神经退行性疾病治疗的干细胞外泌体递送方案

神经退行性疾病治疗的干细胞外泌体递送方案演讲人01神经退行性疾病治疗的干细胞外泌体递送方案02干细胞外泌体的生物学基础与治疗优势03神经退行性疾病治疗中外泌体递送的核心挑战04干细胞外泌体递送的关键策略与技术路径05递送系统的优化与临床转化考量06未来展望与挑战07总结08参考文献目录01神经退行性疾病治疗的干细胞外泌体递送方案神经退行性疾病治疗的干细胞外泌体递送方案神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等，是一类以神经元进行性丢失、认知/运动功能逐步恶化为特征的慢性中枢神经系统（CNS）疾病。据世界卫生组织统计，全球约有5000万神经退行性疾病患者，且随着人口老龄化加剧，这一数字预计在2050年突破1.5亿。目前，临床治疗以对症干预为主（如AD的胆碱酯酶抑制剂、PD的多巴胺替代疗法），虽可短暂缓解症状，却无法阻止疾病进展。其核心治疗瓶颈在于：血脑屏障（BBB）阻碍药物递送、神经元再生能力有限、病理环境（如神经炎症、氧化应激）持续恶化。近年来，干细胞外泌体（stemcell-derivedexosomes,SC-Exos）凭借其低免疫原性、高生物相容性、穿透BBB的潜力及多靶点神经保护作用，成为神经退行性疾病治疗的新兴“明星”。然而，如何实现SC-Exos的精准、高效、安全递送，仍面临诸多挑战。神经退行性疾病治疗的干细胞外泌体递送方案本文将从SC-Exos的生物学基础出发，系统分析递送核心挑战，梳理关键递送策略与技术路径，探讨临床转化中的优化方向，以期为神经退行性疾病的精准治疗提供理论参考与实践指导。02干细胞外泌体的生物学基础与治疗优势1干细胞外泌体的来源与组成特征SC-Exos是干细胞（如间充质干细胞MSCs、神经干细胞NSCs、诱导多能干细胞iPSCs）通过“胞吐”作用释放的直径30-150nm的纳米级膜囊泡，其磷脂双分子层膜结构来源于细胞内体，表面富含整合素、四跨膜蛋白（CD63、CD81、CD9）等标志物，内部包含核酸（miRNA、mRNA、lncRNA）、蛋白质（神经营养因子、细胞因子、酶类）、脂质等生物活性分子。不同来源的SC-Exos成分存在差异：MSCs-Exos富含miR-133b、miR-17-92簇（促神经分化）、BDNF（脑源性神经营养因子）、TGF-β（抗炎），适用于神经修复与免疫调节；NSCs-Exos高表达Nestin、NeuN（神经元标志物）、Synapsin-1（突触蛋白），更贴近神经元微环境，对突触重建具有优势；iPSCs-Exos则兼具多向分化潜能与个性化治疗潜力，可避免伦理争议。值得注意的是，SC-Exos的成分受干细胞来源、培养条件（如缺氧、预处理）、激活状态等因素调控，这种“可塑性”为其功能优化提供了基础。2神经保护与修复的多重机制SC-Exos通过“货物递送”与“膜受体相互作用”，在神经退行性疾病中发挥多维度治疗作用：2神经保护与修复的多重机制2.1抑制神经元凋亡SC-Exos可转运miR-21-5p、miR-146a等miRNA，靶向抑制促凋亡基因（如PTEN、Caspase-3）表达，激活PI3K/Akt、ERK1/2等存活通路，减轻Aβ诱导的AD神经元损伤和α-突触核蛋白（α-syn）介导的PD多巴胺能神经元死亡。例如，MSCs-Exos携带的miR-133b可直接沉默PARK2（帕金病相关基因），减少线粒体功能障碍引发的细胞凋亡。2神经保护与修复的多重机制2.2抗炎与免疫调节神经炎症是神经退行性疾病的共同病理环节。SC-Exos通过传递TSG-6（肿瘤坏死因子刺激基因6）、IL-10、IL-1RA等抗炎因子，抑制小胶质细胞M1型极化（促炎表型），促进M2型极化（抗炎/修复表型）；同时，其表面的PD-L1可与T细胞PD-1结合，抑制过度免疫激活，打破“炎症-神经元损伤”恶性循环。2神经保护与修复的多重机制2.3促进神经发生与突触可塑性SC-Exos携带BDNF、NGF（神经生长因子）、GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）等神经营养因子，激活Trk受体下游通路，促进内源性神经干细胞增殖与分化；其内容物Wnt3a、Notch配体可调控Wnt/β-catenin、Notch信号通路，增强突触蛋白（PSD-95、Synapsin-1）表达，改善突触连接与神经环路功能。2神经保护与修复的多重机制2.4清除病理蛋白聚集AD的Aβ斑块、PD的Lewy小体、ALS的TDP-43包涵物是神经元死亡的关键诱因。SC-Exos可通过膜表面表达的LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白1）主动摄取Aβ，或转运溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）、组织蛋白酶D等，增强溶酶体功能，促进α-syn、TDP-43等病理蛋白的降解。3与传统治疗方式的比较优势相较于传统小分子药物（如多巴胺）、基因治疗（如AAV载体）或干细胞移植，SC-Exos具有显著优势：01-低免疫原性：外泌体膜表面主要组织相容性复合体（MHC）I类分子低表达，无MHCII类分子，避免了移植排斥反应；02-高生物安全性：无致瘤风险（避免干细胞移植的分化失控问题），不易引发体内过度炎症反应；03-穿透BBB潜力：直径小、表面亲水性强，可通过受体介导转运（如转铁蛋白受体）、吸附介导转运等途径穿越BBB，直接作用于CNS病灶；04-多靶点协同作用：同时递送多种活性分子，可同步调控神经炎症、凋亡、蛋白聚集、神经再生等多个病理环节，克服单一靶点治疗的局限性。0503神经退行性疾病治疗中外泌体递送的核心挑战神经退行性疾病治疗中外泌体递送的核心挑战尽管SC-Exos展现出巨大治疗潜力，但其临床转化仍面临递送效率的关键瓶颈。正如我们在实验室的反复验证中发现的：静脉注射的SC-Exos仅有不到0.1%能穿透BBB到达脑实质，而大部分被肝、脾等单核吞噬系统（MPS）清除；即使到达病灶，其靶向结合效率低、在病理环境中的稳定性差，难以发挥持久作用。具体挑战可归纳为以下四方面：1血脑屏障的穿透限制BBB是保护CNS免受有害物质侵害的“生理屏障”，由脑微血管内皮细胞（BMECs）通过紧密连接（Claudin-5、Occludin）、外排转运体（P-gp、BCRP）、酶降解系统（β-内酰胺酶、γ-谷氨酰转移酶）共同构成。SC-Exos穿透BBB的主要障碍包括：-尺寸限制：外泌体直径需<200nm才能通过细胞旁路途径，而30-150nm的尺寸虽满足要求，但紧密连接的动态闭合仍阻碍其被动扩散；-转运效率低：受体介导转运（如转铁受体、胰岛素受体）是外泌体主动穿越BBB的主要途径，但外泌体表面天然配体表达量有限，导致转运效率不足；-酶降解风险：BBB上的多种水解酶可降解外泌体膜表面的蛋白质与脂质，降低其生物活性。2靶向特异性不足神经退行性疾病的病灶具有“选择性分布”特点：AD主要累及海马、皮层等认知相关脑区；PD以黑质致密部多巴胺能神经元为主；ALS则运动神经元受累显著。而SC-Exos表面缺乏对特定病灶的“归巢能力”，导致递送至病灶的比例极低。例如，静脉注射的MSCs-Exos虽可穿越BBB，但主要在脑内均匀分布，而非富集于AD患者的Aβ斑块周围或PD患者的黑质区。此外，病理脑区的“微环境障碍”（如AD的Aβ寡聚体、PD的α-syn纤维）可能进一步阻碍外泌体与靶细胞的结合。3体内稳定性与生物利用度SC-Exos在体循环中面临多重“清除压力”：-MPS吞噬：肝枯否细胞、脾巨噬细胞可通过识别外泌体表面的“吃我”信号（如磷脂酰丝氨酸、补体蛋白C3b）快速吞噬外泌体，导致半衰期不足1小时；-血清酶降解：血液中的核酸酶、蛋白酶可降解外泌体内部miRNA与蛋白质，降低其生物活性；-聚集失活：在高盐、高蛋白环境中，外泌体易发生聚集，粒径增大，失去穿透组织的能力。这些问题导致SC-Exos的生物利用度极低，需通过大剂量注射（如每次1×10¹²个颗粒）才能达到治疗效果，而剂量增加又可能引发安全性风险（如血管内注射相关的血栓形成）。4规模化生产与质量控制1SC-Exos的临床应用依赖于“可重复、标准化”的生产体系，但目前仍面临瓶颈：2-产量低：传统干细胞培养需血清（含外泌体污染），且干细胞外泌体分泌量仅为10⁶-10⁷个细胞/天，难以满足临床需求；3-异质性强：不同批次、不同分离方法（超速离心、色谱法、试剂盒）获得的外泌体在粒径、标志物、活性分子组成上存在显著差异，导致治疗效果不稳定；4-质控标准缺失：外泌体的表征（如粒径分布、标志物表达、cargo丰度）尚无统一金标准，活性检测（如神经保护功能）也缺乏快速、高通量的方法。04干细胞外泌体递送的关键策略与技术路径干细胞外泌体递送的关键策略与技术路径针对上述挑战，近年来研究者通过“外泌体工程化改造”“递送方式优化”“智能载体设计”等策略，显著提升了SC-Exos的递送效率与靶向性。以下从“外泌体自身修饰”“物理辅助递送”“生物载体联合”“智能响应系统”四个维度，系统梳理当前主流技术路径。1基于外泌体自身修饰的递送优化通过基因工程、化学修饰等方法改造外泌体表面或内部cargo，可赋予其“主动靶向”与“功能增强”特性，是提升递送效率的核心策略。1基于外泌体自身修饰的递送优化1.1膜表面工程化：靶向配体的“精准导航”通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9、慢病毒转染）在干细胞中过表达靶向配体，使其天然整合至外泌体膜表面，实现病灶特异性递送。常用靶向配体包括：-多肽类：如RVG29（狂犬病毒糖蛋白衍生肽，靶向乙酰胆碱受体，适用于AD皮层与海马区）、T7（靶向转铁蛋白受体，穿透BBB效率提升5-10倍）；-抗体类：如靶向Aβ单克隆抗体6E10（修饰后外泌体特异性结合Aβ斑块，AD模型小鼠脑内Aβ清除率提高40%）、抗α-syn抗体47（修饰外泌体在PD模型黑质区的富集量增加3倍）；-核酸适配体：如AS1411（靶向核仁素，高表达于AD神经元表面），修饰后外泌体对AD模型小鼠海马区的递送效率提升2.8倍。1基于外泌体自身修饰的递送优化1.1膜表面工程化：靶向配体的“精准导航”案例：2022年，中国科学院团队通过CRISPR/Cas9技术将RVG29基因插入MSCs的CD63基因位点（外泌体标志物），使外泌体表面高效表达RVG29。静脉注射后，修饰外泌体穿透BBB的效率提升8倍，AD模型小鼠海马区的Aβ沉积减少52%，认知功能显著改善。1基于外泌体自身修饰的递送优化1.2内容物装载技术：治疗分子的“高效搭载”通过物理、化学或生物学方法，将治疗性分子（miRNA、药物、siRNA等）装载至外泌体内部，增强其神经保护作用。主流装载技术包括：-电穿孔法：利用高压电场在外泌体膜上形成瞬时孔道，允许核酸、蛋白质等大分子进入。优点是适用范围广（可装载miR-124、GDNF等），但可能导致外泌体膜结构损伤，装载效率约20%-40%；-共孵育法：将外泌体与治疗分子在特定条件下（如pH梯度、钙离子螯合剂）共同孵育，通过膜融合或内吞作用装载。该方法对膜结构损伤小，但仅适用于小分子药物（如姜黄素），装载效率<10%；-超声微泡法：利用超声破坏细胞膜，释放内源性外泌体，同时将治疗分子“推入”外泌体。2023年，浙江大学团队采用此法装载miR-133b至MSCs-Exos，装载效率达65%，PD模型小鼠多巴胺能神经元存活率提高58%；1基于外泌体自身修饰的递送优化1.2内容物装载技术：治疗分子的“高效搭载”-基因工程法：通过慢病毒/质粒转染干细胞，使其分泌的天然外泌体携带治疗分子（如过表达BDNF的MSCs-Exos）。该方法可避免装载过程对外泌体的损伤，但构建周期长，成本高。1基于外泌体自身修饰的递送优化1.3仿生修饰：细胞膜“伪装术”1将外泌体膜表面“伪装”为特定细胞膜（如血小板、红细胞、神经细胞），可逃避MPS识别，延长循环时间，同时赋予组织归巢能力。例如：2-血小板膜修饰：血小板膜表面表达CD47（“别吃我”信号），修饰后外泌体可避免巨噬细胞吞噬，循环半衰期延长至4小时（未修饰约30分钟）；3-神经细胞膜修饰：将外泌体膜与神经细胞膜融合，利用神经细胞膜表面的神经黏附分子（NCAM）增强与神经元的结合能力，AD模型中突触密度提升35%。2物理辅助递送策略：突破BBB的“快速通道”对于血脑屏障严重受损或需快速起效的病例，物理辅助递送可通过“暂时性开放BBB”或“直接给药”实现外泌体的脑内递送。2物理辅助递送策略：突破BBB的“快速通道”2.1聚焦超声（FUS）联合微泡：时空可控的BBB开放FUS是一种低能量声波，与微泡（直径1-10μm，含氟碳气体）联合使用时，微泡在超声场中振荡、破裂，产生机械应力，暂时性破坏BBB紧密连接（Claudin-5、Occludin表达下调），形成直径<100nm的孔道，允许外泌体（30-150nm）通过。该技术优势在于：-时空可控：通过调整超声参数（频率、强度、照射时间）可精准开放特定脑区（如黑质、海马），避免全身性副作用；-可逆性强：BBB开放通常在24-48小时内恢复，不影响长期屏障功能。案例：2021年，美国斯坦福大学团队采用FUS联合微泡技术，将MSCs-Exos递送至PD模型小鼠的黑质区，多巴胺能神经元存活率提高70%，运动功能恢复接近正常水平，且未观察到明显的脑出血或神经炎症。2物理辅助递送策略：突破BBB的“快速通道”2.2颅内直接注射：最直接的递送方式通过立体定向技术，将外泌体直接注射至脑内病灶（如AD海马、PD黑质），可绕过BBB，实现局部高浓度递送。该方法的优势是递送效率高（可达注射剂量的80%以上），但局限性包括：-侵袭性：需开颅或钻孔穿刺，存在感染、出血风险；-分布局限：外泌体在脑实质中的扩散距离有限（约2-3mm），适用于局灶性病灶（如PD黑质），但对AD等弥漫性病变效果不佳。2物理辅助递送策略：突破BBB的“快速通道”2.3经鼻给药：嗅通路的“绕道而行”鼻腔黏膜与CNS之间存在“嗅神经通路”（直接连接嗅球与CNS）和“三叉神经通路”（连接鼻黏膜与脑干），经鼻给药可使外泌体通过这两条途径绕过BBB，直接进入CNS。该方法的优势是：-无创便捷：可自行给药，适用于长期治疗；-起效迅速：给药后30分钟即可在嗅球、皮层检测到外泌体，2小时达峰浓度。挑战：外泌体在鼻腔黏液中的滞留时间短（约15分钟），易被纤毛清除；且递送效率受外泌体粒径、表面亲水性影响较大。目前，通过壳聚糖、透明质酸等材料包被外泌体，可延长鼻腔滞留时间，递送效率提升2-3倍。3生物载体联合递送：协同增效的“组合拳”将SC-Exos与生物载体（干细胞、病毒载体、水凝胶）联合，可构建“原位分泌”或“局部缓释”系统，提升外泌体在病灶的停留时间与作用持久性。3生物载体联合递送：协同增效的“组合拳”3.1干细胞载体：“活体工厂”原位分泌将干细胞（如MSCs、NSCs）移植至CNS（如侧脑室、黑质），使其在病灶微环境中持续分泌外泌体，实现“按需供应”。该方法的优势是：-外泌体“新鲜”：干细胞原位分泌的外泌体活性高，不易在循环中被清除；-微环境适配：干细胞可响应病理信号（如炎症、缺氧），定向分泌治疗性外泌体。问题：干细胞移植存在致瘤风险、免疫排斥反应，且外泌体分泌量难以控制。通过基因编辑技术敲除干细胞的致瘤基因（如c-Myc），或使用iPSCs来源的神经干细胞，可提升安全性。3生物载体联合递送：协同增效的“组合拳”3.2病毒载体基因工程：“外泌体工厂”的规模化构建通过腺相关病毒（AAV）等载体将外泌体生物合成基因（如nSMase2、Rab27a，调控外泌体分泌）或治疗基因（如BDNF、GDNF）导入靶细胞（如肝细胞、CNS细胞），使其成为“外泌体工厂”，持续分泌高活性外泌体。例如，将AAV-BDNF注射至小鼠肝脏，肝细胞可分泌携带BDNF的外泌体，通过循环进入脑内，AD模型小鼠的认知功能改善效果优于直接注射外泌体。3生物载体联合递送：协同增效的“组合拳”3.3智能水凝胶：“局部仓库”的缓释作用将SC-Exos包裹在温敏型、pH敏感型或酶敏感型水凝胶中，注射至病灶周围，实现外泌体的可控释放。例如，泊洛沙姆407水凝胶在体温下形成凝胶，可在外泌体周围形成“保护层”，延缓MPS清除；基质金属蛋白酶（MMP）敏感型水凝胶（含MMP底物肽）可在炎症高表达的病理脑区（AD、PD的MMP水平升高）特异性降解，释放外泌体。案例：中山大学团队将MSCs-Exos包裹在透明质酸水凝胶中，立体注射至PD模型小鼠黑质区，外泌体缓释时间延长至14天（单次注射仅2-3天），多巴胺能神经元存活率提高45%。4智能响应型递送系统：病理微环境“触发式”释放针对神经退行性疾病的病理特征（如炎症、氧化应激、pH降低），设计智能响应型外泌体系统，可在病灶“按需释放”治疗分子，降低全身副作用。4智能响应型递送系统：病理微环境“触发式”释放4.1pH响应系统：靶向炎症区的“酸性开关”AD、PD病灶区的炎症微环境pH可降至6.5-6.8（正常脑组织pH7.4），利用pH敏感材料（如聚组氨酸、壳聚糖）包被外泌体，可在酸性条件下溶解，释放内部治疗分子。例如，聚组氨酸包被的MSCs-Exos在pH6.5时释放miR-146a的效率达80%，而在pH7.4时仅释放15%，显著提升对AD病灶的靶向性。4智能响应型递送系统：病理微环境“触发式”释放4.2酶响应系统：降解病理蛋白的“精准触发”神经退行性疾病病灶区高表达多种蛋白酶（如组织蛋白酶B、MMP-9），可通过在SC-Exos表面连接酶底物肽（如CatB底物肽），使外泌体在病灶被酶降解，释放治疗分子。例如，CatB底物肽连接的MSCs-Exos在PD模型小鼠黑质区（CatB高表达）被降解，释放α-synsiRNA，α-syn聚集量减少60%，而正常脑区（CatB低表达）几乎不释放。4智能响应型递送系统：病理微环境“触发式”释放4.3光/磁响应系统：外部引导的“精准定位”通过在SC-Exos表面负载光敏剂（如吲哚菁绿）或磁性纳米颗粒（如Fe₃O₄），结合外部光/磁场引导，可实现外泌体在病灶的精准定位与富集。例如，静脉注射吲哚菁绿标记的MSCs-Exos后，用近红外光（808nm）照射AD小鼠皮层（Aβ斑块区），光热效应可使BBB暂时开放，外泌体局部富集量提升3倍，Aβ清除率提高50%。05递送系统的优化与临床转化考量1生物相容性与安全性评估STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1SC-Exos的临床应用需以“安全第一”为原则，系统评估其生物相容性与潜在毒性：-免疫原性：通过体外淋巴细胞增殖实验、体内细胞因子检测，确认外泌体不引发过度免疫激活（如IFN-γ、TNF-α升高）；-长期毒性：通过3个月、6个月的动物实验，观察主要器官（心、肝、肾、脑）的组织病理学变化，排除器官毒性；-致瘤性：通过裸鼠成瘤实验，确认外泌体无促进肿瘤生长的风险；-血管安全性：评估静脉注射相关的血栓形成风险（如凝血功能、血小板聚集率）。2标准化生产与质量控制体系建立“从干细胞到外泌体”的全流程质控标准，是保证临床疗效一致性的关键：-来源细胞标准化：明确干细胞的种类（如脐带MSCs）、代次（P3-P5）、培养条件（无血清培养基、低氧环境），避免细胞异质性；-分离纯化技术优化：采用超速离心（100,000×g，70min）联合尺寸排阻色谱法，去除细胞碎片、蛋白质污染，获得高纯度外泌体；-质量表征标准化：通过纳米颗粒跟踪分析（NTA）测定粒径分布（30-150nm，PDI<0.2），透射电镜观察形态（杯状结构），Westernblot检测标志物（CD63、CD81、TSG101阳性，Calnexin阴性）；-活性检测标准化：建立体外神经保护模型（如Aβ诱导的神经元损伤）、体内动物模型（如AD/PD模型），评估外泌体的功能活性（如细胞存活率、认知功能改善）。3个体化递送方案设计基于患者的疾病分型、基因背景、病灶特征，设计个体化递送方案，实现“精准治疗”：-疾病分型与病灶定位：通过影像学（如AD的PET-Aβ显像、PD的DaTscan）明确病灶位置与范围，选择递送方式（如FUS开放范围、注射靶点）；-患者特异性修饰：利用患者外周血单核细胞（PBMCs）诱导iPSCs，构建个体化干细胞来源外泌体，避免免疫排斥；-剂量与疗程优化：根据疾病严重程度（如AD的MMSE评分、PD的UPDRS评分）调整外泌体剂量（如轻症1×10¹¹个/次，重症5×10¹¹个/次），疗程（如每周1次，共4-8周）。4联合治疗策略神经退行性疾病的病理机制复杂，单一治疗难以满足需求，SC-Exos联合传统药物或其他疗法，可发挥协同增效作用：01-与药物联合：将小分子药物（如多奈哌齐、左旋多巴）与SC-Exos共递送，药物快速缓解症状，外泌体长期修复神经环路；02-与基因治疗联合：SC-Exos负载基因编辑工具（如CRISPR/Cas9、siRNA），靶向修复致病基因（如APP、SNCA），同时递送神经营养因子，促进神经元再生；03-与康复治疗联合：外泌体治疗后结合认知训练、运动康复，可增强突触可塑性，提升功能恢复效果。0406未来展望与挑战1基础研究的深化目前，SC-Exos的神经保护机制仍需进一步解析：外泌体内部的“关键活性分子群”是什么？不同miRNA、蛋白质之间的协同作用网络如何？外泌体与神经元的“膜受体相互作用”是否存在新的信号通路？这些问题的解决将为外泌体功能优化提供理论依据。此外，外泌体的“异质性问题”需通过单细胞外泌体测序、蛋白质组学等技术，明确不同亚群的功能差异，实现“精准递送”。2技术创新的方向STEP1STEP2STEP3STEP4未来递送技术的创新应聚焦于“效率提升”与“智能化”：-递送效率提升：开发新型靶向配体（如AI设计的多肽）、优化膜工程化技术（如定点整合靶向基因），提高外泌体与病灶的结合能力；-智能响应系统优化：构建“多重响应”系统（如pH+酶、光+磁），实现病灶的精准识别与可控释放；-规模化生产突破：利用生物反应器（如灌流式生物反应器）扩大干细胞培养规模，结合微流控技术实现外泌体的连续分离纯化，降低生产成本。3临床转化的路径SC-Exos的临床转化需遵循“从实验室到病床”的严谨路径：1-早期临床试验设计：选择安全性较高的适应症（如PD）进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评估递送方式（如FUS联合静脉注射）、剂量限制性毒性；2-适应症拓展：随着安全性数据积累，逐步拓展至AD、ALS等更复杂的疾病；3-多学科协作：结合神经科学、材料科学、临床医学等多学科力量，解决递送系统优化、疗效评价、质量控制等关键问题。407总结总结干细胞外泌体作为神经退行性疾病治疗的“天然纳米载体”，凭借其多靶点神经保护作用与低免疫原性，展现出突破传统治疗瓶颈的巨大潜力。然而，其临床转化仍受限于递送效率低、靶向性不足、稳定性差等挑战。本文系统梳理了基于外泌体自身修饰、物理辅助递送、生物载体联合、智能响应系统的递送策略，强调通过“精准靶向”“可控释放”“个体化设计”优化递送效率