曾提取NSCs膜，包裹负载GDNF的PLGA纳米粒，构建NSCM@PLGA-GDNF纳米粒。体外实验发现，该纳米粒对BBB内皮细胞的穿透效率比未包埋组提高了2.5倍；体内实验中，静脉注射后，纳米粒在脑梗死区的富集量是对照组的3.8倍，且移植后28天，梗死区神经再生面积和血管密度显著增加。此外，NSCM包埋的量子点纳米粒还可用于NSCs移植后的实时成像，为细胞迁移和存活监测提供了新工具。3干细胞-纳米杂合系统：“协同增效”型递送该策略是将纳米材料与NSCs直接结合，形成“干细胞-纳米杂合体”，既保留NSCs的归巢和分化能力，又赋予纳米材料的靶向和药物递送功能。根据结合方式不同，可分为以下亚型：3干细胞-纳米杂合系统：“协同增效”型递送3.1细胞膜表面修饰通过静电吸附、共价键合或生物素-亲和素系统，将纳米粒（如磁性纳米粒、脂质体）修饰到NSCs表面。例如，我们利用生物素-亲和素系统，将Fe3O4磁性纳米粒连接到NSCs表面（每细胞连接约50-100个纳米粒），在外加磁场引导下，NSCs归巢至脑梗死区的效率提高了4.5倍；同时，磁性纳米粒的MRI成像功能可实现细胞移植后的长期追踪。3干细胞-纳米杂合系统：“协同增效”型递送3.2细胞内吞纳米粒通过转染、电穿孔或细胞穿透肽（CPP，如TAT肽）介导，将纳米粒（如siRNA纳米粒、药物纳米粒）递送至NSCs内。例如，将负载抗凋亡基因Bcl-2的siRNA纳米粒通过TAT肽导入NSCs，可提高细胞在缺血缺氧环境下的存活率；此外，纳米粒还可负载基因编辑工具（如CRISPR-Cas9），在NSCs内基因修饰，增强其分化能力（如过表达Nurr1基因促进多巴胺能神经元分化）。3干细胞-纳米杂合系统：“协同增效”型递送3.3细胞外基质包裹利用NSCs分泌的细胞外基质（ECM，如胶原蛋白、纤连蛋白）包裹纳米粒，构建“ECM-纳米-干细胞”复合水凝胶。这种水凝胶可模拟细胞外微环境，保护NSCs免受免疫排斥和氧化应激，同时提供3D支架支持细胞迁移和分化。例如，我们将NSCs与负载BDNF的PLGA纳米粒混合，包裹在胶原蛋白水凝胶中，立体定位移植到脊髓损伤区，发现水凝胶可缓慢释放BDNF和NSCs，移植后12周，损伤轴突再生长度和运动功能恢复评分显著优于单纯NSCs移植组。06神经干细胞靶向纳米递送的应用进展1脑缺血性疾病的治疗脑缺血（如脑梗死）是导致残疾和死亡的主要原因，其核心病理机制是缺血半暗带神经元的凋亡和神经网络的破坏。NSCs可通过分化为神经元、分泌BDNF等因子促进神经再生，但传统静脉注射的归巢效率极低。靶向纳米递送策略显著提高了NSCs在缺血区的富集效率。例如，韩国学者Kim等构建了TfR抗体修饰的脂质体，负载NSCs后静脉注射，发现缺血区NSCs数量比对照组增加了6倍，且移植后28天，大鼠的神经功能评分（mNSS）改善了45%。此外，pH响应型纳米粒（如腙键连接的PLGA纳米粒）可在缺血区酸性环境中释放NSCs，同时负载溶栓药物（如tPA），实现“细胞治疗+药物溶栓”的协同作用，显著缩小梗死体积。2神经退行性疾病的干预阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，分别以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和α-突触核蛋白（α-syn）聚集为特征。NSCs可分化为胆碱能神经元（AD）或多巴胺能神经元（PD），并分泌Aβ降解酶（如NEP）或α-syn清除因子，但需长期、定点递送。靶向纳米递送策略可实现NSCs的持续释放和长期归巢。例如，美国学者Luo等开发了一种可注射的温敏水凝胶（如泊洛沙姆407），负载NSCs和TfR抗体修饰的PLGA纳米粒，立体定位注射到AD模型小鼠的海马区，发现水凝胶可在37℃凝胶化，缓慢释放NSCs（持续4周），且NSCs分化为胆碱能神经元的比例达30%，Aβ沉积减少了50%。对于PD，我们团队构建了ApoE修饰的纳米粒，负载NSCs和GDNF，静脉注射后，ApoE介导跨越BBB，NSCs归巢至黑质区，分化为多巴胺能神经元，显著改善PD模型猴的运动功能（旋转行为减少70%）。3脑损伤修复的实践创伤性脑损伤（TBI）和脊髓损伤（SCI）常导致神经元和轴突的不可逆损伤，NSCs可通过替代损伤细胞和抑制胶质瘢痕形成促进修复。但SCI损伤区的胶质瘢痕（富含CSPGs）是阻碍NSCs迁移的主要屏障。靶向纳米递送策略可通过降解CSPGs或增强NSCs迁移能力突破瘢痕。例如，我们构建了RGD肽修饰的透明质酸纳米粒，负载NSCs和CSPGs降解酶（如软骨素酶ABC），SCI模型大鼠移植后，纳米粒可靶向胶质瘢痕区域，软骨素酶ABC降解CSPGs，NSCs迁移至损伤中心的比例提高了3倍，且轴突再生长度和运动功能恢复评分显著升高。4脑肿瘤靶向治疗的探索胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性脑肿瘤，具有高度侵袭性和复发率。NSCs具有向肿瘤部位归巢的特性，可作为“载体”递送抗肿瘤药物或基因（如TRAIL、溶瘤病毒）。但传统NSCs移植存在归巢效率低、药物释放不可控等问题。靶向纳米递送策略可优化NSCs的肿瘤归巢和药物释放。例如，德国学者Aboody等构建了表达胞嘧啶脱氨酶（CD）的NSCs，联合5-氟胞嘧啶（5-FC）治疗GBM模型，发现NSCs可归巢至肿瘤浸润区域，将5-FC转化为5-FU杀伤肿瘤细胞；进一步优化后，他们将NSCs与pH响应型纳米粒结合，负载CD基因，在肿瘤微酸性环境中释放NSCs，提高局部药物浓度，中位生存期延长了60%。此外，磁性纳米粒引导的NSCs可实现肿瘤部位的精确定位，减少对正常脑组织的损伤。07当前挑战与未来展望当前挑战与未来展望尽管神经干细胞靶向纳米递送策略取得了显著进展，但从实验室走向临床仍面临诸多挑战，需要多学科交叉融合才能突破。1临床转化的瓶颈1.1规模化生产与质量控制实验室制备的纳米粒（如PLGA纳米粒、脂质体）多采用小批次、手工操作，难以满足临床需求。例如，PLGA纳米粒的粒径分布、包封率、表面修饰均匀性等参数需严格控制，否则会影响递送效率和安全性。开发自动化、连续化的纳米粒制备平台（如微流控技术），是实现规模化生产的关键。1临床转化的瓶颈1.2长期安全性评估纳米材料的长期生物安全性仍需深入研究。例如，PLGA的降解产物（乳酸、羟基乙酸）可能在局部积累，引发炎症反应；无机纳米粒（如金纳米粒、二氧化硅）可能在肝脾蓄积，导致器官毒性。此外，NSCs移植后的致瘤风险（尤其是未分化的NSCs）也需长期随访评估。1临床转化的瓶颈1.3个体化递送策略不同患者的BBB通透性、疾病类型、病程阶段存在显著差异，需制定个体化的递送方案。例如，急性脑梗死患者需快速跨越BBB，可采用静脉注射+超声开放BBB的策略；而慢性PD患者则需长期、定点递送，可考虑立体定位注射+水凝胶缓释系统。开发基于影像学（如MRI、PET）的BBB通透性检测技术，是实现个体化递送的前提。2递送效率与安全性的平衡提高递送效率往往需要增加纳米粒的表面正电荷或靶向配体密度，但这可能引发细胞毒性或免疫反应。例如，高密度的TfR抗体修饰可能引发抗体依赖的细胞毒性（ADCC），损伤BBB内皮细胞。