神经退行性疾病基因治疗策略探索

神经退行性疾病基因治疗策略探索演讲人目录01.神经退行性疾病基因治疗策略探索07.总结03.神经退行性疾病的分子病理基础05.临床转化中的关键挑战02.引言04.基因治疗的核心策略06.未来展望与方向01神经退行性疾病基因治疗策略探索02引言引言神经退行性疾病（NeurodegenerativeDiseases,NDDs）是一组以神经元进行性丢失、认知或运动功能退化为特征的慢性中枢神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease,AD）、帕金森病（Parkinson’sDisease,PD）、亨廷顿病（Huntington’sDisease,HD）、肌萎缩侧索硬化（AmyotrophicLateralSclerosis,ALS）等。据全球疾病负担研究数据，2019年全球NDDs患者人数已超过5000万，且随着人口老龄化加剧，预计2050年将突破1.5亿，给社会和家庭带来沉重负担。传统治疗策略（如药物替代、symptomatictreatment）多针对下游病理环节，难以阻止疾病进展，而基因治疗通过直接干预疾病根源——基因或其表达产物，为NDDs提供了“治愈性”可能。引言作为一名神经退行性疾病领域的研究者，我在实验室中曾目睹AD患者脑组织内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑与tau蛋白过度磷酸化构成的神经纤维缠结，也曾在PD模型小鼠中观察到α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集体对多巴胺能神经元的毒性；这些病理改变不仅揭示了疾病的分子本质，更让我深刻认识到：唯有从基因层面调控异常蛋白表达或修复致病突变，才能从根本上延缓甚至逆转病程。本文将系统梳理NDDs的分子病理基础，深入分析基因治疗的核心策略与最新进展，探讨临床转化中的关键挑战，并对未来方向进行展望，以期为领域内的研究与实践提供参考。03神经退行性疾病的分子病理基础神经退行性疾病的分子病理基础基因治疗的靶点选择依赖于对疾病分子机制的深入理解。不同NDDs虽临床表现各异，但核心病理特征均与特定基因突变或异常表达导致的蛋白质稳态失衡密切相关。1阿尔茨海默病：Aβ与tau蛋白的双重作用AD是最常见的神经退行性疾病，约占痴呆病例的60%-70%。其病理标志为细胞外Aβ沉积形成的老年斑和细胞内过度磷酸化tau蛋白构成的神经纤维缠结。分子遗传学研究已明确3种早发AD的致病基因：淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2），其突变均可导致Aβ生成与清除失衡，促使Aβ42（易聚集亚型）累积；而载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因则是晚发AD最强的遗传风险因素，通过影响Aβ降解、tau磷酸化及神经炎症等途径参与疾病进程。此外，tau蛋白的过度磷酸化会导致其微管结合能力丧失，形成毒性寡聚体和缠结，破坏轴突运输，最终引发神经元死亡。2帕金森病：α-突触核蛋白的异常聚集与线体功能障碍PD第二大常见的神经退行性疾病，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓等运动症状，病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体（Lewybodies）——主要成分为α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集体。目前已发现20余个PD相关基因，如SNCA（编码α-synuclein）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）、PINK1（PTEN诱导激酶1）、Parkin（E3泛素连接酶）等。其中，SNCA基因重复或突变可导致α-synuclein过表达或异常折叠，促进其寡聚化和纤维化；LRRK2G2019S突变则通过激活炎症信号通路和溶酶体功能障碍，加剧神经元损伤。线粒体功能障碍（如PINK1/Parkin通路受损导致的线粒体自噬缺陷）和氧化应激也是PD发病的关键环节。3亨廷顿病：HTT基因CAG重复扩增的毒性效应HD是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，临床以舞蹈样不自主运动、认知障碍和精神异常为特征。其致病基因为IT15（亨廷顿基因），编码亨廷顿蛋白（Huntingtin,HTT）。该基因外显子1中CAG三核苷酸重复次数超过36次（正常≤26次）会导致HTT蛋白N端polyQ扩增，形成具有细胞毒性的构象异常蛋白。突变型HTT（mHTT）可通过干扰转录调控（如抑制CREB结合蛋白活性）、破坏线粒体功能、激活caspase依赖性凋亡通路等多种途径导致纹状体和皮层神经元选择性死亡。4肌萎缩侧索硬化：蛋白质稳态失衡与神经元选择性易感性ALS是一种累及上、下运动神经元的致命性神经退行性疾病，表现为肌无力、肌肉萎缩和呼吸衰竭。约10%的ALS为家族性（fALS），与SOD1、C9orf72、TARDBP（编码TDP-43）、FUS等基因突变相关；90%为散发性（sALS），其中部分病例存在相同基因的风险变异。SOD1基因突变导致超氧化物歧化酶1功能异常，引发氧化应激；C9orf72基因内GGGGCC重复扩增可通过“毒性RNAgain-of-function”和“repeat-associatednon-AUGtranslation（RAN）”产生含polyGP、polyGR等重复肽的毒性蛋白，或通过核仁应激促进神经元死亡；TDP-43和FUS蛋白在ALS患者神经元胞质内异常聚集（称为TDP-43蛋白病），通过干扰RNA代谢、自噬等过程导致运动神经元选择性死亡。4肌萎缩侧索硬化：蛋白质稳态失衡与神经元选择性易感性对这些分子病理机制的深入理解，为基因治疗提供了明确的靶点：无论是致病基因的表达抑制、突变修复，还是下游通路的调控，均可能成为干预疾病的关键手段。04基因治疗的核心策略基因治疗的核心策略基因治疗是指通过导入外源性基因或调控内源性基因表达，以纠正或补偿致病基因缺陷的治疗方法。针对NDDs的复杂性，目前已发展出多种基因治疗策略，其核心可概括为“替代、修复、沉默、增强”四大方向，而递送系统的优化则是实现治疗效果的关键前提。1基因递送系统：跨越血脑屏障的“分子运输车”中枢神经系统的特殊性（血脑屏障、神经元终末分化、长期基因表达需求）对递送系统提出了极高要求。目前常用的递送载体分为病毒载体和非病毒载体两大类，其中病毒载体因转导效率高、靶向性强成为临床转化的主流选择。1基因递送系统：跨越血脑屏障的“分子运输车”1.1病毒载体：从自然病毒到“基因工程工具”-腺相关病毒（Adeno-AssociatedVirus,AAV）：作为目前NDDs基因治疗最常用的载体，AAV具有免疫原性低、宿主细胞范围广、可长期表达外源基因（数月至数年）等优势。其血清型多样性（如AAV2、AAV5、AAV9、AAVrh.10、AAV-PHP.B等）为靶向不同脑区或细胞类型提供了可能：例如，AAV9和AAVrh.10可通过静脉注射穿透血脑屏障，广泛转导中枢神经系统神经元；而AAV2/5、AAV2/8等则更适合立体定向注射靶向特定核团（如黑质纹状体系统）。为提高靶向性，研究者通过衣壳工程改造（如定向进化、理性设计）获得了具有神经元特异性（如AAV-PHP.eB）或星形胶质细胞靶向性（如AAV-B1）的新型血清型。然而，AAV载体存在包装容量有限（≤4.7kb）、难以转导分裂细胞（如部分神经干细胞）、预存抗体中和等局限性。1基因递送系统：跨越血脑屏障的“分子运输车”1.1病毒载体：从自然病毒到“基因工程工具”-慢病毒（Lentivirus,LV）：源于HIV-1的慢病毒载体具有可感染分裂和非分裂细胞、包装容量较大（≤8kb）、整合宿主基因组实现长期表达等优点，适用于需要持续表达的基因治疗（如神经保护因子递送）。但随机整合可能插入激活原癌基因，存在致瘤风险；此外，其血脑屏障穿透能力弱，多通过脑内或脑室内局部递送。-腺病毒（Adenovirus,Ad）：腺病毒载体转导效率高、容量大（≤36kb），但强烈的免疫原性（可引发剧烈炎症反应）和短暂的表达时间（数周）限制了其在NDDs长期治疗中的应用，目前主要用于临床前研究。1基因递送系统：跨越血脑屏障的“分子运输车”1.2非病毒载体：安全性与可及性的平衡非病毒载体（如脂质纳米颗粒LNP、聚合物纳米粒、外泌体等）具有低免疫原性、易于规模化生产、可装载大片段DNA等优势，但转导效率普遍低于病毒载体。近年来，通过表面修饰（如靶向肽、抗体偶联）和成分优化（如可电离脂质），LNP在肝脏靶向递送中取得突破，而脑靶向LNP（如修饰转铁受体抗体）的研究也为NDDs提供了新可能。外泌体作为天然纳米载体，具有生物相容性好、可穿越血脑屏障、能递送RNA或蛋白等特点，在递送siRNA或CRISPR-Cas9系统方面展现出潜力，但其装载效率和靶向性仍需进一步优化。2基因替换疗法：补充功能缺失型基因对于因单基因突变导致功能丧失的NDDs（如部分SOD1-ALS、HD等），基因替换疗法通过导入正常拷贝的基因，恢复蛋白表达或功能，是“治本”之策。2基因替换疗法：补充功能缺失型基因2.1原理与靶点选择基因替换疗法的核心是“补充正常基因”，适用于常染色体隐性遗传或显性遗传中“功能丧失（loss-of-function,LOF）”占主导的疾病。例如，SOD1-ALS中，约20%的家族性病例由SOD1基因突变引起，突变型SOD1不仅失去超氧化物歧化酶活性，还通过gain-of-function产生细胞毒性；因此，沉默突变型SOD1同时导入正常SOD1基因（或单纯沉默突变型SOD1）均可改善症状。2基因替换疗法：补充功能缺失型基因2.2代表性研究进展-SOD1-ALS的基因替换治疗：Biogen公司开发的AAV9-SOD1基因疗法（tofersen，原IONIS-SOD1Rx）通过鞘内注射递送正常SOD1cDNA，在SOD1突变ALS患者中可降低脑脊液和血清中的SOD1蛋白水平，延缓疾病进展；2023年，tofersen获FDA加速批准，成为全球首个用于ALS的基因治疗药物，标志着基因替换疗法在NDDs中的临床转化突破。-脊髓小脑共济失调3型（SCA3）的基因治疗：SCA3由ATXN3基因CAG重复扩增导致突变型ataxin-3蛋白毒性积累。研究者通过AAV载体递送截短型（去除polyQ结构域）的ATXN3cDNA，在SCA3模型小鼠中可恢复ataxin-3的泛素连接酶活性，减少蛋白聚集，改善运动协调功能。2基因替换疗法：补充功能缺失型基因2.3面临的挑战基因替换疗法的主要挑战包括：外源基因的长期表达调控（避免过度表达毒性）、递送效率（特别是对深部脑区核团的靶向性）、以及对抗预存免疫（如AAV抗体）的策略。此外，对于显性遗传疾病（如HD、AD），单纯补充正常基因难以完全抵消突变型蛋白的毒性，需联合基因沉默策略。3基因编辑技术：精准修复致病突变基因编辑技术通过靶向并修饰基因组DNA，实现致病突变的“永久性修复”，是基因治疗的“终极武器”。以CRISPR-Cas9系统为代表的基因编辑工具，凭借其靶向性高、操作简便、可同时编辑多个位点等优势，在NDDs研究中展现出巨大潜力。3基因编辑技术：精准修复致病突变3.1CRISPR-Cas系统及其衍生技术-CRISPR-Cas9：由guideRNA（gRNA）和Cas9核酸酶组成，gRNA识别靶基因DNA序列，Cas9诱导DNA双链断裂（DSB），随后通过非同源末端连接（NHEJ）或同源重组（HR）修复DSB——NHEJ易导致基因敲除，HR可实现精确基因替换。在NDDs中，CRISPR-Cas9可用于：①敲除突变型基因（如SNCA、HTT）；②修正致病点突变（如APP、PSEN1中的AD相关突变）；③调控基因表达（如通过CRISPRi/a抑制或激活特定基因）。-碱基编辑（BaseEditing）：由失活Cas9（nCas9）与碱基修饰酶（如胞嘧啶脱氨酶、腺嘌呤脱氨酶）融合，无需DSB即可实现C•G→T•A或A•T→G•C的单碱基转换，适用于点突变相关NDDs（如部分SOD1-ALS、LRRK2-G2019SPD）。3基因编辑技术：精准修复致病突变3.1CRISPR-Cas系统及其衍生技术-先导编辑（PrimeEditing）：由nCas9与逆转录酶融合，通过“先导RNA（pegRNA）”指导，可在DSB不依赖条件下实现任意碱基替换、插入或删除，编辑精度更高，适用于复杂突变（如HTT基因CAG重复扩增的精准缩短）。3基因编辑技术：精准修复致病突变3.2在神经退行性疾病中的应用-亨廷顿病的HTT基因编辑：通过AAV载体递送CRISPR-Cas9系统，靶向HTT基因外显子1的CAG重复区域，可在HD模型小鼠中敲除突变型HTT，保留野生型HTT（通过设计gRNA区分HTT等位基因），显著改善运动功能障碍、延长寿命；2022年，Vertex公司联合CRISPRTherapeutics启动了exa-cel（CTX001）治疗HD的临床前研究，成为首个进入临床阶段的HD基因编辑疗法。-帕金森病的LRRK2基因编辑：LRRK2G2019S突变是PD最常见的致病突变之一，通过碱基编辑将G2019S（A→G）修正为野生型（A），在LRRK2突变PD模型小鼠中可激酶活性正常化，减少α-synuclein聚集和神经炎症。3基因编辑技术：精准修复致病突变3.2在神经退行性疾病中的应用-阿尔茨海默病的APP基因编辑：APP基因的瑞典突变（KM670/671NL）与早发AD相关，通过先导编辑精确修正该突变，在AD模型小鼠中可降低Aβ42生成，改善认知功能。3基因编辑技术：精准修复致病突变3.3安全性与优化方向基因编辑的安全性是临床转化的核心挑战：①脱靶效应（off-target）：gRNA非特异性结合导致非靶基因编辑，可通过优化gRNA设计（如使用AI算法预测脱靶位点）、开发高保真Cas9变体（如HiFi-Cas9、eSpCas9）降低风险；②递送系统的时空可控性：AAV载体长期表达Cas9可能增加持续编辑风险，开发可诱导或自失活的Cas9系统（如药物诱导型、光控型）是重要方向；③免疫原性：外源Cas9蛋白可能引发免疫反应，利用患者自身细胞（如iPSC来源的神经元）进行体外编辑后再移植，或开发人源化Cas9系统，可减少免疫排斥。4基因沉默疗法：抑制毒性蛋白表达对于显性遗传NDDs（如HD、PD、ALS等），突变型蛋白或异常聚集蛋白的“毒性获得（gain-of-function）”是主要致病机制，基因沉默疗法通过特异性抑制致病基因的表达，减少毒性蛋白积累，是“治标”与“治本”结合的关键策略。4基因沉默疗法：抑制毒性蛋白表达4.1作用机制与工具选择基因沉默疗法主要靶向mRNA，使其降解或抑制翻译，常用工具包括：-小干扰RNA（siRNA）：长度21-23bp的双链RNA，通过RNA诱导沉默复合物（RISC）靶向互补mRNA并切割降解，具有高效、特异性强的特点；-短发夹RNA（shRNA）：在细胞核内加工为siRNA，需通过病毒载体（如AAV、LV）稳定表达，适合长期沉默；-反义寡核苷酸（ASO）：长度18-20bp的单链DNA/RNA类似物，通过碱基互补结合靶mRNA，通过RNaseH依赖或空间位阻机制抑制翻译或促进降解，化学修饰（如2'-O-甲基、硫代磷酸酯）可提高稳定性，适合鞘内或静脉注射。4基因沉默疗法：抑制毒性蛋白表达4.2临床转化案例-亨廷顿病的mHTT沉默：罗氏/Ionis公司的ASO药物（Tominersen，原IONIS-HTTRx）通过靶向HTT基因CAG重复区域，特异性结合mHTTmRNA并促进其降解，在早期HD患者中可降低脑脊液mHTT蛋白水平，虽III期临床未达到主要终点，但为后续剂量优化提供了依据；WaveLifeSciences开发的WVE-004（stereopureASO）通过精确靶向突变型HTT的CAG重复序列，保留野生型HTT，目前已进入临床I期。-SOD1-ALS的ASO治疗：Biogen的Tofersen（前文提及）同时具有基因替换（导入正常SOD1）和基因沉默（抑制突变型SOD1）双重作用，是NDDs基因治疗的“里程碑”；此外，Cytokinetics的Tominersen（针对SOD1突变）和PTCTherapeutics的PTC518（针对FUS突变）也处于临床研究阶段。4基因沉默疗法：抑制毒性蛋白表达4.2临床转化案例-阿尔茨海默病的tau蛋白沉默：ArrowheadPharmaceuticals的ARW-101（siRNA）通过靶向MAPT基因（编码tau蛋白），降低脑脊液tau蛋白水平，在早期AD患者中显示出安全性，目前已启动II期临床。4基因沉默疗法：抑制毒性蛋白表达4.3递送与稳定性问题基因沉默工具的递送效率是限制其临床应用的关键：ASO和siRNA需通过鞘内注射（如腰椎穿刺）或脑室内注射才能进入中枢神经系统，有创且患者依从性低；AAV介导的shRNA虽可实现长期表达，但可能引发剂量依赖的神经毒性（如过度激活RNAi通路导致神经元死亡）。此外，靶点选择（如HD中需区分mHTT和野生型HTT）和沉默效率的平衡（需抑制足够比例的致病蛋白而不影响正常生理功能）仍是优化方向。5基因增强疗法：上调神经保护因子表达除了直接干预致病基因，基因增强疗法通过导入或激活编码神经保护因子、神经营养因子或代谢调节因子的基因，改善神经元微环境，促进神经元存活与功能恢复，适用于多种NDDs（如PD、AD、ALS等）。5基因增强疗法：上调神经保护因子表达5.1神经营养因子递送神经营养因子（如胶质细胞源性神经营养因子GDNF、脑源性神经营养因子BDNF、神经营养因子-3NT-3等）对神经元的发育、存活和功能维持至关重要。在PD中，黑质纹状体多巴胺能神经元退化，GDNF可促进多巴胺能神经元存活和轴突再生；在AD中，BDNF水平降低与认知功能下降相关，补充BDNF可改善突触可塑性。-GDNF基因治疗PD：Neurologix公司开发的AAV2-GDNF通过立体定向注射至纹状体，在PD患者中可改善运动症状，开放标签试验显示部分患者“开期”时间延长50%；Ceregene公司的AAV2-Neurturin（一种GDNF家族成员）虽在III期临床中未达到主要终点，但为局部递送神经营养因子的安全性提供了经验。5基因增强疗法：上调神经保护因子表达5.1神经营养因子递送-BDNF基因治疗AD：通过AAV载体递送BDNF基因，在AD模型小鼠中可减少海马神经元丢失，改善认知功能；目前，Asceneuron公司的ASN-002（AAV-BDNF）已进入临床I期，探索其在早期AD患者中的安全性。5基因增强疗法：上调神经保护因子表达5.2转录因子调控除了直接递送神经营养因子基因，通过基因编辑或表观遗传调控技术激活内源性神经营养因子基因表达，也是增强疗法的重要方向。例如，利用CRISPR激活（CRISPRa）系统上调BDNF启动子活性，可在AD模型中实现内源性BDNF的持续表达，避免外源基因的免疫原性风险。5基因增强疗法：上调神经保护因子表达5.3面临的挑战基因增强疗法的主要挑战包括：①靶向性差：外源神经营养因子在全身表达可能引发副作用（如GDNF过度表达导致疼痛或异位神经生长）；②表达调控困难：难以实现神经营养因子表达的时空可控性，可能因长期过度表达导致神经元耐受；③递送效率：神经营养因子分子量大（如BDNF为13.6kDa），难以穿过血脑屏障，需依赖局部递送。05临床转化中的关键挑战临床转化中的关键挑战尽管基因治疗在NDDs的基础研究中取得了显著进展，但从实验室到临床仍面临多重障碍，涉及递送效率、安全性、个体化治疗及伦理监管等多个维度。1递送效率与靶向性：跨越“血脑屏障”与“细胞屏障”血脑屏障（BBB）是限制NDDs基因治疗递送效率的首要障碍，约98%的小分子药物和100%的大分子药物无法通过BBB。虽然AAV9、AAVrh.10等血清型可通过静脉注射部分穿透BBB，但转导效率较低（通常<1%的脑区细胞被转导），且分布不均（如皮层转导效率高于深部核团）。此外，神经元、胶质细胞、小胶质细胞等不同细胞类型对载体的敏感性差异显著，难以实现“细胞特异性靶向”。针对这些问题，研究者正在探索多种策略：①开发新型穿透BBB的载体（如修饰转铁受体抗体的AAV、LNP）；②临时开放BBB（如超声联合微泡技术，已进入临床II期治疗AD）；③局部递送（如脑内立体定向注射、鞘内注射），虽可提高局部浓度，但有创且适用范围有限。2安全性评估：长期风险与未知隐患基因治疗的安全性是临床审批的核心考量，尤其是NDDs慢性、进展性疾病的特点，要求对治疗风险进行长达10-20年的长期随访。主要风险包括：-插入突变致瘤风险：整合型载体（如慢病毒）可能随机插入宿主基因组，激活原癌基因或抑癌基因，导致白血病（如早期SCID-X1基因治疗中发生的案例）；虽然AAV主要停留在细胞核内以附加体形式存在，整合率极低（<10^-6），但在长期分裂细胞（如神经干细胞）中仍可能发生整合。-免疫原性与炎症反应：AAV衣壳蛋白或外源Cas9蛋白可能引发细胞免疫（如细胞毒性T淋巴细胞清除转导细胞）或体液免疫（中和抗体阻断载体再次递送），严重时可导致脑炎、肝损伤等不良反应。例如，2022年，一项AAV-GDNF治疗PD的临床试验中，部分患者出现脑脊液淋巴细胞增多和炎症因子升高，提示局部免疫反应风险。2安全性评估：长期风险与未知隐患-脱靶效应与基因编辑错误：CRISPR-Cas9等基因编辑工具可能脱靶编辑非相关基因，导致功能丧失或癌变；即使在靶编辑，也可能发生大片段缺失、染色体重排等结构性变异，这些风险在长期治疗中的累积效应尚不明确。3个体化治疗需求：基因型与临床表型的异质性NDDs具有显著的遗传异质性（如ALS中C9orf72、SOD1、TARDBP等突变）和临床异质性（如PD患者中运动症状与非运动症状的差异），这要求基因治疗需“量体裁衣”。例如，HD患者中HTT基因CAG重复次数不同（36-39次为不完全外显，≥40次为完全外显），基因编辑的剂量和疗效可能存在差异；而散发性AD患者中，APOEε4等位基因携带者与非携带者的治疗效果也可能不同。目前，基因治疗多针对特定基因突变设计，对无明确基因突变的患者（如90%的sALS、95%的散发性AD）适用性有限。此外，个体化治疗的高成本（如CRISPR-Cas9体外编辑患者细胞需数十万美元）也限制了其可及性。4伦理与监管考量：技术进步与伦理边界的平衡基因治疗，尤其是基因编辑技术，涉及复杂的伦理问题。例如，对于胚胎或生殖细胞基因编辑，可能改变人类基因库，存在“设计婴儿”的风险，目前全球普遍禁止临床应用；对于体细胞基因编辑，需明确“治疗”与“增强”的界限——如通过基因编辑提升健康人的认知能力，是否应被允许？此外，监管机构对基因治疗产品的审批标准仍需完善：与传统药物相比，基因治疗具有“一次治疗、长期效应”的特点，如何设计临床试验终点（如替代终点vs临床终点）、如何评估长期安全性，都是FDA、EMA等机构面临的挑战。06未来展望与方向未来展望与方向面对NDDs基因治疗的挑战，多学科交叉与技术创新是推动领域发展的核心动力。未来研究将聚焦于以下几个方向：1新技术整合：人工智能与基因治疗的协同人工智能（AI）技术在NDDs基因治疗中的应用将贯穿靶点发现、载体设计、疗效预测全流程。例如，通过深度学习算法分析海量基因组学和蛋白质组学数据，可识别新的NDDs致病基因（如最新发现的TARDNA结合蛋白-43（TDP-43）相关基因）；利用AI预测AAV衣壳蛋白与细胞受体的相互作用，可设计出具有更高靶向性和更低免疫原性的新型载体（如2023年DeepMind开发的Al