“肝”“甜”不能与共-揭秘果糖与NAFLD的关系

学

术

前

沿Leading

ScientificCommunication糖尿病

dbaet

seepia“肝”“甜”不能与共

10atOn——揭秘果糖与NAFLD的关系ding亚洲NAFLD:27.4%北美NAFLD:24.1%中东NAFLD:31.8%南美NAFLD:30.5%非洲NAFLD:13.5%全世界超过四分之一的人口患非酒精性脂肪肝(NAFLD)Younossi

ZM

et

al.Hepatology.2016;64:73-84;Argo

CK

and

Caldwell

SH.Clin

Liver

Dis.2009;13:511-531;Younossi

ZM.JHepatol.2019;70:531-544.Hepatology.2019Oct;70(4):1119-1133.欧

洲NAFLD:23.7%20.0-29.9≥30.010.0-19.9遗传易感性

胰岛素抵抗高脂高果

糖的高热

量饮食高脂血症T2DM肥胖中外指南指出，不良饮食习惯是脂肪肝的重要危险因素之一HEPATOLOGY

PRACTICEGUIDANCEImEPATOLOGY,VoL67,NO.1,2018The

Diagnosis

and

Management

ofNonalcoholic

Fatty

Liver

Disease:Practice

Guidance

From

the

AmericanAssociation

forthe

Study

ofLiverDiseasesNuagd,'ZabaitYosou

CdELsnis.'MiehudChuon'KenchCm'MuyRicdl,'SplcmAHarion'BizlechM.Bnn.'ndAnnJ.Saugaf空年肝院病杂志2018年3月第36春第期ChaJHepatal.Mrch08,Vol.76,No.3·

指南

·非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)中华医学会肝病学分会配防肝和酒精性肝病学组

中国医师协会脂防性肝病专家委员会Emal:ftliver2004@126com;魏来，10004

北京大学人民医院北京大学肝病研究所，Emal:weilaigpkupheduen;

庄辉，100191

北京大学医学部，Email:zhuangbmu@126cmDC0360mjim¹0341820181608久坐不动

的生活方式美国NAFLD指南中

国N

A

F

L

D指

南HEPATOLOGY,VOL.67,NO.1,2018中

华

肝

脏

病

杂

志

.

2

0

1

8

,

2

6(

3

):

1

9

5

-

2

0

3脂肪肝一果糖摄入量(g/d)添加糖添加脂肪蔬菜

米面谷物制品水果

奶制品肉、蛋、坚果,1979

1982

1988

19972000

2006近30年饮食结构发生明显的变化，高添加糖高脂饮食明显增加1970-2006年间，美国居民添加糖摄入增加的同时伴随着总热量和脂肪的增加1977-2004年间，果糖的摄入增加了32%-46%美国居民1970-2006年每日总热量的摄入3,0002,5002,0001,5001,000500,PhysiolRev2010,90:23-46kcal/day种类食物来源单糖(不能水解的糖)葡萄糖水果蜂蜜果糖核糖脱氧核糖双糖(水解成两分子单糖)蔗糖(1分子葡萄糖+1分子果糖各种砂糖和食用糖麦芽糖(2分子葡萄糖)植物种子乳糖(1分子葡萄糖+1分子半乳糖奶类多糖(水解成多个葡萄糖分子)淀粉各种主食和薯类纤维素蔬菜水果糖原动物肝脏和肌肉HFS42HFS55HFS90果糖42%55%90%葡萄糖53%40%7%寡糖5%5%3%应用烘培食品、

糕点、发酵乳、冰淇淋、浓缩果汁碳酸饮料、

酱油、果汁

、果

冻

、

调味乳、奶茶醋酸饮料、家庭调味糖奶茶店专用调味糖浆市面上有3种高果糖玉米糖浆，最常

被

用

到

的

是含55%果糖的糖浆添加糖中果糖为其主要成分糖的分类

蔗糖高果糖玉米糖浆的种类果糖与葡萄糖是同分异构体1g葡萄糖=1g果糖=4kcalHFC起NAELD?50Sucrose,添加糖的摄入量显著上升，并与NAFLD

患病率有相似的趋势AFLD、

肥胖的患病率及添加糖的消耗量40

400350统计显示，在2007年，添加糖45%来源于蔗糖，41%来源于高果糖玉米糖浆，剩下14%来源于葡萄

糖。1988-19911999-20002003-20042011-2012—NAFLD(%)—肥

胖(

%

)

—

添加糖(kcal/d)美国居民庶糖与高果糖玉米糖浆(

HRCS)

的消

AFLD

是

否

与巢糖摄入增加有关?果糖是否可以单独引NHANES:

美国健康与营养调查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey)蔗糖和高果糖玉米糖浆是添加糖的主要来源JHepatol.2018May;68(5):1063-1075;PhysiolRev2010,90:23-463025201510530025020015010050克天150100kcal/day百

分

比

%0目录01

果糖的代谢特点02

果糖与NAFLD的关系吸

收

代

谢GlycogenGlucose,starchFructoseVLDLTGTriglycerideChylomicronTG果糖主要在小肠和肝脏中代谢甘油三脂VLDL糖原/葡萄糖乳酸肝细胞：GLUT5

GLUT2

GLUT8小肠：GLUT5

GLUT2ArchToxicol(2017)91:1545-1563Glucose

Lactate木O+ATPTriglyceride转

化果糖果糖激酶(非限速酶)F-1-PGA

DHAPG-3-P甘油三脂磷脂鞘脂类核苷酸GA-3-PRNA/DNA丙酮酸

乳酸乙酰辅酶A线粒体T

CAF-1-P:1-磷酸果糖；GA:

甘油醛；DHAP:

磷酸二羟丙酮；G-3-P:3-磷酸甘油；GA-3-P:3-

磷酸甘油醛；G-6-P:6-

磷酸葡萄糖；F-6-P:6-磷酸果糖；F-1-6-P:1,6-二磷酸果糖；R-5-P:5-磷酸核糖；Ru-5-P:5-

磷酸核酮糖；NADPH:

还原型辅酶(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)TCA:三羧酸循环G-6-PF-6-PF-1-6-P氧化型磷酸戊糖途径非氧化型磷酸戊糖途径Ru-5-PR-5-P与葡萄糖不同，果糖在细胞内的代谢不受限速酶调节NADPH+脂肪酸合成维持细

胞内氧化还原平衡葡萄糖葡萄糖激酶中国肿瘤临床，2019,46(24):1276-128113C-glc+12C-fruc

12C-glc+13C-fruc

%labeled

carbons

(min)081530456090120081530456090120glucose

20%pyruvatel

l

ate

0%alanineglyceratefumaratesuccinatemalateoxoglutarateacetoacetatepyroglutamicacid

ornithineglutamine2-hydroxyl-glutarateglutamateaconitatecitratecitrulline3-hydroxybutyrate将口服1:1的葡萄糖和果糖(0.5g/kg)混合液的

小鼠分为两组，一组用13C标记葡萄糖，另一组标

记果糖，发现90%的果糖在小肠代谢，在循环中检

测到葡萄糖和各种有机酸盐。uconctategaLow

dose

fructose

High

dose

fructose0.5g/kg>1g/kgFructoseSmall

intestineclears

mostfructoseGlucoseandmadefromfructose小剂量果糖在小肠上皮细胞代谢，大剂量果糖主要经由肝脏代谢肠道吸收果糖的剂量约5-50g;大剂量果糖主要经由肝脏代谢，亦有极少部分被肠道菌群水解为短链脂肪

酸

后

转

入

肝

脏

代

谢

。Microbiota≤SCFAsCellMetab.2018Feb6;27(2):351-361.e3.Fructosespilloverorganicacids12

CSD102Emn

Cd2

Cd5

II1b2.5·2.0·1.5·1.00.5·0HFrDHFrD:高

果

糖

饮

食(

6

0

%

)4-32-CSD

HFrD00Ω

cln

A9

A0

TIp2Cldn3

Cldn5

Cldn8两组小鼠分别给予玉米淀粉和高果糖饮食饲养5个月，不管空肠还是结肠，反应肠道粘膜通透性的多种紧密连接蛋白水平在高果糖组均低于玉米淀粉

组。n两组小鼠分别给予玉米淀粉和高果糖饮食，5个月后，高果糖组小鼠的细胞因子水平，包括IL1、IL6、TNF和CD2、CD5、EMR1高于玉米淀粉组。高果糖饮食削弱肠道屏障功能，增加肝脏炎症反应Tjp:紧密连接蛋白；Ocln:Occludin

封闭蛋白；Cldn:Claudins

连接蛋白JelenaT,etal.NatureMetabolism.2020,(10):1034-1045TNF:肿瘤坏死因子；IL:

白细胞介素；CD:

白细胞分化抗原RelativemRNACSD

CSD:

玉米淀粉饮食Re

latvemRNAJejunumRelative

mRNAColonFructoseAcutreHepatocyteUncaidPrecursorcell-driven

liver

regenerationSenescenceFibrosis/SteatohepatitisNecrosisInflammation果糖在肝内代谢迅速消耗ATP,

致肝内ATP

存储不足，加速肝细胞衰老●

果糖生成1-磷酸果糖过程中消耗大

量ATP·

ATP不足阻止正常的肝细胞凋亡和再生●

ATP

不足加速肝细胞衰老●导致脂肪变性/纤维化ArchToxicol(2017)91:1545-1563ApoptosisProliferationLipogoneeieATPlChronic果糖ATP↓

AMPAMPD尿酸F-1-P丙酮酸乙酰辅酶A磷脂鞘脂类线粒体三羧酸循环果糖摄入与痛风的相关性Study,year

[Reference]

Participants

Cases

Weight

Risk

Ratio

|95%CI|

Risk

ratio95%CI果糖在肝细胞内代谢，迅速消耗ATP

和磷酸

盐，生成的ADP变成AMP,磷酸盐的降低使AMPD

活性增强，AMPD

催化AMP

变成次黄嘌呤核苷酸(IMP),

生成尿酸。ATP

大量消耗伴随着血尿酸水平升高荟萃分析结果显示，果糖的摄入与痛风相关，RR

值1.62(95%CI

1.28-2.03)Heterogeneity:Tau²=0.0;Chi²=0.95;df=1(p=0.3);P²=0%Overall

ssociation:Z=4.10(p<0.0001)Choi

et

al,2008-Males

[38]

46,393

77550.6%1.81[1.31,2.50]Choiet

al,2010-Females

[39]78,90677849.4%

1.4

[1.04,2.001Total100%

1.62[1.28,2.JamnikJ,etal.BMJ2016;6:e013191ProtectiveAssociationAdverseAssociation果糖激酶(非限速酶)甘油三脂IMP肝细胞内果糖生成的代谢产物是葡萄糖的2-10倍√

正常喂养的小鼠原代肝细胞给予注射相同浓度的葡萄糖和果糖，果糖组的肝细胞耗氧率(OxygenConsumption

Rate,OCR)和细胞外酸化率(Extracellular

Acidification

Rate,ECAR)显著高于葡萄糖组。√在小鼠肝细胞培养基中加入标记有13C

的相同浓度的葡萄糖或果糖，检测各个主要的糖代谢途径中多种代谢产

物的浓度，结果显示果糖的代谢产物是葡萄糖的2-10倍。C-Glc

"C-FrucFructose/GlucoseGAPDHAPGlycerate2PG/3PGPyruvateLactateR5PS7PAcetyl-CoA

Oxaloacetate

CitrateAconitatelsocitratea-KetoglutarateSuccinyl-CoA

SuccinateFumarateMalateFruc80┐

Gc/Fruc60-40-20-0102030405040-30-Fruc20-10-01020304050ELabeledGlutamate

1×107-8×10⁶-

谷氨酸6×10⁶-4×10⁶-2×10°-Time(min)LabeledCitrate1.5×10⁶-

柠檬酸1×100-5×10⁵-G3PM33-磷酸甘油4×108-2×108-Tme(2n)FS7P

M7Lei

L,et

al.Cell

Metabolism2020,32(6):1-14磷酸戊糖途径糖酵解/果糖分解解1×10⁸

一

8×107-

6×10⁷-

4×10⁷-2×10⁷-柠檬酸Time(min)ECAR(mpH/min/4×10³cells)OCR(pmol/min/4×10³cells)2×10°-1×10⁶-5×10⁵-Lactate

M3乳酸LabelingAbundance丙酮酸Time(min)Time(min)Time(min)Time(mn)6×10⁸-Gld高果糖饮食(HFrD,果

糖

含

量

6

0

%

)

n

田

乔b周的小鼠肝脏组织中脂肪今喂

于正

常饮

食的小鼠。AChowHFrD1又恢链指肪酸的丰度在果糖组显者

20EvenChainFattyAcid15

·10

·N.D.

F

14F:

m

6F:A01

6--FG:

:

)M1C-Gl

A

(20F:A0

2'0F:A1

)22FA:0())22F:A1

2'4F:A0

24F:1A)°²C-GIC+5mM

℃Fn:FA

(14ccFF00mm00cc)llAA11CC1155AA11□□AA00Labelng

Fraction

(%%)果糖在肝细胞参与脂肪酸合成的效率要比葡萄糖高约30%TLNIC

·葡萄糖或5mM13C-甲糖血ん÷

_偶数碳小鼠肝细胞，经过13C标记示踪24培养LeiL,et

al.Cell

Metabolism2020,32(6):1-14TKActivationGlycerol→G3P→Triglyceride

FFAGAP

TCALactate/LipogenesisGluconeogenesis

GlycerateTK

DeficiencyDietary

ADH↓Fructose

·

GASerine

BiosynthesisPolyolPathway

ALDHGlycerate:→TCACycleOxidativeStressCHFrD

Mice

LiverD

HFrD□shLacZ

对照组□shTKTK基因缺失组果糖转化成甘油醛(GA)

之后，如果丙糖激酶缺失，由磷酸甘油醛(GAP)

途径所致的脂肪生成、糖异生、3磷酸甘油生成的甘油三脂等产物均减少。但氧化磷酸化途径增强，导致更明显的氧化应激和炎症反应。TK可能是果糖分解的限速酶。果糖导致肝脏脂肪生成由三碳糖激酶(Triose

Kinase

TK)调控●含60%果糖的高果糖饮食(HFrD)10天后，TK基因缺失的小鼠肝脏的甘油三酯沉积显著减少DietaryFructose

·Polyol

PathwayG3P

Triglyceride

FFALeiL,et

al.Cell

Metabolism

2020,32(6):1-14ADHGAALDHHepaticTriglycende(mg/g

tissue)shTK

shLacZGlycerol●

9位正常体重的男性志愿者进行随机双盲交叉对

照研究，每位试验者轮流给予以下热量相同的四种饮食，每种3周：中等剂量果糖(MF)40g/d,高剂量果糖(HF)、

高剂量葡萄糖和高剂量蔗糖各80g/d。通过试验前后的正糖钳夹试验比较内

源性葡萄糖生成率。●结果显示，与等量的葡萄糖和蔗糖相比，高果糖

饮食升高内源性葡萄糖生成率，降低肝脏胰岛素

敏感性●

EGP:内源性葡萄糖生产率●代表肝脏胰岛素敏感性的指标：肝脏抑制率

hepaticsuppression=100%*(EGPbasal-EGPclamp)/EGPbasalHG:80g葡萄/天；MF:40g果糖/天；HF:80g

果糖/天；HS:80g

蔗糖/天Diabetes

Care.2013Jan;36(1):150-156果糖致肝脏胰岛素敏感性降低29个非糖尿病患者的临床研究被纳入，研究中果糖的摄入量28-216g/d,

而对照组用葡萄糖或淀粉代替果糖。依据能量摄入的不同将研究分为两类进行独立的荟萃分析，

一类是果糖组与对照组摄入的总热量相同，另一

类研究是果糖组摄入的总热量高于对照组约25%。不管是等热量还是高热量，与对照组相比，高果糖的摄入在非糖尿病人群中均会增加肝脏胰岛素抵抗，但

高热量组更明显。AEnergy-matched

comparisonsStudy

Weight

Standardized

mean

difference

[95%CI]in

hepatic

insulin

sensitivityNormal-welghtparticipantsAaber,2013(48)

25.9%1.0110.21,1.82]Ngo

Sock,2010(56)

41.9%

0.271-0.33,0.87]Schrwarz,2015(58)32.2%

0.301-041,1.01]Subtotal

(95%cn

100.0%

0.47

[0.03,0.91jHeterogenay:Tau²=0.03.ChP=241,=2(P=0.30);P=17%Test

for

overal

effect

Z=2.10(P=0.04)Total(95%C)100.0%

0.47

[0.03,0.91]Heherogeney

Tau²=0.03;Ch²=241,d=2(P=0.30);P=17%Test

for

overal

effect

Z=2.10(P=0.04)Testforsubgroup

differences:Not

applicableFavorsfruchoseFavors

controlB

Hypercaloric

comparisonsStudy

Weight

Standardized

mean

difference

[95%C]in

hepatic

insulin

sensltvityNormal-weight

participantsFaeh,2005(71)

15.3%Le,2006(72)

21.1%L0,2009(73)

18.6%Ngo

Sock,2010(56)

18.1%Subtotal(95%Cn)73.1%Hoterogeneity:Tau²=0.25:Ch²=8.35.df=3(P=0.04):P=64%Test

for

overall

effoct:Z=2.10(P=0.04)OthermetaboliefeaturesL6,2009(73)26.9%1.0910.75.1.43]Subtotal

(95%CI)

26.9%

1.09

[0.75,1.43jHeterogeneity:NotapplicableTest

for

overall

offect:z=6.24(P<0.00001)Total(95%Cn)

100.0%

0.77

[0.28,1.26Heterogeneity:Tau⁴=0.20;Ch²=12.45,df=4(P=0.01);P=68%Test

for

overall

effect

Z=3.06(P=0.002)Test

forsubgroup

differences.ChP=148,df=1(P=022).P=32.6%FavorsfruchoseFavors

diet

alone荟萃分析显示，非糖尿病患者中果糖摄入与肝脏胰岛素抵抗相关果糖组热量高于对照组的研究荟萃果糖组与对照组热量相同的研究荟萃0.95[0.06,1.85]-0.131-0.73,0.47]0.8610.14,1.58j10910.34,1.830.6S

[0.04,1.26]Am

J

Clin

Nutr

2016;104:1562-76果糖显著增加血甘油三脂水平●48位健康成人给与占总热量25%的果糖、高果糖玉米糖浆(HFCS)、

葡萄糖饮食2周，测定24小时甘油三脂的水平。与葡萄糖相比，果糖与HFCS

显著增加血甘油三脂水平。BS0.870.7*★★*,AB0.50.4A0.3-0.20.10.0Glucose

FructoseJ

Clin

Endocrinol

Metab2011

Oct;96(10):E1596-E1605.24:00hTG(mmol/L)A22:00-HFCS0.6-Liver脂质生成脂质氧化ATP

减少/尿酸形成增加细胞内AMP水平阻止肝细胞正常的增殖和凋亡尿酸和线粒体氧化应激↑炎症反应胰岛素敏感性肝星型细胞激活，肝纤维化增加IntestineAdiposetissue脂肪组织增加肥胖炎症反应胰岛素抵抗紧密连接蛋白减少脂多糖增加果糖代谢对小肠、肝脏和脂肪的影响果糖肠道屏障功能减弱肠道菌群变化模型饮食构成肥胖肝脏脂变肝脏炎症肝脏纤维化高脂饮食脂肪占总能量的30%-71%明显明显明显不易高胆固醇饮食胆固醇占总能量的1%

-

2%,伴或不伴0.5%胆盐不明显明显明显不易高脂高胆固醇饮食脂肪占总能量15%

-

60%,伴1.25%胆固醇明显明显明显可出现(需较长时间)高果糖饮食果糖占总能量30%-50%不明显明显明显较易高脂高果糖饮食-明显明显明显易高脂高果糖高胆固醇饮食-明显明显明显易，较高脂高果糖时间更短高果糖饮食能够导致小鼠NAFLD,

是基础研究常用的造模方式世界华人消化杂志2019年7月08日；27(13):835-841目录01

果糖的代谢特点02

果糖与NAFLD的关系果糖广泛存在于各种食物中添加果糖天然果糖成年人和儿童应将其每天的游离糖摄入量降至其总能量摄入的10%以下。进一步降低到5%以下或者每天大约25克(6茶匙)会有更多健康益处。Guideline:游离糖是指由厂商、厨师或消费者添加到食品和饮料中的单糖(如葡萄糖、果糖)和双糖(如蔗糖或砂糖)以及天然存在于蜂蜜、糖浆、果汁和浓缩果汁中的糖。目前尚无高果糖的统一标准，但WHO

推荐每日游离糖摄入应低于25克《2015WHOGuideline:Sugarsintakeforadults

and

children》Sugars

intakefor

adultsandchildren含糖饮料占添加糖的70%7%9%14%55%15%■碳酸饮料■果汁■糖■甜点

其他2008年美国健康与营养调查AmJClin

Nutr

2011;94:726-34一个苹果(200g)

含糖20.8g,

其中果糖11.8g,

蔗糖4.2g,

葡萄糖4.8g高果糖摄入主要来自含糖饮料奶茶/可乐/果汁(500ml)

含糖

45-60g

克，其中果糖20-30g果糖含量：2杯奶茶=5个苹果11.2g/100ml8.9g/100ml12g/100ml160%140%120%■肝脏脂肪■腹腔内脏脂肪60%40%20%0%无糖可乐

水p<0.0547位超重者分为四组，分别饮用普通可乐、牛

奶、无糖可乐和水6个月(1L/d),通

过MRI

检

查，结果显示，普通可乐相较其他三组，使肝脏脂肪增加132-143%,腹腔内脏脂肪增加24-

31%。增加来自含糖饮料的果糖摄入使肝脏脂肪显著增加130%以上49例经肝穿确诊NAFLD

的患者，与24例非

NAFLD

的对照组相比，富含果糖饮料的能量摄入平均为365kcal

VS

170kcal(P<0.05)饮用含糖饮料6个月，肝脏脂肪含量增

加

1

3

0

%

以

上NAFLD患者的果糖摄入量是非

NAFLD者的2-3倍Am

J

Clin

Nutr.2012;95(2):283-9.J

Hepatol.2008June;48(6):993-999.500-400300200-100-0-NAFLD

Non-NAFLD普通可乐

牛奶100%80%-20%Prevalence

of

excessive

soft

drink80consumption(>50g/day

of

added

sugar),%200.001Addedsugar

consumed,g/daySourceof

added

sugar*75.6±8.433.6±12.60.001Softdrink

and

juice4380.001Sweetened

grains(cookies,cakes)19180.5Sweets

and

candy

(ice

cream,chocolate)17160.9Milkand

dairy

products9200.03Othert12380.01Total

energy

intake,kcal,mean±SD2300±5002220±6000.3Fat,%of

energy,mean±SD33±732±50.5Carbohydrate,%of

energy,mean

±SD49±747.8±60.4Protein,%of

energy,mean±SD16±215±20.1Carbohydrate

intake,g/day,mean±SD340±85337±750.6PhysicalactivityLightLight0.1Alcohol,g/day,mean±SD10±311±20.8对31位NAFLD

且无糖尿病、肥胖或血脂

的患者在3年内进行两次横断面调查，NAFLD

组过多摄入添加糖(>50g/d)的

比例显著增多，80%VS20%,摄入量是健康对照组的两倍以上，75.6gVS33.6g软饮料的消耗对NAFLD

的预测：敏感度

100%、特异性76%、阳性预测价值57%、阴性预测价值100%过多的果糖摄入能预测NAFLD,

且独立于肥胖等代谢因素NAFLD与健康对照组的膳食构成对比NAFLD

ControlsDietary

constituents

(n=31)

(n=30)

PCan

J

Gastroenterol,2008,22(10):811-816对于已患NAFLD

者，增加果糖摄入与更严重的肝纤维化相关·

341例经肝活检诊断NASH的患者，调查其日常饮食，按含糖饮料的摄入量分层，校正年龄、种族、性别、

BIM

及代谢指标后，一周内每天均饮用含糖饮料的NASH

患者，其肝纤维化的程度显著高于不饮用或偶尔饮

用的患者。尿酸水平更高，而HDL更低。01-6servings/w≥7servings/wP值尿酸(mg/dl)5.9±0.26.1±0.16.8±0.1<0.0001HDL(mg/dl)47.8±1.344.0±0.839.4±1.1<0.0001OR值P值0-1-7servings/w0.9(0.6-1.5)0.78≥7servings/w2.6(1.4-5.0)0.004Hepatology.2010

June;51(6):1961-1971.肝纤维化OR

值代谢指标2020All

subjectsSubjectswhodidnot

loseweightALiver(n=38)0-204060ELiver(n=9)0-204060在果糖摄入>50g/d

的41例肥胖青少年中给与9天限制果糖的饮食(总热量与研究前一致),第10天复查磁共振成像，与基线相比，肝脏脂肪含量从7.2%减少到3.8%(p<0.01),

腹腔内脏脂肪面积从123cm²

下降到110cm²(p<0.01)。Gastroenterology.2017Sep;153(3):743-752限制果糖摄入显著减少肝脏脂肪，体重未减轻者亦有相同趋势ReVAT(n=40)SAT(n=40)SAT(n=9)Relativ(n=9)FLI

(cases/total)(n)204/403181/403149/402129/403一Crude⁴10.80(0.60,1.05)0.57(0.43,0.76)0.46(0.34,0.61)<0.001一Model

110.87(0.65,1.15)0.67(0.50,0.90)0.56(0.42,0.75)<0.001<0.001Model

2Model

310.94(0.71,1.26)0.97(0.72,1.31)0.74(0.55,1.00)0.78(0.57,1.07)0.62(0.46,0.84)0.68(0.47,0.97)<0.001<0.05<0.010.09NAFLD

liver

fat

score(cases/total)(n)

Crude⁴157/4031137/4030.81(0.61,1.08)114/4020.62(0.46,0.83)103/4030.54(0.40,0.73)一≤0.001一Model

1

1

0.91(0.68,1.22)

0.77(0.57,1.04)0.72(0.53,0.99)

<0.001

0.15Model21

0.95(0.70,1.28)0.81(0.59,1.11)0.75(0.54,1.04)0.11

0.27Model

3

10.99(0.72,1.35)

0.87(0.62,1.22)

0.88(0.60,1.29)

0.80

0.81'Model1wasadjustedforage,sex,andintakeof

energy.Model

2

was

adjusted

as

for

model

1

and

for

leisure-time

physical

activity

and

smoking.Model

3

was

adjusted

as

for

model

2

and

for

nutrients

associated

with

both

the

main

outcomes(FLI

and

the

NAFLD

liver

fat

score)and

the

main

exposure

(intake

of

fructose):intakes

of

alcohol,fiber,vitamin

E,and

total

fat.FLI,fatty

liver

index;LRT,likelihood

ratio

test;NAFLD,nonalcoholic

fatty

liverdisease.值得注意的是，该研究有54%-80%的男性和女性果糖摄入来源于水果(不包括果汁),只有0-8%受试者的果糖摄入来自软饮

料。并且，果糖的平均摄入量为20g/d

,

只有45%的调查对象果糖摄入>60g/d

。

这些可能是该研究结果与既往不一致的原因。Am

J

Clin

Nutr.2014,100(4):1133-8然而，芬兰流行病学调查显示高果糖摄入与NAFLD负相关ORs

for

NAFLD2003名芬兰居民参与问卷调查，根据BMI、

腰围、空腹甘油三脂和GGT

计算脂肪肝指数，经充分校正性别、年龄、能量摄入、吸烟、体力活动以及营养饮食后，果糖摄入最多者比摄入最少者仍减少32%的脂肪肝风险。

Energy-adjustedfructose

intakequartiles

(2.2-15.2g/d)³2(15.3-21.8

g/d)3(21.9-29.1g/d)4(29.2-88.0

g/d)P-trend²P-LRTModelSudyD水

果

对

N

A

F

L

D

无

影

响ES(95%C)%WoghtXaeta.12019)Chiuet

al(2018)117(103,1.33)

28311024096.1-08)

3299Barataerat

(2017Chanera.

(2015)Jia

otal

(2015)Tajimae

a.

(2018)Overal

P-680%P=0008)0921028,307)050030,084)1181091.154)

0734050,1-07)0991084,1-16)16876717891155100000275364StdyID软饮料增加NAFLD风险29%Marg

omat(2017)Tajme

e

at

(2016)Chanet

al(2015)Mae'aL(2015)Jaera(2015)Zoer-Sag

eaL(207)oveal

²=253%P=D245)126(1-14,1-40)

6526

086070,132)

6

·77163(0083,262)

277161(1-04,250)

3-58

146(1-13,189)

10-28

1-45(1-13.,165)

11-33

120(119,141)

100000397252●软饮料、红肉与患NAFLD

正相关●坚果减少NAFLD

的可能性●鱼、米面、蔬菜、水果、奶

蛋类对NAFLD无影响BritishJournalofNutrition,2020,124:1-13软饮料增加NAFLD

的可能性，水果摄入与NAFLD

不相关Foodsincreasing

thelikelihoodofNAFLDFoodsdecreasingthelikelihoodofNAFLDFoods

not

affectingthelikelihoodofNAFLD荟萃分析显示：添加果糖与天然果糖由于摄入量及相关营养元

素的不同可能对NAFLD有不一样的影响各类食物对NAFLD

的影响ES(95%CI)

WeigtJohnstonetal.26Silbernagelet

al.20Sobrecases

et

al.2⁴

Le

et

al.³(Off-T2DM)

Le

et

al.2Total201320112010200920061510121676026.4%12.3%29.2%17.5%14.7%100.0%0.34

[0.04,0.64]0.49[-0.15,1.13]0.23[-0.02,0.48]1.05[0.56,1.53]0.36[-0.20,0.92]0.45

[0.18,0.72]Heterogeneity:Tau²=0.05;Chi²=8.79,df=4(P=0.07);I²=55%Test

for

overall

effect:Z=3.27(P=0.001)EavorsEructoseFavorsDietAlone高热量高果糖与脂肪肝相关，等热量高果糖对肝脏脂肪无影响a

Isocaloric

Trials

果糖对肝内脂肪的影响Trial

Year

Participants

%Weight

Standardized

Mean

Differences(95%Cl)in

IHCL纳入的13个研究，其中7个为等热量研究，即研究组摄入115-204g/d的果糖，对照组将果糖替换为等热量的其他碳水化合物，但两组总热量相同。另外6个为高热量研究，即研究组额外摄入104-220g/天的果糖，总热量较对照组高出21%-35%。-0.09[-0.36,0.18]FavorsFructoseFavorsAnyCHO研究组与对照组总摄入能量相当，

高果糖对肝脏脂肪无影响Johnstoneta.

6

(E

Neutral)

Johnstoneta2l6.(E

Positive)

Silbernagelet

al.0Ngo

Sock

et

al.19201320132011201032322011Total

95Heterogeneity:Tau²=0.00;Chi²=0.35,df=3(P=0.95);²=0%Test

for

overalleffect:Z=0.66(P=0.51)研究组高果糖伴随着更高能

量摄入，增加肝内脂肪-0.09[-0.59,0.40]

-0.20[-0.70,0.29]-0.01

[-0.63,0.61]-0.00

[-0.60,0.59]Trial

Year

Participants

%Weight

Standardized

Mean

Differences

(95%CI)in

IHCLEuropean

Journal

ofClinicalNutrition(2014)416-42330.3%29.8%19.0%20.9%100.0%b

HypercaloricTrials指南建议NAFLD患者控制热量摄入。伴随果糖摄入的