CNP-NPRB信号传导通路与身材矮小研究进展2026

CNP-NPRB信号传导通路与身材矮小研究进展2026多年来，生长激素（growthhormone，GH）-胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）轴被认为是调节儿童生长发育的中心环节，习惯将特发性矮小分为“GH缺乏”、“GH不敏感”、“IGF-1缺乏”、“IGF-1不敏感”。Baron等［1］认为：长骨生长板的生长是身高增长的基础，GH-IGF-1轴是调控生长板软骨形成的重要因素之一。生长板的微环境如调节生长板的激素、旁分泌因子以及各种蛋白等都是影响生长板软骨成骨的重要因素［2］。编码这些激素、蛋白、因子以及相关受体的基因，如编码软骨细胞外基质成分的基因（ACAN、FBN1、COMP、COL2A1、COL3A1、COL9A1、CARS、IDUA）、GH-IGF-1轴相关基因（GH1、GHSR、IGF1R、STAT5B、IGFALS）和一些其他软骨相关细胞信号通路的基因（NPR2、NPPC、FGFR3、ROR2）发生变异，均可导致身材矮小或者骨骼异常［3-4］。其他一些基因发生变异（如PTPN1、KRAS、NF1、SHOX、PIK3R1等）亦可导致矮小，而这些基因变异常具有更广泛的影响，如Noonan综合征、神经纤维瘤1型、LeriWeill综合征［3，5-6］。1

CNP-NPRB信号通路目前研究显示CNP-NPRB信号通路能影响软骨生长板生长［7］。CNP属于钠尿肽家族成员，是软骨组织上一种重要的旁分泌因子，同属于这个家族的还有ANP、BNP以及DNP［8-9］。ANP、BNP与CNP均可以结合钠尿肽受体B（natriureticpeptidereceptorB，NPRB）蛋白，但CNP结合NPRB能力及对软骨的促进作用较强。CNP为单基因产物，其生成过程包括：由NPPC基因编码成钠尿肽前体，加工修饰后得到NT-proCNP和CNP-53，CNP-53再次被酶切割得到成熟的由22个氨基酸组成的CNP。CNP-53和CNP均有活性，其中CNP的活性稍强［9］。研究发现，NPPC基因敲除小鼠表现出早期生长板闭合，NPPC基因敲除对斑马鱼胚胎发育及脊柱的形成有一定影响，而NPPC基因过度表达可导致小鼠长骨过长，亦有由NPPC基因变异导致的特发性矮小以及由NPPC基因过度表达所致的身材高大的病例报道［10］。这些证明了CNP浓度对骨骼发育的重要性及双向调节作用。CNP可在软骨组织中大量表达，以旁分泌的方式作用于软骨生长板的钠尿肽受体（生理剂量时主要作用于NPRB），通过CNP-NPRB信号通路发挥其对软骨生长板的促进作用，从而影响儿童身高［7］。NPRB为钠尿肽受体家族成员，钠尿肽受体有NPRA、NPRB、NPRC3种，其中NPRA、NPRB为鸟苷酸环化酶受体。而NPRC无鸟苷酸环化酶结构，为钠尿肽的清除受体，对组织局部CNP浓度有调控作用［9］。NPRB由1047个氨基酸组成，是具有鸟苷酸环化酶活性的单个跨膜结构域的糖基化同型二聚体，结构域大致包括：450个氨基酸组成的胞外配体结合结构域（extracellulardomain，ECD）、20个氨基酸组成的跨膜螺旋区（transmembranehelices，TM）和约570个氨基酸的膜内信号激活功能区，而膜内信号激活区大约包含250～260个氨基酸组成的同源激酶区（kinase-homologydomain，KHD）、40个氨基酸组成的卷曲螺旋区（coiled-coil，CC）和250个氨基酸组成的鸟苷酸激酶活化区（guanylylcyclasedomain，GC）［8，11-12］。CNP与NPRB的ECD结合后使KHD与ATP结合发生构象改变，继而激活鸟苷酸环化酶结构域，GMP水解为cGMP。胞内第二信使cGMP浓度迅速升高，从而激活下游的多种靶分子，如cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentProteinkinase，cGK）、cGMP结合磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）和环核苷酸门控离子通道［11］。目前研究显示CNP-NPRB对软骨组织的影响主要由cGKⅡ的激活介导［13-14］。cGKⅡ可以抑制FGF-FGFR3信号传导通路中RAF-1的活化，进一步抑制MEK1/2和ERK1/2的活化，从而拮抗FGF-FGFR3信号传导通路对软骨细胞的增殖分化和软骨细胞外基质合成的抑制作用。成纤维细胞生长因子受体3（fibroblastgrowthfactorreceptor3，FGFR3）基因变异可导致软骨发育不全（achondroplasia，ACH）。ACH是一种常染色体显性遗传的严重致死致残性生长发育障碍性疾病。FGFR3基因变异会导致MAPK通路的结构性激活，严重抑制了软骨细胞的增殖分化和软骨细胞外基质的合成，而FGF-FGFR3信号转导通路中升高的ERK1/2也可抑制cGMP的生成，进一步减弱CNP-NPRB信号通路对MAPK信号通路抑制作用［11］。PRKG2基因是编码cGKⅡ的基因，近几年随着对遗传性矮小的重视，陆续有研究报道PRKG2基因双等位基因变异导致的严重矮小，被命名为肢端肢中发育不良PRKG2型（acromesomelicdysplasia，PRKG2type，AMDP），证实了PRKG2基因与严重矮小的关系［15-16］。此外，也有研究表明升高的cGMP可能通过激活的其他下游的信号分子，或者直接抑制MEK1/2和ERK1/2的活化从而达到促进软骨生长板生长的作用，而非依靠cGKⅡ［11］。Olney等［17］纳入96例软骨发育不全、Maroteaux型肢端肢中发育不全（acromesomelicdysplasiaMaroteauxtype，AMDM）等严重矮小患者，发现其血浆CNP以及NT-proCNP水平升高，可能存在软骨组织对CNP的抵抗作用，但具体的机制仍需要进一步研究。2

NPR2基因变异与身材矮小综合目前国内外病例报道，CNP-NPRB信号传导通路中比较常见的相关疾病是NPR2基因变异引起的身材矮小。NPR2基因是编码NPRB的基因，位于染色体9p13.3上，长约16.5kb，包含22个外显子。当NPR2基因发生变异时，可能会引起NPRB蛋白表达量的变化或者其功能的改变，使CNP-NPRB信号传导通路的信号异常，导致下游产物浓度改变，从而引起身材矮小或身材高大。NPR2基因变异还可能会影响蛋白质翻译后修饰，如内质网对蛋白的N-糖基化［18-19］，并且部分变异体在从内质网到高尔基体继而到细胞膜的运输方面可能存在缺陷，蓄积在内质网中的蛋白可能通过影响内质网应激促进软骨细胞凋亡和抑制细胞分化从而影响软骨组织生长［18］。总的来说，NPR2基因变异导致矮小的具体机制尚未完全阐明。NPR2纯合变异或者复合杂合变异会导致AMDM，表现为严重的身材矮小和四肢短小［20］；而杂合变异可导致特发性矮小（idiopathicshortstature，ISS），没有或仅有轻微的骨骼发育不良的发生，主要表现为骨骼不成比例的缩短［21］。同时，有研究报道NPR2基因功能获得（gain-of-function，GOF）会导致身材高大，被命名为骨骺骨软骨发育不良Miura型，主要表现为身材高大、大趾、脊柱侧弯，而相对的NPR2基因功能获得的小鼠也有类似的表现［22］。故NPR2基因变异会导致不同程度的身材矮小，偶可引起身材高大。目前主要通过重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）干预治疗NPR2基因导致的身材矮小。约2%~6%的ISS为NPR2基因变异所致［23-24］。Hwang等［25］发现约2.6%ISS患者存在NPR2基因变异。Ke等［12］对NPR2基因变异进行了荟萃分析，纳入24篇文献共270例病例，包含86种NPR2基因变异，其中错义变异60种（69.77%）、无义变异14种（16.28%）、剪接变异6种（6.98%）、移码变异5种（5.81%）和缺失变异1种（1.16%）。NPR2杂合变异患者的临床表现主要为面部畸形、身材矮小和骨骼畸形。约一半的患者有骨骼异常，主要是短指（56.2%），掌骨或跖骨缩短（26.1%），指弯曲（21.7%）以及肘外翻（13.0%）等。约五分之一的患者有面部畸形，主要是高腭弓（40%）、低鼻梁（30%）、额部隆起（20%）、斜视（20%）和牙位不正（20%）。变异主要发生在NPR2基因的ECD区（43.02%），其次是KHD区（27.91%）和GC区（18.60%）。Ke等［12］纳入21例进行rhGH治疗的NPR2基因杂合变异患者，结果发现ECD有7例，KHD有6例，GC有4例，TM有3例，CC有1例。rhGH替代治疗后的个体身高标准差得分（standarddeviationscore，SDS）改善情况波动在0～2.5SDS，平均身高增加了（1.1±0.7）SDS。治疗后身高SDS变化与治疗开始年龄呈负相关（尤其青春期前和青春期后），接受rhGH治疗的女孩的身高SDS变化比男孩更显著，不同结构域NPR2杂合变异患者的身高SDS无显著差异，但不同结构域NPR2杂合变异患者经过rhGH治疗后的身高SDS变化有显著差异，如经rhGH治疗后GC区NPR2杂合变异患者的身高SDS变化显著高于ECD区NPR2杂合变异患者的身高SDS变化，这也与其他研究显示的rhGH对ISS治疗效果存在个体差异相符合［11，26］。Hanley等［27］发现，这种杂合变异的临床特征可能是进行性矮小，即随着年龄的增加会有身高增长潜力的丧失，但其具体机制仍需进一步的研究验证。NPR2基因复合杂合变异或者纯合变异会导致AMDM，表现为严重的身材矮小，常伴有四肢短小、手指短而宽、跖骨短而宽、颜面骨骼畸形、脊柱侧弯等临床表现，终身高约在-10SDS到-4SDS。荟萃研究发现，在4例接受rhGH治疗的AMDM患者中，1例初治年龄4岁8月龄，治疗9个月后身高由90cm（-4.35SDS）改善至98.2cm（-3.07SDS）［28］；1例初始治疗时间为3岁6月龄，经过15个月的治疗后身高由-4.3SDS变为-3.66SDS［20］；还有一对兄妹进行了长达8.5年的治疗，终身高分别为130cm及134.5cm，而AMDM成年人平均身高大约为120cm［29］。3

CNP治疗与展望CNP类似物是ACH的治疗药物，其对ACH小鼠模型骨骼的促进作用已得到证实［30］。近几年，CNP类似物在治疗软骨发育不全的临床试验中显示，CNP类似物对骨骼生长具有较为安全且持久的促进作用［31-32］。NPPC基因变异可导致CNP表达异常，从而引起身材矮小。从理论上分析，外源性补充CNP类似物可以补充体内CNP浓度的不足。NPRC为CNP清除受体，由NPR3基因编码而成，亦有NPR3基因双等位基因变异导致身材高大的病例报道，提示局部CNP浓