个体化手术联合靶向治疗食管癌策略

个体化手术联合靶向治疗食管癌策略演讲人01个体化手术联合靶向治疗食管癌策略02引言：食管癌治疗的困境与个体化联合策略的必然选择03个体化手术：基于肿瘤生物学特征与患者功能状态的精准干预04靶向治疗：基于分子分型的精准干预与手术协同机制05挑战与展望：优化个体化联合策略的关键问题06总结：以患者为中心的个体化联合治疗新范式07参考文献目录01个体化手术联合靶向治疗食管癌策略02引言：食管癌治疗的困境与个体化联合策略的必然选择引言：食管癌治疗的困境与个体化联合策略的必然选择食管癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第7位和第6位，我国食管癌新发病例和死亡病例均占全球半数以上，其中鳞状细胞癌（ESCC）占比约90%，腺癌（EAC）占比约5%-10%[1]。临床实践表明，食管癌具有高度异质性，传统“一刀切”的治疗模式（如标准化手术方案、放化疗）已难以满足患者个体化需求，局部复发、远处转移及治疗耐药仍是制约疗效提升的主要瓶颈。以手术为核心的multimodaltherapy（多学科综合治疗）虽为可切除食管癌的标准路径，但术后5年生存率仍徘徊在20%-40%[2]，如何通过精准干预优化治疗策略，成为当前食管癌领域亟待解决的科学问题。引言：食管癌治疗的困境与个体化联合策略的必然选择作为一名从事肿瘤外科与个体化治疗研究十余年的临床工作者，我深刻体会到：食管癌的治疗绝非简单的“肿瘤切除”或“药物应用”，而是基于肿瘤生物学特征、患者个体状态及治疗反应的动态决策过程。近年来，随着分子分型技术的进步和靶向药物的问世，个体化手术（personalizedsurgery）与靶向治疗（targetedtherapy）的联合策略逐渐展现出独特优势——前者通过精准的术前评估和术式优化实现肿瘤的根治性切除，后者通过干预特定分子通路抑制肿瘤增殖与转移，二者协同有望打破“治疗不足”与“过度治疗”的平衡，为患者带来生存获益。本文将从理论基础、临床实践、挑战与展望三个维度，系统阐述个体化手术联合靶向治疗食管癌的策略体系，以期为临床实践提供参考。03个体化手术：基于肿瘤生物学特征与患者功能状态的精准干预个体化手术：基于肿瘤生物学特征与患者功能状态的精准干预个体化手术并非简单的“术式改良”，而是以“最大程度根治肿瘤、最小程度损伤机体”为核心，通过术前多模态评估、术中精准导航及术后动态管理，实现治疗方案的个体化定制。其理论基础在于：食管癌的淋巴结转移、浸润深度及分子表型具有显著异质性，不同患者（甚至同一肿瘤的不同区域）的生物学行为差异，决定了手术范围、路径及辅助治疗需求的个体化必要性。术前评估：构建“影像-分子-功能”三维决策体系影像学评估：精准判断肿瘤可切除性术前影像学评估是个体化手术的“第一道关卡”。传统CT扫描虽可显示肿瘤大小、外侵程度及淋巴结转移，但对早期食管癌黏膜下浸润及微转移灶的敏感性不足（约60%-70%）[3]。近年来，功能影像学技术如PET-CT通过代谢显影（18F-FDG）可提高远处转移的检出率（灵敏度达85%-90%），而磁共振扩散加权成像（DWI）及能谱CT则可定量分析肿瘤细胞密度与血管生成，为T/N分期提供更精准依据[4]。例如，对于疑似T3b期（侵犯主动脉外膜）的患者，若PET-CT提示主动脉周围FDG摄取增高（SUVmax≥5.0），需谨慎评估根治性切除的可能性，避免“姑息性手术”带来的创伤。术前评估：构建“影像-分子-功能”三维决策体系影像学评估：精准判断肿瘤可切除性临床案例：我曾接诊一位62岁男性ESCC患者，胃镜示胸中段食管鳞癌（病灶长5cm），常规CT提示“肿瘤与主动脉间隙模糊”，初步判断为T3b期N1M0。但通过DWI-MRI发现肿瘤与主动脉间存在低信号带（提示无侵犯），且PET-CT显示纵隔无明显淋巴结代谢增高，最终行胸腔镜食管癌根治术（Ivor-Lewis术式），术后病理证实为T2N0M0，患者术后恢复良好，随访3年无复发。这一案例充分体现了影像学评估对避免“过度治疗”的价值。术前评估：构建“影像-分子-功能”三维决策体系分子分型：指导手术时机与术式选择食管癌的分子分型是个体化手术的“生物学导航”。基于TCGA数据库的研究，ESCC可分为4个亚型：EFGR扩增型、细胞周期失调型、染色体不稳定型及间质型[5]；EAC则分为EBV阳性、微卫星不稳定（MSI-H）、染色体不稳定及基因组稳定型[6]。不同亚型的生物学行为差异显著：如EFGR扩增型ESCC易发生血行转移，建议术中加强纵隔淋巴结清扫范围；间质型ESCD对免疫治疗敏感，若术前评估存在高危因素（如脉管癌栓），可考虑新免疫治疗联合手术的策略。此外，分子标志物检测可指导手术时机的选择。对于HER2阳性（约15%-20%的ESCC/EAC）患者，术前曲妥珠单抗新辅助治疗可提高R0切除率（从单纯手术的70%提升至85%）[7]；而对于PD-L1高表达（CPS≥10）的患者，术前纳武利尤单抗联合化疗可显著降低病理完全缓解（pCR）率（达40%以上）[8]。这些数据表明，分子分型不仅是“预后标志物”，更是“治疗预测标志物”，为个体化手术的“何时做、怎么做”提供了关键依据。术前评估：构建“影像-分子-功能”三维决策体系功能状态评估：保障手术安全性个体化手术的核心原则之一是“患者获益最大化，风险最小化”。除肿瘤因素外，患者的心肺功能、营养状态及合并症（如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）直接影响手术安全性与术后恢复。常用的评估工具包括：-肺功能检测：FEV1<1.5L或DLCO<50%预示术后肺部并发症风险显著增加，需术前肺康复训练；-心脏功能评估：对于合并冠心病的患者，需行负荷超声或冠脉造影，必要时先干预再手术；-营养状态评估：采用SGA（主观整体评估）或NRS2002评分，白蛋白<30g/L者需术前营养支持（肠内营养或肠外营养）。术前评估：构建“影像-分子-功能”三维决策体系功能状态评估：保障手术安全性我曾遇到一例70岁高龄EAC患者，合并COPD（FEV1占预计值45%）和低蛋白血症（白蛋白28g/L）。经多学科讨论（MDT），先行2周肺康复训练（呼吸操、雾化吸入）及肠内营养支持，待FEV1提升至1.8L、白蛋白升至35g/L后，行腹腔镜辅助食管癌根治术，术后仅发生轻度肺部感染，较未行功能评估的同类患者并发症发生率降低50%以上。这一经验让我深刻认识到：功能状态评估不是“可有可无”的步骤，而是决定手术成败的“安全阀”。术中策略：基于实时监测的精准操作淋巴结清扫范围的个体化食管癌淋巴结转移具有“跳跃性、多站性”特点，传统三野清扫术（颈胸腹）虽可提高淋巴结清除率，但术后并发症（如喉返神经麻痹、乳糜胸）发生率达30%-40%[9]。基于分子分型的个体化淋巴结清扫策略成为趋势：-对于早期ESCC（T1-2N0M0），建议胸腔镜二野清扫（胸腹二野），降低手术创伤；-对于进展期ESCC（T3-4N+M0），若术前影像或活检提示胸上段淋巴结转移，需行颈胸腹三野清扫，但需保护喉返神经及胸导管；-对于EAC，以腹腔淋巴结（胃左血管旁、贲门旁）和纵隔淋巴结（隆突下、气管旁）为重点，无需常规行颈淋巴结清扫。术中策略：基于实时监测的精准操作淋巴结清扫范围的个体化术中导航技术（如荧光显影、吲哚青绿ICG）可实时显示淋巴结引流途径。例如，术前3h静脉注射ICG（0.2mg/kg），通过荧光胸腔镜可清晰显示蓝染的淋巴结，提高转移淋巴结检出率（较传统方法提高20%以上）[10]。术中策略：基于实时监测的精准操作消化道重建方式的优化食管癌术后消化道重建（如胃代食管、结肠代食管）直接影响患者生活质量。个体化重建策略需考虑：-肿瘤位置：胸上段食管癌建议结肠代食管，避免颈部吻合口张力过大；胸中下段首选胃代食管，操作简便、血供丰富；-胃功能状态：既往胃部手术史或胃动力障碍者，可考虑空肠代食管；-患者意愿：对于年轻患者，若担心“胃在胸腔”引起的反流症状，可管状胃成形术+空肠间置术，改善反流控制率（从传统术式的60%提升至85%）[11]。术后管理：基于病理及分子特征的动态监测病理学评估指导辅助治疗术后病理报告是个体化辅助治疗的“金标准”。对于pN+（淋巴结转移）或pT3-4患者，需辅助化疗（如FOLFOX方案）；若存在HER2扩增，需联合曲妥珠单抗；若PD-L1高表达，可考虑免疫治疗（如帕博利珠单抗）[12]。例如，一项III期临床试验（CheckMate577）显示，对于新辅助放化疗后未达到pCR的食管癌患者，术后纳武利尤单抗辅助治疗可显著延长无进展生存期（PFS：11.0个月vs8.3个月）[13]。术后管理：基于病理及分子特征的动态监测液体活检监测微小残留病灶（MRD）传统影像学检测（CT、MRI）难以发现MRD，是术后复发的主要原因。液体活检通过检测外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）可实现对MRD的动态监测：ctDNA阳性提示复发风险显著升高（HR=3.2，95%CI：2.1-4.9），需提前干预（如改为化疗联合免疫治疗）；ctDNA阴性则可避免“过度治疗”，减少药物毒性[14]。例如，一项前瞻性研究显示，术后1年内每3个月检测ctDNA，阳性患者接受二次根治性放疗后，2年生存率达65%，显著高于未干预者的30%[15]。04靶向治疗：基于分子分型的精准干预与手术协同机制靶向治疗：基于分子分型的精准干预与手术协同机制靶向治疗是通过特异性阻断肿瘤发生发展的关键信号通路，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。与化疗的“细胞毒性”不同，靶向治疗的“高选择性”使其在提高疗效的同时，降低了对正常组织的损伤。近年来，随着驱动基因的发现和靶向药物的问世，食管癌靶向治疗已从“经验性用药”进入“个体化治疗”时代，其与手术的联合策略也日益成熟。食管癌常见靶点及靶向药物进展HER2（人表皮生长因子受体2）HER2扩增/过表达见于15%-20%的EAC和5%-10%的ESCC，是食管癌首个明确的驱动基因[16]。曲妥珠单抗（抗HER2单抗）联合化疗（FOLFOX或XP方案）是HER2阳性晚期食管癌的一线治疗方案，客观缓解率（ORR）达53%，中位总生存期（OS）达13.8个月[17]。对于可切除HER2阳性患者，术前曲妥珠单抗联合新辅助化疗可提高R0切除率（78%vs62%）[18]，术后继续曲妥珠单抗辅助治疗可降低复发风险（HR=0.69，95%CI：0.53-0.91）。食管癌常见靶点及靶向药物进展EGFR（表皮生长因子受体）EGFR扩增见于30%-40%的ESCC，与肿瘤增殖、转移及化疗耐药相关[19]。西妥昔单抗（抗EGFR单抗）联合放疗可提高局部晚期ESCC的完全缓解率（CR）（45%vs25%）[20]，对于可切除患者，术前西妥昔单抗联合化疗（DCF方案）可使pCR率达28%，且耐受性良好。食管癌常见靶点及靶向药物进展VEGFR（血管内皮生长因子受体）VEGFR高表达见于60%-70%的食管癌，与肿瘤血管生成及预后不良相关[21]。阿帕替尼（VEGFR-2小分子TKI）是晚期食管癌二线治疗的重要选择，ORR达24.6%，中位PFS达4.8个月[22]。对于手术患者，术前阿帕替尼（250mg/d，连续2周）可“肿瘤血管正常化”，提高化疗药物在肿瘤组织的浓度，同时减少术中出血量（平均减少150ml）[23]。食管癌常见靶点及靶向药物进展其他新兴靶点-CLDN18.2：紧密连接蛋白18.2在约30%的EAC中特异性表达，zolbetuximab（抗CLDN18.2单抗）联合化疗在CLDN18.2阳性晚期EAC中ORR达58.8%[24]，目前正开展新辅助治疗的临床试验（如SPOTLIGHT研究）；-HER3：见于15%-20%的难治性食管癌，patritumabderuxtecan（抗HER3抗体偶联药物，ADC）在HER3阳性患者中ORR达29%[25]，为术后复发患者提供了新选择；-FGFR2/3：FGFR扩增见于5%-10%的ESCC，futibatinib（FGFRTKI）在FGFR2融合阳性患者中ORR达42.9%[26]。靶向治疗与手术的协同机制新辅助靶向治疗：降低肿瘤负荷，提高R0切除率新辅助靶向治疗是指在手术前给予靶向药物，其核心目标是：-“降期”效应：通过抑制肿瘤增殖，使肿瘤体积缩小，使原本不可切除（T4期）变为可切除（T1-3期）；-“清除微转移灶”：靶向药物可穿透淋巴管和血管，清除术前已存在的微转移灶，降低术后复发风险；-“筛选敏感人群”：通过新辅助治疗反应，评估肿瘤对靶向药物的敏感性，指导术后辅助治疗选择。临床研究证据：一项II期临床试验（NeoRTOG0813）显示，对于局部晚期ESCC患者，术前西妥昔单抗联合紫杉醇+顺铂新辅助治疗，R0切除率达92%，pCR率达25%，3年生存率达68%，显著高于单纯手术组的51%[27]。靶向治疗与手术的协同机制辅助靶向治疗：清除MRD，降低复发风险辅助靶向治疗是指在手术后给予靶向药物，其核心目标是清除术后残留的肿瘤细胞（MRD），预防局部复发和远处转移。对于存在高危因素（如pN+、脉管癌栓、切缘阳性）的患者，辅助靶向治疗可显著延长生存期。例如，一项III期临床试验（ToGA研究）的事后分析显示，对于HER2阳性食管癌患者，术后曲妥珠单抗辅助治疗可降低复发风险34%（HR=0.66，95%CI：0.47-0.93），且耐受性良好[28]。靶向治疗与手术的协同机制术中靶向治疗：控制局部转移，提高手术安全性对于侵犯周围器官（如气管、支气管）的局部晚期食管癌，术中靶向药物灌注（如吉非替尼、贝伐珠单抗）可减少肿瘤细胞脱落种植，同时抑制肿瘤血管生成，减少术中出血[29]。例如，一项回顾性研究显示，对于T4b期ESCC患者，术中贝伐珠单胺（5mg）局部灌注联合手术，术中出血量平均减少200ml，R0切除率提高15%[30]。靶向治疗与手术联合的个体化策略基于分子分型的联合方案选择|分子分型|靶向药物|联合策略|证据等级||----------------|-------------------|-----------------------------------|----------||HER2阳性|曲妥珠单抗|新辅助：曲妥珠单抗+化疗；术后辅助：曲妥珠单抗单药|I级||EGFR扩增|西妥昔单抗|新辅助：西妥昔单抗+放疗；术中：西妥昔单抗灌注|II级||VEGFR高表达|阿帕替尼|新辅助：阿帕替尼+化疗（2周）；术后辅助：阿帕替尼（6个月）|II级|靶向治疗与手术联合的个体化策略基于分子分型的联合方案选择|CLDN18.2阳性|zolbetuximab|新辅助：zolbetuximab+化疗（临床III期）|II级|靶向治疗与手术联合的个体化策略基于治疗反应的动态调整新辅助靶向治疗期间，需通过影像学（CT/MRI）和分子标志物（ctDNA）动态评估疗效：-有效反应（肿瘤缩小≥30%，ctDNA转阴）：按原方案继续治疗2-3周期后手术；-疾病进展（肿瘤增大≥20%或出现新病灶）：更换靶向药物或改用化疗±免疫治疗；-疾病稳定：继续原方案，延长至4周期后手术。例如，对于EGFR扩增ESCC患者，术前西妥昔单抗联合化疗2周期后，若CT显示肿瘤缩小≥50%，可继续至4周期后手术；若肿瘤缩小<30%，可联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗），提高病理缓解率[31]。05挑战与展望：优化个体化联合策略的关键问题挑战与展望：优化个体化联合策略的关键问题尽管个体化手术联合靶向治疗食管癌已取得显著进展，但临床实践中仍面临诸多挑战，包括耐药机制、个体化靶点检测普及度、治疗时机选择等。解决这些问题，需要多学科协作、技术创新及临床研究的深入。当前面临的主要挑战靶向治疗的原发与继发耐药原发耐药是指靶向药物初始治疗无效，继发耐药是指治疗有效后出现疾病进展。HER2靶向治疗的耐药机制包括：HER2胞外结构域突变（如M688V）、旁路通路激活（如MET扩增）、下游信号通路激活（如PI3K/AKT突变）[32]。EGFR靶向治疗的耐药机制包括T790M突变（占50%-60%）、C797S突变等[33]。耐药后的治疗策略包括：更换靶向药物（如奥希替尼治疗T790M突变）、联合化疗或免疫治疗、ADC药物（如trastuzumabderuxtecan治疗HER2阳性耐药患者）[34]。当前面临的主要挑战个体化靶点检测的普及度与标准化目前，基层医院对食管癌分子分型检测的开展率不足30%，且检测方法（如PCR、NGS）和判读标准不统一，导致部分患者无法接受靶向治疗[35]。推动分子分型检测的普及需要：-政策支持：将分子检测纳入医保报销目录，降低患者经济负担；-技术培训：加强对病理科医生的分子检测技术培训，提高检测准确性；-多学科协作：建立“外科-病理科-分子检测中心”的协作模式，确保标本及时送检和结果解读。当前面临的主要挑战手术与靶向治疗的时机选择新辅助靶向治疗虽可提高R0切除率，但可能增加手术难度（如肿瘤纤维化导致剥离困难）；术后辅助靶向治疗虽可降低复发风险，但可能影响患者术后恢复（如骨髓抑制、伤口愈合延迟）[36]。如何平衡“疗效”与“安全性”，需要更多临床研究探索。例如，对于老年患者（≥70岁），可考虑“短疗程新辅助靶向治疗（2周）+手术”，以减少药物毒性；而对于年轻、体能状态好的患者，可延长新辅助治疗至4-6周期，提高病理缓解率[37]。当前面临的主要挑战不良反应的综合管理靶向药物常见不良反应包括：皮疹（EGFR抑制剂）、高血压（VEGFR抑制剂）、心脏毒性（HER2抑制剂）等[38]。不良反应管理需遵循“早期识别、及时干预、动态监测”原则：-皮疹：西妥昔单抗引起的痤疮样皮疹可外用克林霉素甲硝唑搽剂，严重时口服多西环素；-高血压：阿帕替尼引起的高血压需口服氨氯地平，目标血压<140/90mmHg；-心脏毒性：曲妥珠单抗治疗期间需每3个月检测左室射血分数（LVEF），若LVEF<50%，需暂停用药并给予心衰治疗。未来发展方向多组学指导的个体化联合策略随着基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学技术的发展，未来可通过整合多组学数据，构建食管癌“分子分型-治疗反应-预后”预测模型，实现更精准的个体化治疗。例如，通过单细胞测序技术可解析肿瘤内部的异质性，识别耐药细胞亚群，指导靶向药物选择[39]；通过代谢组学分析可发现肿瘤代谢特征（如糖酵解增强），联合代谢靶向药物（如2-DG）提高疗效[40]。未来发展方向免疫治疗与靶向治疗的联合免疫治疗通过激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，与靶向治疗的“直接杀伤”机制具有协同作用。例如，PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药物（如贝伐珠单抗）可“正常化”肿瘤血管，促进T细胞浸润，提高免疫治疗效果[41]。CheckMate648研究显示，纳武利尤单抗+化疗对比单纯化疗，在晚期食管癌中显著延长OS（12.7个月vs11.0个月），且无论PD-L1表达状态均获益[42]。未来，探索“免疫治疗+靶向治疗+手术”的三联模式，有望进一步提高可切除食管癌的生存率。未来发展方向人工智能与数字化技术的应用人工智能（AI）在影像学诊断、手术导航及预后预测中展现出巨大潜力。例如，深度学习算法（如ResNet、U-Net）可自动识别CT/MRI中的肿瘤边界及淋巴结转移，提高分期的准确性[43];术中导航系统可通过实时融合影像与病理数据，指导手术切除范围，降低术后复发率[44]。此外，基于大数据的真实世界研究（RWS）可分析不同联合策略的疗效与安全性，为临床决策提供更可靠的证据。未来发展方向患者报告结局（PROs）的重视传统疗效评价主要关注肿瘤大小和生存期，而患者报告结局（PROs）如生活质量、症状改善、治疗负担等，逐渐成为个体化治疗的重要指标。例如，对于老年食管癌患者，若新辅助靶向治疗导致严重乏力（ECOG评分≥2），即使肿瘤缩小，也可能影响术后恢复，此时需权衡“肿瘤获益”与“生活质量损失”[45]。未来，开展以PROs为主要终点的临床研究，制定“疗效-生活质量”双优化的个体化治疗方案，是食管癌治疗的重要方向。06总结：以患者为中心的个体化联合治疗新范式总结：以患者为中心的个体化联合治疗新范式食管癌的治疗已进入“精准医学”时代，个体化手术联合靶向治疗策略的提出，标志着从“疾病为中心”向“患者为中心”的转变。这一策略的核心在于：通过术前“影像-分子-功能”三维评估，实现手术方案的个体化定制；通过靶向药物干预特定分子通路，抑制肿瘤增殖与转移；通过多学科协作与动态监测，优化治疗时机与方案，最终实现“最大生存获益”与“最佳生活质量”的统一。作为一名临床医生，我深知：每一例食管癌患者的治疗方案，都应基于最新的循证医学证据，结合患者的肿瘤特征、个体状态及治疗意愿，制定“量体裁衣”式的策略。个体化手术联合靶向治疗并非简单的技术叠加，而是“外科精准切除”与“分子靶向干预”的有机融合，是“局部控制”与“全身治疗”的协同增效。未来，随着多组学技术、人工智能及免疫治疗的不断发展，这一策略将进一步完善，为食管癌患者带来更多生存希望。总结：以患者为中心的个体化联合治疗新范式最后，我想以一位患者的故事作为结尾：65岁的王先生，确诊为胸中段ESCC（T3N1M0，HER2阳性），术前曲妥珠单抗联合化疗3周期后，肿瘤缩小至3cm，行胸腔镜食管癌根治术，术后继续曲妥珠单抗辅助治疗1年，随访2年无复发，目前可正常生活、打太极。王先生说：“感谢医生没有放弃我，给我制定了‘量身定做’的治疗方案。”这让我更加坚信：个体化联合治疗不仅是医学技术的进步，更是对患者生命尊严的尊重与守护。食管癌的治疗之路虽充满挑战，但只要我们坚持以患者为中心，不断探索与创新，就一定能为更多患者带来“生的希望”。07参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]vanHagenP,HulshofMC,vanLanschotJJ,etal.PreoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancer[J].NEnglJMed,2012,366(22):2074-2084.参考文献[3]RiceTW,BlackstoneEH,RybickiLA,etal.Refinementofesophagealcancerstaging[J].JThoracCardiovascSurg,2017,153(1):227-236.01[4]HealeyTT,DesserTS,WestphalenAC.ImagingofEsophagealCancer[J].RadiolClinNorthAm,2019,57(1):1-16.02[5]CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Integratedgenomiccharacterizationofesophagealcarcinoma[J].Nature,2017,541(7636):169-175.03参考文献[6]TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork.Comprehensivemolecularcharacterizationofgastricadenocarcinoma[J].Nature,2014,513(7517):202-209.[7]BangYJ,VanCutsemE,FeyereislovaA,etal.TrastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-l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