黏液性卵巢癌靶向免疫治疗进展2026

黏液性卵巢癌靶向免疫治疗进展2026黏液性卵巢癌（MOC）是一种罕见且生物学特征独特的卵巢癌亚型，其特点是对标准铂类化疗反应不佳，并具有独特的分子谱，包括频繁的KRAS突变和HER2扩增。靶向治疗的最新进展，如HER2抑制剂和KRASG12C抑制剂，为个性化治疗提供了有前景的途径。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，在PD-L1高表达或肿瘤突变负荷（TMB）高的肿瘤中显示出潜力。包括抗体-药物偶联物、合成致死疗法和Wnt/β-连环蛋白通路抑制剂在内的新策略正在重塑治疗格局。尽管取得了这些进展，但肿瘤内异质性和治疗耐药性等挑战依然存在，这凸显了对创新临床试验设计和联合治疗方案的需求。本综述综合了MOC治疗的最新进展，强调了在这一具有挑战性的恶性肿瘤中改善预后的机会。研究背景癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，其中卵巢癌由于其诊断较晚和复杂的生物学特性，是最致命的妇科恶性肿瘤。癌症治疗的进展已从手术和细胞毒性化疗发展到包括靶向治疗和免疫调节疗法，这反映了对肿瘤异质性和分子驱动因素的更深入理解。尽管取得了这些进展，卵巢癌并非单一疾病，而是由几种组织学亚型组成，每种亚型都有不同的临床表现、分子特征和对治疗的反应。上皮性卵巢癌（EOCs）约占这些病例的90%，其中黏液性卵巢癌（MOC）占所有EOC诊断的3%-4%。其患病率可能被高估，因为一些被归类为MOC的癌症实际上是转移性的。一项研究表明，在52例诊断为MOC的病例中，只有23%是原发性癌症；其余为转移性。在另一项研究中，71%的MOC是转移性的。在临床上，MOC常表现为非特异性症状，如腹胀或疼痛，这些症状可能与其他卵巢肿瘤重叠，但导致浆液性肿瘤典型的快速进展和腹水的可能性较小。生物标志物谱进一步区分了这些亚型：虽然CA125在绝大多数浆液性癌中升高（高达99%），但其在黏液性肿瘤中的敏感性明显较低，只有约69%显示异常水平，且绝对值通常较低。CA125在MOC中敏感性的降低导致了诊断挑战，并强调了对其他生物标志物（如MUC13）的需求，这可能有助于提高非浆液性亚型的检测。当将MOC与浆液性卵巢癌（SOC）进行比较时，晚期MOC的治疗结果更差，死亡率更高。预后不良的原因可能是对化疗（CT）的耐药性。在MOC中，发生了许多突变，包括KRAS、TP53、CDKN2A、PIK3CA、PTEN、BRAF、FGFR2、STK11、CTNNB1、SRC、SMAD4、GNA11和ERBB2（HER2），其中KRAS突变最为常见（根据研究不同，范围为43.6%-64.9%）。此外，与其他类型的卵巢癌相比，KRAS突变在MOC中更为常见。已观察到KRAS突变与ERBB2扩增以及BRAF和TP53突变的共存。研究还表明，MOC中KRAS突变的存在与铂类耐药性相关，并且是明确恶性肿瘤和不良预后的最强预测因子。TP53突变发生在约48.9-57%的MOC中，并与高级别癌症、晚期FIGO分期、术中残留病灶>1cm和不良总生存期相关。HER2扩增的过表达发生在约18.8%的MOC中。值得注意的是，这一比例在亚洲人群中显著更高（27.4–33.3%）。考虑到突变的范围，MOC的靶向治疗似乎很有前景。与SOC相比，MOC的特征是缺乏BRCA突变和低同源重组（HR）缺陷。大约14%的病例中存在PD-L1的相对高表达。通过多组学研究确定的其他可干预靶点包括CDK1、CDC20、PRC1、CCNA2和TRIP13。图1总结了黏液性卵巢癌的发生率、基因变异、治疗反应和治疗靶点。图1临床表现和生物标志物表达的差异凸显了对亚型特异性研究和定制治疗策略的未满足临床需求。深入了解MOC独特的生物学和临床行为对于改善早期检测、预后和治疗结果至关重要，这证明了在这一领域进行重点综述和研究的合理性。标准治疗卵巢癌治疗的基础是综合治疗。它包括使用外科方法和化疗（CT）。手术治疗：手术旨在确认诊断、确定癌症分期并对肿瘤进行完全的细胞减灭术，以达到最佳效果。根据临床分期，确定手术范围和辅助治疗。它在很大程度上类似于其他形式的上皮性卵巢癌（EOC）的手术管理。主要手术治疗包括双侧输卵管卵巢切除术、全子宫切除术、大网膜切除术以及切除任何可见的肿瘤转移灶。还应进行腹膜随机活检以进行细胞学检查，以及盆腔冲洗。早期诊断并手术切除大的单侧肿瘤，在许多情况下可取得良好的治愈效果。对所有类型的EOC进行分期手术时，评估腹膜后淋巴结至关重要。然而，在早期MOC中，其作用存在争议。阑尾切除术的作用也存在争议。根据较早的资料来源，建议对所有黏液性卵巢肿瘤进行阑尾切除术，但通常仅在阑尾异常时应用。对于希望保留生育能力且符合癌症局限于一个卵巢、无包膜侵犯和腹腔内粘连标准的年轻女性（40岁以下），可以进行保留生育能力的手术。这种治疗方案包括切除受影响的卵巢和输卵管，同时保留子宫和另一个卵巢。除了解决生殖问题外，这种方法还可以预防骨质疏松症和冠心病等疾病的发生，这些疾病是手术绝经的并发症。如果无法完全切除病变，则目标是进行最佳的细胞减灭术。当无法达到这一目标时，建议进行新辅助CT。间歇性减瘤手术包括在三个疗程的细胞毒性治疗后进行手术，然后进行额外的治疗，并建议用于表现出客观反应的患者。如果一线CT后疾病进展，可考虑进行二次细胞减灭术，尽管其益处尚未在随机试验中得到证实。化疗（CT）：关于MOC的辅助化疗治疗有各种建议。标准方法通常包括铂类药物（例如卡铂）和紫杉烷类（例如紫杉醇）。不幸的是，MOC通常对传统的铂类/紫杉烷类疗法具有耐药性。原因很复杂，包括多药耐药性（MDR）、BRCA1/2突变率低、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）过表达、Nrf2通路激活、凋亡相关蛋白抑制等机制。MDR是治疗失败的主要原因，这是由于两种关键膜蛋白的过度产生：P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP）。BRCA突变通过增加对DNA损伤治疗（如铂类疗法）的敏感性来改善对铂类疗法的反应。具有这些突变的患者往往对铂类治疗有更好的总体反应，这与卵巢癌的更长生存率相关。腹腔热灌注化疗（HIPEC）在手术过程中将加热的化疗药物直接输送到腹腔内，以消除残留病灶。一项关于复发性原发性MOC的二次细胞减灭术联合HIPEC的研究显示出有希望的结果，两名患者获得了完全、持久的反应，并且在21个月和27个月时没有复发。需要进一步的研究来确定其在卵巢癌治疗中的作用。新治疗方法分子靶向治疗策略：HER2靶向治疗：抗体-药物偶联物（ADCs）结合了化疗和靶向治疗来治疗肿瘤。OC治疗中的ADC领域正在迅速发展，有望带来更有效的治疗方法。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种新型的靶向HER2

ADC，由曲妥珠单抗组成。这种人源化单克隆抗体靶向HER2细胞表面受体的细胞外结构域，是一种拓扑异构酶I抑制剂和连接蛋白。研究表明，T-DXd与HER2阳性细胞结合，然后DXd独立于HER2状态作用于周围细胞。这表明使用德曲妥珠单抗可提高对传统抗HER2治疗耐药的HER2异质性癌症的治疗效果。一项使用德曲妥珠单抗的临床试验（NCT04482309）招募了10名HER2过表达肿瘤患者。在OC患者中，只有一名黏液性亚型患者对所提议的治疗有反应。这种治疗方案在大量接受过预处理的HER2表达实体瘤患者（包括卵巢癌）队列中显示出有希望的活性。虽然该研究并非仅针对MOCs，但37.1%的总体反应率，特别是HER23+亚组中改善的结果表明，T-DXd需要进一步研究，作为HER2表达MOCs患者的潜在治疗选择，尤其是在标准治疗进展后。临床前研究表明，德曲妥珠单抗在体外和体内对HER2过表达的高级别浆液性癌（HGSOCs）和透明细胞卵巢癌（CCOCs）均有效。该研究强调了靶向HER2

ADC在治疗HER2过表达卵巢癌中的潜力。正在进行的临床试验正在研究德曲妥珠单抗在卵巢癌治疗中的应用（NCT04639219、NCT04482309、NCT05417594、NCT05824975、NCT04644068）。一项II期临床试验BOUQUET正在研究恩美曲妥珠单抗在治疗持续性或复发性罕见上皮性卵巢肿瘤（包括MOC）中的应用（NCT04931342）。临床前研究表明，另一种ADC，多曲妥珠单抗（SYD985），也可能对卵巢癌有效，即使没有高HER2水平，也显示出比恩美曲妥珠单抗更强的抗癌活性。这种效果可能是由于其更有效的毒素及其杀死附近癌细胞的能力，这表明它可能对HER2表达混合的肿瘤有用。维替索妥尤单抗‌（Tisotumabvedotin）是另一种偶联物，是针对组织因子的单克隆抗体tisotumab与单甲基奥瑞他汀E的组合。Tisotumabvedotin在一项针对铂耐药卵巢癌的II期试验中进行了评估（innovaTV208-NCT03657043）。在HER2过表达OC的临床前模型中评估了曲妥珠单抗生物类似药Samfenet®与自然杀伤（NK）细胞联合的疗效。与HER2低表达细胞相比，在HER2高表达细胞中观察到对Samfenet®的敏感性增强。此外，Samfenet®和NK细胞的组合显著增强了HER2高细胞中的这种敏感性，并在患者来源的异种移植小鼠模型中显著缩小了肿瘤，提高了Samfenet®单药治疗的疗效。关于HER2靶向治疗用于MOC的研究数量不足；然而，许多临床病例报告了这种治疗后的显著改善。有病例报告了一名ERBB2扩增的复发性MOC患者，该患者对铂类和紫杉烷类化疗反应不佳。在最佳细胞减灭术后，进行了六个周期的卡铂-紫杉醇-曲妥珠单抗治疗和一年的曲妥珠单抗维持治疗。该患者已保持无复发三年。然而，对曲妥珠单抗的耐药性也很常见。在一项研究中，描述了一名复发性MOC患者对曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗产生耐药性的病例。在接受贝伐珠单抗和吡咯替尼治疗后，患者获得了22个月的缓解，表明吡咯替尼可能是HER2阳性癌症的潜在治疗方法。

靶向KRAS

G12C抑制剂：KRAS突变在MOCs中频繁观察到，突出了靶向该通路的潜在治疗价值。目前缺乏对MOCs中KRAS抑制剂的临床研究；这些突变的普遍性值得进一步探索这种治疗策略。靶向KRAS抑制剂，特别是G12C突变体（KRASG12C）的抑制，显示出作为治疗策略的前景。最近的研究表明，像ARS853这样的抑制剂不仅阻断活性的GTP结合形式，还通过阻止核苷酸交换来结合非活性的GDP结合构象，将KRAS捕获在其非活性状态并进一步抑制其致癌活性。这种扩展的理解指导了针对KRAS驱动癌症的更有效靶向治疗的开发。Adagrasib的推荐II期剂量为每日两次600毫克。在KRAS

G12C突变的非小细胞肺癌患者中，该剂量提交的确认部分缓解率为53.3%，中位缓解持续时间为16.4个月，中位无进展生存期为11.1个月。虽然在其他肿瘤类型中观察到的活性有限，但可控的安全性（主要表现为胃肠道不良事件和疲劳）支持进一步研究adagrasib在KRAS

G12C驱动的癌症中的应用。关于靶向KRAS

G12C抑制剂使用的临床试验正在进行中，但不幸的是，没有一个包括诊断为MOC的患者。试验KRYSTAL-10（NCT04793958）和CodeBreak300（NCT05198934）正在研究针对晚期结直肠癌中KRAS

G12C突变的治疗方法。EGFR抑制剂：KRAS突变状态是预测某些疗法疗效的关键因素。这些突变导致KRAS的组成型激活，从而独立于上游受体激活持续触发下游信号通路。因此，抗EGFR药物（如西妥昔单抗）在携带KRAS突变的肿瘤中的治疗效果显著降低。西妥昔单抗是一种单克隆抗体，旨在通过阻断配体结合和随后的受体激活来抑制EGFR，从而破坏参与肿瘤生长的关键信号。尽管一些体内研究表明西妥昔单抗对肿瘤进展有部分抑制作用，但需要进一步研究以充分阐明其临床益处，特别是在KRAS突变肿瘤的背景下。Src通路：与其他类型的卵巢癌相比，MOC显示出最高的Src激酶活性，表明靶向Src的潜在治疗用途。在体内用达沙替尼联合奥沙利铂靶向Src在MOC细胞模型中显示出与SOC相比显著的抗肿瘤作用。另一项研究的结果表明，抑制Src通路和微管蛋白聚合（KX-01抑制剂）在MOC的临床前模型中显著抑制肿瘤生长。额外使用奥沙利铂增强了这种效果。法尼基转移酶抑制剂（FTIs）：如上所述，MOC的特征是KRAS突变频率高，据报道超过40%的病例存在。突变KRAS的致癌活性依赖于其正确定位到质膜内表面，这是由称为法尼基化的翻译后修饰介导的。该过程由法尼基转移酶催化，并且对于KRAS通过下游通路（如MAPK和PI3K/AKT）的信号传导至关重要，促进肿瘤细胞增殖和存活。法尼基转移酶抑制剂（FTIs），如洛那法尼，最初开发用于通过阻止Ras蛋白的法尼基化来破坏Ras驱动的肿瘤发生，从而阻断其膜定位和活性。尽管这种方法在机制上是合理的，但FTIs在包括MOCs在内的KRAS突变癌症中的临床疗效有限。主要原因之一是KRAS可以通过香叶基香叶基转移酶进行替代异戊二烯化，从而使其能够在法尼基转移酶抑制的情况下维持膜结合和信号传导。一些研究在卵巢癌细胞系（例如OVCAR-3）上测试了FTIs，在临床前模型中显示出有希望的抗肿瘤活性。然而，这些研究没有具体说明黏液性卵巢癌，这是一种独特且不太常见的亚型。一项涉及五名黏液性卵巢癌患者的II期临床试验表明，在卡铂和紫杉醇的标准治疗中加入洛那法尼没有提供额外的益处，因为与单独化疗相比，无进展生存期或总生存期没有观察到改善。还应注意的是，五名MOC患者中只有一名接受了紫杉醇/卡铂/洛那法尼联合治疗。Nugawela等人正确指出，由于缺乏按组织学亚型分层的结果分析，无法得出关于洛那法尼在黏液性卵巢癌治疗中疗效的明确结论。尽管如此，基于试验的总体结果，进一步研究洛那法尼在卵巢癌中的应用缺乏科学依据。因此，虽然FTIs在MOCs中的单独疗效仍然有限，但它们作为联合治疗的一部分或在分子选择的患者中的作用仍然是一个活跃的研究领域。免疫治疗：免疫检查点抑制剂：研究发现，14%的MOCs表现出高水平的PD-L1蛋白、PD-L1表达和CD8+T细胞密度，这可能是PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗或阿替利珠单抗）的靶点。然而，在MOC的晚期阶段，更高浓度的PD-L1-TAMs（M2）和T调节性FOXP3+细胞指向更免疫抑制的环境。阿替利珠单抗被批准用于治疗各种癌症，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌（与化疗联合用于广泛期疾病）、三阴性乳腺癌（TNBC）、尿路上皮癌、肝细胞癌（与贝伐珠单抗联合作为一线治疗）和黑色素瘤。鉴于部分MOCs患者的PD-L1表达，研究人员分析了阿替利珠单抗在这些病例中的作用。研究发现，中位无进展生存期没有显著改善，并且没有证据支持在新诊断的卵巢癌患者的标准一线治疗中添加PD-L1抑制剂。帕博利珠单抗已在标准铂类CT后的复发性卵巢癌（ROC）中进行了测试。表现出大量PD-L1阳性细胞的患者似乎从这种治疗中获益最多。尽管结果充其量是温和的，但在CT后的ROC患者中给予帕博利珠单抗可能是有益的。对15项关于使用PD-L1抑制剂治疗晚期卵巢癌的临床试验的荟萃分析显示，由于EOCs总体上微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷相对较低，疗效有限。与标准化疗联合使用时效果最强。此外，添加抗VEGF导致接受PD-L1抑制剂治疗的患者反应更好。这些因素限制了适合用PD-L1抑制剂治疗MOCs的患者百分比。Liu等人有趣地描述，靶向癌细胞及其邻近细胞（如肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞）可以通过破坏肿瘤依赖的支持环境、克服耐药性以及通过改变免疫细胞组成、阻断免疫抑制细胞和重新编程髓样细胞以对抗肿瘤等策略来提高癌症治疗的有效性。这一概念特别适用于黏液性卵巢癌（MOC），它通常表现出有限的免疫原性，但可能仍然具有可利用的免疫检查点，如PD-L1。正如本综述所讨论的，KRAS突变和异常Wnt/β-连环蛋白信号传导等机制可能导致MOCs中的免疫排斥，这表明合理的组合（例如，PD-L1阻断与通路抑制剂）可能增强反应性。因此，这种双重策略可以为开发专门针对MOCs独特肿瘤免疫景观的下一代免疫治疗方案提供信息。癌症疫苗：一项关于淋巴结靶向的mKRAS特异性两亲物疫苗在胰腺癌和结直肠癌中的研究（两者与MOCs类似，KRAS突变率高）显示，25名患者中有21名的生物标志物下降，其中6名完全清除。离体测试显示T细胞活性增加了58倍。这些疫苗的一个关键优势是其广泛可用性，因为它们的组成固定且没有HLA限制。OC中研究的其他值得注意的疫苗例子包括oregovomab、abagovomab、p53-SLP疫苗、装载肿瘤细胞裂解物的DC疫苗和CVac。Oregovomab和abagovomab都靶向CA-125并触发免疫反应，这在高特异性T细胞计数中可见。然而，它们并没有显著增加无复发生存期或总生存期。需要更多的研究来发现这些物质与其他治疗剂的最佳组合。过继性T细胞治疗：CAR-T细胞癌细胞呈现出被免疫细胞识别为外来的抗原。这种识别触发白细胞的激活，使它们能够定位和消除这些异常细胞。参与的细胞包括自体T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞受体修饰的T细胞、嵌合抗原受体T细胞（CAR-Ts）和NK细胞。过继性T细胞治疗（ACT）基于增强这些生理性抗癌机制。在该过程中，从患者身上提取免疫细胞，然后进行扩增和刺激，之后再回输，同时使用白细胞介素-2（IL-2）等生长因子来增强其反应。虽然很少有研究分析ACT在MOC及其特定抗原中的潜在用途，但一项关于其在晚期或复发性妇科癌症患者卵巢癌中作用的荟萃分析显示，总体客观缓解率为26.3%。已观察到淋巴耗竭可提高ACT的疗效。激素治疗：MOC很少表达雌激素受体（ERs）和孕激素受体（PRs）。回顾性研究通常报告MOC病例中激素受体表达水平低。一项对37名中国女性的调查发现，7例表达ER，9例表达PR。同样，在尼日利亚，一项对24例MOC的研究显示，ERs和PRs的表达分别为8.3%和22.5%。另一项涉及132例MOC的研究发现，14例（10.6%）表达ER。在一项对墨西哥卵巢癌女性的调查中，MOC病例数量太少，无法评估激素谱。在9例MOC病例中，只有1例显示PR表达，3例显示ER表达。一项对52例MOC的研究表明，激素受体表达仅限于浆液黏液性肿瘤（11例，均表达ER和PR）。ERs的存在可能是使用来曲唑治疗的靶点。17%的患者观察到反应，而26%的患者在治疗6个月后没有疾病进展。然而，大多数患者患有浆液性癌。没有包括黏液性癌病例。合成致死策略：合成致死是指一种基因相互作用，其中两个基因的同时扰动导致细胞死亡，而任一基因的单独缺陷是非致命的。在癌症的背景下，这一概念通过靶向一个对正常细胞可有可无但在特定癌症相关突变存在时变得必不可少的基因来利用。这种方法能够选择性地杀死肿瘤细胞：当合成致死伙伴被抑制时，带有特定突变的癌细胞死亡，而正常细胞（缺乏突变）保持活力。这种策略有效地允许研究人员攻击以前被认为“不可成药”的基因变异，例如肿瘤抑制因子的功能缺失突变或某些致癌基因激活。因此，合成致死已成为精准肿瘤学的重要范式，为开发靶向突变治疗提供了新途径。早期在临床肿瘤学中验证这种方法的成功强调了其前景，尽管该领域仍处于起步阶段，持续的研究正在扩大合成致死靶点的名单。MOC是一种独特的卵巢癌亚型，具有独特的分子谱，这使得合成致死策略特别引人注目。与高级别浆液性卵巢癌（通常携带TP53或同源重组缺陷）不同，MOC通常具有细胞信号基因的反复变异——例如，RAS-MAPK通路的激活突变（KRAS和BRAF）或受体酪氨酸激酶（如HER2/ERBB2）的过表达/扩增。这些致癌变异驱动肿瘤生长，但也产生了可以在治疗上利用的特定依赖性。合成致死方法将涉及识别MOC细胞由于其标志性突变而依赖的伙伴基因或通路，然后在药理学上靶向这些伴侣。例如，KRAS驱动的肿瘤（MOC中的常见情况）已被证明依赖于某些细胞周期调节剂生存，这表明在KRAS突变的MOCs中抑制这样的伴侣可以选择性地消除癌细胞。通过利用这些突变特异性脆弱性，合成致死为开发超越传统化疗并更好地解决这一具有挑战性的OC亚型生物学的MOCs新疗法提供了有希望的框架。PARP抑制剂：合成致死策略的一个例子是在BRCA突变癌症中使用PARP抑制剂。几种PARP抑制剂，如尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利，已获得FDA批准用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌。国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南未将PARP抑制剂纳入MOCs的治疗方案。由于缺乏BRCA突变和低同源重组（HR）缺陷，PARP抑制剂单药治疗对MOC不太可能有反应。然而，将PARP抑制剂与其他抑制剂联合使用可能会在BRCA正常的MOC中诱导合成致死效应。有研究表明，将DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂与PARP抑制剂联合使用，可以通过触发表观遗传变化来破坏HR，从而模拟BRCA突变并增加对PARP抑制剂的敏感性，在BRCA正常的卵巢癌细胞中诱导合成致死。在另一项研究中，发现通过ATR抑制剂，细胞可能对PARP抑制剂更敏感。ATR抑制剂VE-821使OVCAR-8细胞对PARP抑制剂维利帕利敏感。OVCAR-8不是MOC细胞系，但它也是BRCA正常的。ATR抑制剂还增强了卵巢癌患者来源的异种移植（PDX）模型中对PARP抑制剂的治疗反应。另一种潜在的治疗方法可能是PARP抑制剂尼拉帕利与酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合使用，后者在铂耐药OC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。MOCs可能表现出高PD-L1表达。PD-L1拮抗剂已证明与PARP抑制剂具有协同抗肿瘤作用。尼拉帕利联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗在复发性铂耐药OC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。该研究包括各种卵巢癌亚型的患者，包括MOCs，无论是否存在BRCA突变。研究表明，敲低MRN复合物中的一种酶MRE11，导致透明细胞卵巢癌（CCOC）细胞系对PARP抑制剂BMN673的敏感性增加。14个MOC样本中有9个的MRN复合物为阴性，这表明MRN复合物阴性的MOC患者也可能从PARP抑制剂中获益。另一种有希望的组合是PARP抑制剂奥拉帕利与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂哌柏西利，后者对MYC过表达的卵巢癌细胞具有协同作用。哌柏西利通过下调MYC调控的基因诱导HR缺陷，导致与奥拉帕利的合成致死。这种组合可能值得进一步研究MOC，因为在该亚型中经常观察到MYC过表达。ATR抑制剂：共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂优先靶向HR缺陷的肿瘤细胞。大多数MOCs是HR正常的；因此，ATR抑制剂在MOC中的使用可能有限。潜在的ATR抑制剂目标群体可能是具有富含AT的相互作用域包含蛋白1A（ARID1A）突变肿瘤的MOC患者。该突变在10.3%的MOC患者中被检测到，并且研究表明ATR抑制剂对具有该突变的肿瘤具有合成致死性。ATR抑制剂在XRCC1缺陷的OC细胞中也具有合成致死性。此外，ATR抑制剂可能增加对PARP抑制剂、铂类化疗和拓扑替康的治疗反应。其他合成致死策略：在MOC细胞系中，鉴定出与PLK1抑制剂onvansertib具有合成致死性的基因。这些基因是JUND、CARD9和BCL2L2。此外，在MOC细胞系中，当PLK1抑制剂onvansertib和伏拉塞替（volasertib）与紫杉醇和艾日布林联合使用时，以及当它们与PI3K抑制剂PIK75配对时，观察到强烈的协同作用。此外，在卵巢癌中，当存在错配修复（MMR）缺陷时，PLK1抑制剂GSK317314A、GSK326090A和BI2536具有合成致死性。与浆液性卵巢癌患者相比，MOC患者的MMR缺陷发生率更高。11个MOC样本中有5个是MMR缺陷的，这表明PLK1抑制剂可能是MOCs的潜在治疗选择。另一种有希望的合成致死策略涉及MEK抑制剂组合。其中一种MEK抑制剂曲美替尼与PI3K抑制剂布帕利司联合使用，在KRAS突变的卵巢癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。同样，在KRAS/NRAS突变的I型上皮性卵巢癌（包括MOCs）中，MEK抑制剂治疗导致肿瘤缩小、持久反应和CA125相关反应。最后，MEK抑制剂吡马替尼与双重PI3K/mTOR抑制剂SAR245409联合使用，在具有KRAS突变的MOC细胞系中协同抑制细胞生长并诱导凋亡。Wnt/β-连环蛋白通路和其他失调通路的小分子抑制剂：数据库分析表明，与浆液性和其他亚型相比，三叶因子1（TFF1）主要在MOCs中过表达。TFF1升高与不良预后、细胞活力和侵袭性增加以及顺铂耐药性相关，而其水平与关键癌基因（CCND1、c-myc和Twist）和Wnt/β-连环蛋白通路的异常激活呈正相关。同样，无机焦磷酸酶（PPA1）在上皮性卵巢肿瘤中显著上调。PPA1水平越高，与高级别、晚期和较差的生存结果相关。功能研究表明，降低PPA1会损害细胞迁移、上皮-间质转化（EMT）和转移，这可能是通过增强β-连环蛋白的去磷酸化和核转位，表明其作为治疗靶点的潜力。Dickkopf相关蛋白1（DKK1）表现出双重作用。在体外，其抑制增强Wnt信号传导；然而，在体内，高DKK1水平与更大的肿瘤和减少的免疫细胞浸润相关。这意味着DKK1可能通过调节肿瘤微环境来促进肿瘤生长，使其成为对抗化疗耐药性的有希望的靶点。十一易位1（TET1）似乎在EOCs中起肿瘤抑制作用，在晚期阶段发现其水平较低。TET1过表达增加Wnt拮抗剂SFRP2和DKK1，从而使Wnt/β-连环蛋白通路失活，减少细胞迁移并逆转EMT。小鼠模型进一步证实，TET1过表达抑制肿瘤生长。富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体6（LGR6）在卵巢癌（包括黏液性腺癌）中上调，与化疗反应差和无进展生存期缩短相关。LGR6的下调减少癌症干细胞样表型和化疗耐药性，使细胞对化疗重新敏感。最后，膜相关RING-CH1（MARCH1）在卵巢癌组织中相对于非肿瘤样本显著过表达。在SKOV3细胞中敲低MARCH1通过减弱NF-κB和Wnt/β-连环蛋白信号传导来减少增殖、侵袭和迁移，强调其作为致癌驱动因素和有希望的治疗靶点的作用。总的来说，这些研究强调了卵巢黏液性癌中Wnt/β-连环蛋白和相关通路的关键调节因子。靶向TFF1、