一碳代谢增强抗肿瘤免疫应答机制

一碳代谢增强抗肿瘤免疫应答机制演讲人01一碳代谢的核心通路与生物学基础：免疫应答的“代谢引擎”02挑战与展望：一碳代谢免疫治疗的“未来之路”03总结：一碳代谢——抗肿瘤免疫应答的“核心调控者”目录一碳代谢增强抗肿瘤免疫应答机制作为肿瘤免疫领域的研究者，我始终在思考：肿瘤为何能在机体内“逍遥法外”？传统免疫治疗虽已取得突破，但仍有部分患者响应不佳——这背后是否被我们忽视了某些关键调控环节？近年来，代谢重编程成为肿瘤研究的热点，而一碳代谢作为连接营养、氧化还原与表观遗传的核心枢纽，其与抗肿瘤免疫的关联逐渐浮出水面。在实验室的无数次实验与文献回顾中，我逐渐清晰：一碳代谢不仅是肿瘤细胞的“生存帮手”，更是免疫细胞“战斗力”的调节器。本文将基于当前研究进展，系统阐述一碳代谢增强抗肿瘤免疫应答的机制，以期为临床治疗提供新思路。01一碳代谢的核心通路与生物学基础：免疫应答的“代谢引擎”一碳代谢的核心通路与生物学基础：免疫应答的“代谢引擎”要理解一碳代谢如何影响抗肿瘤免疫，首先需明确其核心内涵。一碳代谢是生物体内一组以“一碳单位”为载体的代谢反应网络，主要参与核苷酸合成、氨基酸代谢、氧化还原平衡及表观遗传修饰等关键生命过程。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与免疫细胞对一碳代谢底物的“争夺”，直接决定了免疫应答的走向。一碳代谢的核心通路与关键分子一碳代谢以叶酸循环、甲硫氨酸循环和丝氨酸代谢为核心，通过“一碳单位”的转移与转化，实现物质与能量代谢的动态平衡。一碳代谢的核心通路与关键分子叶酸循环：一碳单位的“中转站”叶酸（维生素B9）及其衍生物（如5,10-亚甲基四氢叶酸，5,10-CH₂-THF）是叶酸循环的核心载体。在丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）的催化下，丝氨酸与5,10-CH₂-THF反应生成甘氨酸，并转移一碳单位至叶酸循环；随后，5,10-CH₂-THF经亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用转化为5-甲基四氢叶酸（5-CH₃-THF），最终为甲硫氨酸循环提供甲基。叶酸循环的效率直接影响核苷酸合成（如dTMP的合成）和甲基供体生成，而核苷酸是免疫细胞增殖（如T细胞克隆扩增）的“原料”，甲基供体则参与表观遗传修饰（如DNA甲基化），调控免疫相关基因表达。一碳代谢的核心通路与关键分子甲硫氨酸循环：甲基化与氧化平衡的“调节器”甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）作用下活化成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM作为体内最主要的甲基供体，参与蛋白质、DNA、RNA的甲基化修饰；甲基化后的SAM生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH经水解酶（SAHH）分解为同型半胱氨酸（Hcy），后者再接受5-CH₃-THF的甲基，重新生成甲硫氨酸，形成循环。值得注意的是，SAM/SAH比值是细胞甲基化能力的“指示器”：高SAM/SAHratio促进甲基化，低则抑制。在免疫细胞中，甲基化修饰直接影响T细胞分化（如Treg与Th1的平衡）、NK细胞活化等关键过程。一碳代谢的核心通路与关键分子丝氨酸代谢：一碳单位的“源头活水”丝氨酸是合成5,10-CH₂-THF的直接前体，其来源包括内合成（磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH催化）与外摄取（通过溶质载体家族SLC1A4/5转运）。肿瘤细胞常高表达PHGDH，以加速丝氨酸合成，满足快速增殖的核苷酸需求；而免疫细胞（如活化的CD8⁺T细胞）则依赖丝氨酸外摄取，通过SHMT1/2将丝氨酸转化为一碳单位，支持其效应功能。丝氨酸的“供需失衡”已成为肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。一碳代谢在肿瘤与免疫细胞中的“双重角色”在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与免疫细胞对一碳代谢的依赖存在“竞争与协作”：肿瘤细胞通过“代谢劫持”大量消耗一碳底物，抑制免疫细胞功能；而增强免疫细胞的一碳代谢能力，可逆转免疫抑制状态，促进抗肿瘤应答。一碳代谢在肿瘤与免疫细胞中的“双重角色”肿瘤细胞：一碳代谢的“高耗能者”肿瘤细胞的快速增殖需要大量核苷酸（DNA复制与RNA转录）和SAM（表观遗传修饰以维持恶性表型）。例如，肺癌细胞常高表达MTHFR和SHMT2，加速叶酸循环，促进dTMP合成；同时，高SAM/SAHratio通过抑制抑癌基因（如p16）甲基化，维持肿瘤增殖。此外，一碳代谢中间产物（如甘氨酸）可清除活性氧（ROS），保护肿瘤细胞免受免疫细胞杀伤。一碳代谢在肿瘤与免疫细胞中的“双重角色”免疫细胞：一碳代谢的“功能开关”免疫细胞的一碳代谢状态直接影响其活化、增殖与效应功能：静息态免疫细胞（如naïveT细胞）以氧化磷酸化为主，一碳代谢活性较低；活化后（如抗原刺激的CD8⁺T细胞），为支持快速增殖和效应分子（如IFN-γ、颗粒酶）合成，一碳代谢显著增强，表现为丝氨酸摄取增加、SHMT1表达升高、核苷酸合成加速。值得注意的是，不同免疫细胞对一碳代谢的依赖存在差异：Treg细胞依赖甲硫氨酸循环维持Foxp3甲基化以维持抑制功能；NK细胞则依赖丝氨酸代谢支持线粒体功能与细胞毒性。二、一碳代谢对肿瘤免疫微环境的重塑：打破“免疫抑制”的代谢壁垒肿瘤免疫微环境（TME）的免疫抑制状态是抗肿瘤治疗的主要障碍，而一碳代谢可通过调控免疫细胞组成、抑制性因子分泌及代谢物竞争，重塑TME，从“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化。调控免疫细胞分化与极化：平衡“效应”与“抑制”免疫细胞的功能分化受一碳代谢中间产物的精确调控，通过影响表观遗传修饰与代谢物浓度，决定TME中效应细胞与抑制细胞的“力量对比”。调控免疫细胞分化与极化：平衡“效应”与“抑制”CD8⁺T细胞：一碳代谢支持效应功能活化的CD8⁺T细胞通过上调SLC1A4（丝氨酸转运体）和SHMT2，将丝氨酸转化为5,10-CH₂-THF，一方面为dTMP合成提供原料，支持克隆扩增；另一方面，5,10-CH₂-THF可生成10-甲酰四氢叶酸（10-CHO-THF），参与嘌呤合成，满足效应分子（如IFN-γ）的合成需求。此外，甲硫氨酸循环产生的SAM通过甲基化STAT5和T-bet，促进CD8⁺T细胞向效应表型分化，增强其肿瘤杀伤能力。研究显示，在黑色素瘤小鼠模型中，敲除CD8⁺T细胞的SHMT2，可显著降低其浸润水平与IFN-γ分泌，促进肿瘤生长。调控免疫细胞分化与极化：平衡“效应”与“抑制”Treg细胞：一碳代谢维持抑制功能调节性T细胞（Treg）是TME中主要的免疫抑制细胞，其功能依赖Foxp3的表达稳定性。甲硫氨酸循环产生的SAM通过甲基化Foxp3启动子区域，维持Foxp3的高表达；同时，Treg细胞高表达MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶亚型），将甲硫氨酸转化为SAM，支持其甲基化需求。抑制Treg细胞的一碳代谢（如MAT2A抑制剂AG-270）可降低Foxp3甲基化，削弱其抑制功能，增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤效应。调控免疫细胞分化与极化：平衡“效应”与“抑制”髓系细胞：一碳代谢促进M1/M2极化转换肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）是TME中主要的髓系抑制细胞，其极化状态受一碳代谢调控。M1型巨噬细胞（抗肿瘤型）通过增强丝氨酸代谢，促进NADPH生成（通过磷酸戊糖途径），支持ROS产生以杀伤肿瘤细胞；而M2型巨噬细胞（促肿瘤型）则依赖甲硫氨酸循环，高表达SAHH，降低SAM/SAHratio，通过组蛋白低甲基化促进IL-10等抑制性因子分泌。研究显示，通过补充丝氨酸可诱导TAM向M1极化，减少MDSCs浸润，改善TME免疫抑制状态。调节免疫抑制性代谢物：解除“代谢刹车”肿瘤微环境中存在多种免疫抑制性代谢物，如腺苷、犬尿氨酸等，其产生与一碳代谢密切相关。通过调控一碳代谢，可减少这些抑制性物质的生成，解除免疫细胞的“代谢刹车”。调节免疫抑制性代谢物：解除“代谢刹车”腺苷：一碳代谢的“副产物”与免疫抑制腺苷由肿瘤细胞或免疫细胞释放的ATP经CD39/CD73酶催化生成，通过与免疫细胞表面的A2A/A2B受体结合，抑制cAMP信号，降低CD8⁺T细胞和NK细胞的活性。值得注意的是，甲硫氨酸循环中间产物Hcy可促进CD73的表达：Hcy积累通过激活NF-κB信号，上调CD73转录，增加腺苷生成。而增强甲硫氨酸循环（如补充甲硫氨酸）可降低Hcy水平，减少CD73表达，从而降低腺苷浓度，恢复免疫细胞功能。调节免疫抑制性代谢物：解除“代谢刹车”犬尿氨酸：色氨酸代谢与一碳代谢的“交叉对话”犬尿氨酸是色氨酸经IDO/TDO酶代谢的产物，可通过激活芳香烃受体（AhR）诱导Treg分化，抑制CD8⁺T细胞功能。研究表明，一碳代谢与色氨酸代谢存在“交叉对话”：5,10-CH₂-THF为犬尿氨酸合成提供“一碳单位”，而犬尿氨酸代谢产生的喹啉酸可反馈抑制SHMT2活性，降低一碳代谢通量。通过抑制IDO/TDO（如抑制剂Epacadostat）可减少犬尿氨酸生成，同时恢复一碳代谢通量，双管齐下增强抗肿瘤免疫。改善免疫细胞浸润与功能：从“排斥”到“浸润”肿瘤免疫微环境的“排斥状态”（immuneexclusion）是免疫治疗失败的重要原因，表现为T细胞无法浸润肿瘤实质。一碳代谢可通过调控趋化因子分泌与细胞粘附分子表达，促进免疫细胞浸润。改善免疫细胞浸润与功能：从“排斥”到“浸润”趋化因子分泌的代谢调控CXCL9/CXCL10是招募CD8⁺T细胞的关键趋化因子，其表达受STAT1信号调控。一碳代谢中间产物SAM通过甲基化STAT1，增强其转录活性，促进CXCL9/10分泌。研究显示，在结直肠癌小鼠模型中，补充叶酸可增加肿瘤组织中SAM含量，升高CXCL10水平，促进CD8⁺T细胞浸润，抑制肿瘤生长。改善免疫细胞浸润与功能：从“排斥”到“浸润”细胞粘附分子的代谢依赖免疫细胞浸润肿瘤实质需通过细胞间粘附分子（如ICAM-1）与血管内皮细胞结合。ICAM-1的表达受NF-κB信号调控，而NF-κB的活性依赖于NAD⁺（由糖酵解和磷酸戊糖途径提供）。一碳代谢通过支持核苷酸合成，间接促进糖酵解与磷酸戊糖途径，增加NAD⁺生成，激活NF-κB，上调ICAM-1表达，增强免疫细胞与血管内皮的粘附，促进浸润。三、一碳代谢调控免疫细胞功能的分子机制：从代谢到表观的“信号网络”一碳代谢增强抗肿瘤免疫应答的核心机制，在于其通过代谢物调控信号通路与表观遗传修饰，直接影响免疫细胞的基因表达与功能状态。代谢物调控信号通路：激活“效应程序”一碳代谢的关键中间产物（如SAM、NADPH、甘氨酸）可作为信号分子，直接激活或抑制免疫细胞内的关键信号通路，调控其活化、增殖与效应功能。代谢物调控信号通路：激活“效应程序”mTORC1信号：营养感知与细胞增殖的“开关”mTORC1是调控细胞增殖与代谢的关键激酶，其活性受氨基酸（如亮氨酸、精氨酸）和能量状态（ATP/AMP比值）调控。一碳代谢可通过多种途径激活mTORC1：一方面，丝氨酸代谢产生的甘氨酸可激活mTORC1，促进蛋白质合成；另一方面，甲硫氨酸循环产生的SAM可通过甲基化TSC2（mTORC1的抑制蛋白），解除其对mTORC1的抑制。在CD8⁺T细胞中，mTORC1激活促进其分化为效应细胞，增强IFN-γ和颗粒酶B的表达；而抑制mTORC1（如雷帕霉素）则可阻断一碳代谢对T细胞的促进作用。代谢物调控信号通路：激活“效应程序”AMPK信号：能量平衡与代谢重编程的“调节器”AMPK是细胞的“能量感受器”，在能量不足时被激活，促进分解代谢（如糖酵解、脂肪酸氧化），抑制合成代谢。一碳代谢中间产物NADPH（由磷酸戊糖途径生成）可通过激活SIRT1（去乙酰化酶），抑制AMPK活性；而低NADPH水平则导致AMPK激活，促进自噬（autophagy），清除受损细胞器，维持免疫细胞存活。在肿瘤微环境中，免疫细胞常面临营养匮乏，通过增强一碳代谢增加NADPH生成，可抑制AMPK过度激活，避免免疫细胞“能量衰竭”，维持其功能。代谢物调控信号通路：激活“效应程序”Nrf2信号：氧化还原平衡的“守护者”Nrf2是调控抗氧化反应的关键转录因子，其激活可上调HO-1、NQO1等抗氧化基因，清除ROS，保护免疫细胞免受氧化应激损伤。一碳代谢中间产物SAM可通过甲基化Nrf2抑制蛋白（Keap1），促进Nrf2核转位，激活其靶基因表达。在NK细胞中，Nrf2激活可增强其抵抗肿瘤细胞ROS攻击的能力，维持细胞毒性；而Nrf2缺陷则导致NK细胞功能下降，促进肿瘤生长。表观遗传修饰：基因表达的“代谢记忆”一碳代谢的核心产物SAM是表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白甲基化）的甲基供体，其浓度直接影响免疫细胞相关基因的表达模式，形成“代谢记忆”，长期调控免疫细胞功能。1.DNA甲基化：免疫细胞分化的“编程器”DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，将SAM的甲基转移至CpG岛，抑制基因转录。在T细胞分化中，DNA甲基化动态调控关键基因：初始CD4⁺T细胞分化为Th1细胞时，IFN-γ基因启动子区域DNA去甲基化，促进其表达；而分化为Treg细胞时，Foxp3基因启动子区域保持低甲基化，维持其稳定性。一碳代谢可通过调控SAM/SAHratio影响DNA甲基化：高SAM/SAHratio促进甲基化，抑制基因表达；低则促进去甲基化，激活基因表达。例如，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞消耗大量SAM，导致T细胞内SAM/SAHratio下降，IFN-γ基因去甲基化受阻，Th1分化受阻，促进免疫抑制。表观遗传修饰：基因表达的“代谢记忆”组蛋白甲基化：染色质结构与基因表达的“开关”组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶（HMTs）催化，如EZH2（催化H3K27me3，抑制转录）、SETD7（催化H3K4me3，激活转录），其活性依赖SAM。在CD8⁺T细胞中，SAM通过甲基化T-bet（Th1关键转录因子）的精氨酸残基，增强其转录活性，促进IFN-γ表达；而在Treg细胞中，EZH2通过H3K27me3抑制IFN-γ基因表达，维持抑制功能。研究显示，通过补充叶酸增加SAM水平，可促进CD8⁺T细胞中T-bet甲基化，增强其抗肿瘤效应；而抑制EZH2（如GSK126）则可减少Treg细胞浸润，改善TME。表观遗传修饰：基因表达的“代谢记忆”非编码RNA代谢：基因调控的“微调者”一碳代谢还参与非编码RNA（miRNA、lncRNA）的合成与修饰，间接调控免疫相关基因表达。例如，miR-155是促进Th1分化的关键miRNA，其成熟依赖于Dicer酶，而Dicer的活性受SAM水平调控：高SAM促进Dicer甲基化，增强其切割活性，增加miR-155成熟。在黑色素瘤中，补充叶酸可升高miR-155水平，抑制SOCS1（STAT5抑制因子），促进Th1分化，增强抗肿瘤免疫。氧化还原平衡：免疫细胞功能的“保障线”免疫细胞（如CD8⁺T细胞、NK细胞）的效应功能依赖于适量的ROS（如H₂O₂）作为“第二信使”，激活NF-κB、AP-1等信号通路；但过量的ROS则导致氧化应激损伤，抑制免疫功能。一碳代谢通过生成还原型辅酶（NADPH）和抗氧化物质（谷胱甘肽，GSH），维持氧化还原平衡，支持免疫细胞功能。氧化还原平衡：免疫细胞功能的“保障线”NADPH与GSH合成：清除ROS的“核心系统”NADPH是磷酸戊糖途径的产物，可通过谷胱甘肽还原酶（GR）将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH），后者是细胞内最主要的抗氧化物质，可直接清除ROS，还可通过谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）还原脂质过氧化物。一碳代谢与NADPH生成密切相关：丝氨酸代谢通过SHMT2生成甘氨酸，甘氨酸经丝氨酸/甘氨酸羟甲基转移酶（SHMT1）进一步参与一碳循环，支持核苷酸合成，间接促进糖酵解，增加NADPH前体（6-磷酸葡萄糖）的供应。研究显示，在CD8⁺T细胞中，敲除SHMT2可显著降低NADPH和GSH水平，增加ROS积累，导致细胞凋亡，抑制抗肿瘤效应。氧化还原平衡：免疫细胞功能的“保障线”甘氨酸的抗氧化作用：直接清除ROS甘氨酸不仅是合成5,10-CH₂-THF的底物，还可直接清除ROS，保护细胞膜免受脂质过氧化损伤。在肿瘤微环境中，免疫细胞常面临高ROS压力，补充甘氨酸可增强其抗氧化能力，维持功能。例如，在肝癌小鼠模型中，给予甘氨酸可显著降低肿瘤浸润CD8⁺T细胞的ROS水平，提高IFN-γ分泌，抑制肿瘤生长。四、靶向一碳代谢的抗肿瘤免疫治疗策略：从基础到临床的“转化桥梁”基于一碳代谢增强抗肿瘤免疫应答的机制，靶向一碳代谢已成为肿瘤免疫治疗的新策略。通过饮食干预、药物联合及代谢微环境调控，可重塑免疫细胞代谢状态，增强免疫治疗效果。饮食干预：优化代谢底物供应饮食是最易调控的代谢干预方式，通过补充一碳代谢关键底物（如丝氨酸、叶酸）或限制其供应，可调节肿瘤与免疫细胞的代谢竞争，增强免疫应答。饮食干预：优化代谢底物供应丝氨酸与甘氨酸补充：支持免疫细胞功能丝氨酸是合成5,10-CH₂-THF的直接前体，甘氨酸是其代谢产物，二者补充可增强免疫细胞的一碳代谢通量。研究显示，在肺癌小鼠模型中，饮食补充丝氨酸（1%w/w）可增加肿瘤组织中CD8⁺T细胞的浸润，提高IFN-γ表达，抑制肿瘤生长；联合抗PD-1抗体可进一步增强疗效，使肿瘤完全消退率从20%提高到60%。机制研究表明，丝氨酸补充通过促进CD8⁺T细胞中SHMT2表达，增加dTMP和NADPH生成，支持其增殖与抗氧化能力。饮食干预：优化代谢底物供应叶酸调控：平衡“促进”与“抑制”的双刃剑叶酸是一碳代谢的关键辅因子，其补充对免疫应答的影响具有“双面性”：适量叶酸（如正常生理浓度）可促进免疫细胞核苷酸合成与表观遗传修饰，增强抗肿瘤免疫；而过量叶酸（如高剂量补充）则可能促进肿瘤细胞增殖（因肿瘤细胞对叶酸需求更高）。因此，精准调控叶酸浓度是关键。研究显示，在结直肠癌患者中，中等剂量叶酸补充（400μg/d）可增加外周血CD8⁺T细胞的比例，而高剂量（1000μg/d）则可能促进肿瘤进展。因此，基于个体代谢状态的“个性化叶酸补充”是未来方向。药物靶向：抑制肿瘤代谢，增强免疫代谢通过靶向一碳代谢关键酶，可抑制肿瘤细胞的代谢重编程，同时释放底物供免疫细胞利用，实现“双重效应”。药物靶向：抑制肿瘤代谢，增强免疫代谢抑制肿瘤细胞一碳代谢酶：释放底物肿瘤细胞常高表达PHGDH（丝氨酸合成关键酶）和MTHFR（叶酸循环关键酶），抑制这些酶可减少肿瘤细胞对丝氨酸和叶酸的消耗，为免疫细胞提供更多底物。例如，PHGDH抑制剂NCT-503可显著降低肿瘤细胞丝氨酸合成，增加肿瘤微环境中丝氨酸浓度，促进CD8⁺T细胞浸润；联合抗PD-1抗体可显著延长黑色素瘤小鼠的生存期。MTHFR抑制剂methotrexate（MTX，经典化疗药）在低剂量时可通过抑制肿瘤细胞叶酸循环，释放叶酸供免疫细胞利用，增强抗肿瘤免疫；但高剂量MTX则可能抑制免疫细胞功能，需谨慎使用。药物靶向：抑制肿瘤代谢，增强免疫代谢激活免疫细胞一碳代谢：增强功能与抑制肿瘤代谢不同，激活免疫细胞的一碳代谢可增强其效应功能。例如，通过激活AMPK（如AICAR）可促进免疫细胞对丝氨酸的摄取，增加SHMT2表达，支持核苷酸合成与NADPH生成，增强CD8⁺T细胞功能。此外，NAD⁺前体（如NMN）可通过增强线粒体功能，促进一碳代谢中间产物（如琥珀酸）生成，激活mTORC1信号，支持T细胞增殖。联合免疫检查点抑制剂：协同增强疗效免疫检查点抑制剂（ICIs，如抗PD-1/PD-L1抗体）是当前肿瘤免疫治疗的“主力军”，但部分患者响应不佳。联合靶向一碳代谢的药物，可通过逆转免疫抑制微环境，提高ICIs的响应率。联合免疫检查点抑制剂：协同增强疗效联合IDO/TDO抑制剂：减少抑制性代谢物IDO/TDO是色氨酸代谢的关键酶，其抑制剂（如Epacadostat）可减少犬尿氨酸生成，恢复T细胞功能；同时，IDO/TDO抑制剂可减少一碳代谢中间产物（5,10-CH₂-THF）的消耗，促进免疫细胞核苷酸合成。在III期临床研究中，Epacadostat联合帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）在晚期黑色素瘤中虽未达到主要终点，但在亚组分析中发现，IDO高表达患者的生存期显著延长，提示“精准联合”的重要性。联合免疫检查点抑制剂：协同增强疗效联合MAT2A抑制剂：抑制Treg功能MAT2A是甲硫氨酸循环的关键酶，其抑制剂AG-270可减少SAM生成，抑制Treg细胞Foxp3甲基化，削弱其抑制功能。研究显示，在胰腺癌小鼠模型中，AG-270联合抗CTLA-4抗体可显著减少肿瘤浸润Treg细胞，增加CD8⁺T细胞比例，抑制肿瘤生长；且未观察到明显的肝毒性（传统化疗的常见副作用），提示其安全性优势。联合免疫检查点抑制剂：协同增强疗效联合代谢调节剂：改善免疫细胞代谢状态代谢调节剂（如二甲双胍、阿司匹林）可通过调控一碳代谢相关信号通路，增强免疫细胞功能。二甲双胍通过激活AMPK，促进免疫细胞对葡萄糖和丝氨酸的摄取，支持NADPH生成；阿司匹林通过抑制COX-2，减少前列腺素E2（PGE2）生成，PGE2是免疫抑制因子，其减少可促进DCs成熟和T细胞活化。在临床前研究中，二甲双胍联合抗PD-1抗体可显著改善非小细胞肺癌小鼠模型的生存期，且在糖尿病患者中观察到类似的疗效趋势。02挑战与展望：一碳代谢免疫治疗的“未来之路”挑战与展望：一碳代谢免疫治疗的“未来之路”尽管靶向一碳代谢的抗肿瘤免疫治疗展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：代谢网络的复杂性、个体差异、药物特异性等问题亟待解决。未来研究需从以下几个方面深入：代谢异质性与个体化治疗肿瘤与免疫细胞的代谢异质性是当前治疗的主要障碍。不同肿瘤类型（如肺癌与胰腺癌）、同一肿瘤的不同区域（瘤中心与瘤边缘），其代谢状态存在显著差异；且患者的遗传背景（如MTHFR基因多态性）、肠道菌群（影响叶酸吸收）等因素，均影响一碳代谢的响应。因此，需通过代谢组学、单细胞测序等技术，构建“代谢-免疫”联合分型，实现个体化治疗。例如，MTHFRC677T基因多态性（TT型）患者叶酸代谢能力下降，可考虑补充活性叶酸（5-甲基四氢叶酸）而非普通叶酸，以提高疗效。药物特异性与递送系统目前一碳代谢靶向药物（如PHGDH抑制剂、MAT2A抑制剂）对肿瘤细胞与免疫细胞的选择性较低，可能导致脱靶效应（如抑制免疫细胞功能）。开发高特异性药物（如靶向肿瘤细胞特异性SHMT2变体）或智能递送系统（如肿瘤微环境响应型纳米颗粒），可提高药物靶向性，减少副作用。例如，利