2025+NCCN系统性轻链淀粉样变性指南摘要课件

2025NCCN临床实践指南：系统性轻链淀粉样变性（2025.V2）精准诊疗与全程管理方案目录第一章第二章第三章疾病概述诊断标准器官功能评估目录第四章第五章第六章治疗策略器官支持治疗随访管理与预后疾病概述1.定义与病理机制系统性轻链淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链（κ或λ）错误折叠形成β-片层结构，沉积于组织间隙导致的全身性疾病，刚果红染色后在偏振光下呈现特征性苹果绿色双折射。蛋白质折叠异常骨髓中异常浆细胞过度产生结构异常的轻链蛋白，这些蛋白通过蛋白酶解修饰后形成不可溶的淀粉样纤维，取代正常组织结构并引发器官功能障碍。浆细胞克隆性增殖沉积的淀粉样物质通过直接压迫、诱导氧化应激及微循环障碍等途径，造成心脏/肾脏/肝脏等靶器官的实质细胞萎缩和功能衰竭。多系统损害机制多器官受累特征：68.3%中国患者表现为多器官受累，肾脏(93%)和心脏(65%)是最常见靶器官。诊断金标准：组织活检刚果红染色显示苹果绿双折光，需结合免疫组化确认轻链类型。治疗突破方向：蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)联合ASCT可使血液学缓解率达60%-80%。中西方差异：中国患者以肾病综合征为主，西方则以周围神经病变为主要表现。预后分层系统：Mayo2012分期依据NT-proBNP、肌钙蛋白和游离轻链差值进行危险度分层。早期识别线索：不明原因蛋白尿+舌体增大应高度怀疑AL淀粉样变性，需完善血清游离轻链检测。受累器官临床表现诊断方法治疗手段预后因素肾脏蛋白尿(4.92±2.92g/24h)、低白蛋白血症(26.32±6.51g/L)肾活检、尿轻链检测自体造血干细胞移植(ASCT)血肌酐水平、低血压心脏心律失常、心力衰竭心脏MRI、NT-proBNP检测蛋白酶体抑制剂心脏受累程度神经系统周围神经病变、直立性低血压神经传导检查、皮肤活检免疫调节药物自主神经损伤程度胃肠道体重减轻、吸收不良内镜检查、组织活检营养支持治疗肝功能指标舌部巨舌症、言语障碍舌体活检、免疫固定电泳局部放疗呼吸道受累情况流行病学特征与高危人群心脏受累表现限制性心肌病最常见，超声显示心室壁对称性增厚（≥12mm），伴舒张功能减退和低电压心电图，NT-proBNP常＞1800pg/mL。肾脏损害特征非选择性蛋白尿（＞3g/24h）和肾病综合征占60-70%，肾活检可见肾小球基底膜节段性刚果红阳性沉积。神经肌肉症状周围神经病变表现为手套-袜套样感觉障碍，自主神经受累引发直立性低血压（收缩压下降＞20mmHg）和胃轻瘫。典型临床表现与器官受累诊断标准2.心脏受累表现NT-proBNP>1800pg/mL是心脏淀粉样变性的关键指标，同时伴有难治性心力衰竭或心律失常时需高度警惕。肾脏损伤标志24小时尿蛋白定量>0.5g/天或肾小球滤过率<60ml/min/1.73m²时，应考虑淀粉样变性可能。神经病变特征周围神经病变表现为对称性感觉运动障碍，自主神经病变可出现体位性低血压或胃肠动力障碍。010203临床高危信号识别（三联征等）激光显微切割联合质谱技术可精确鉴定淀粉样蛋白亚型，误诊率低于2%，是分型诊断的重要补充。质谱分析刚果红染色阳性且在偏振光下呈现苹果绿双折光是淀粉样物质的典型特征，需在脂肪、骨髓或受累器官活检中证实。染色特性电镜下可见无序排列、直径8-12nm的纤维丝状物质沉积，这种特殊结构是淀粉样变性的病理学基础。超微结构组织病理学确诊（刚果红染色）AL型淀粉样变性主导临床病例:AL型占比高达65%，是西方国家最常见的淀粉样变性类型，凸显其临床重要性。AA型淀粉样变性与慢性炎症相关:AA型占比20%，主要继发于慢性炎症性疾病，如结核和类风湿关节炎。其他类型淀粉样变性较为罕见:其他类型合计占比15%，多为遗传性，临床较为少见。轻链类型鉴定（AL型确认）器官功能评估3.超声心动图特征评估心室壁增厚（>12mm）、心肌颗粒样回声增强、房间隔增厚及舒张功能受限（LVEF正常但舒张功能显著下降），需结合低电压心电图表现（QRS波振幅<0.5mV）提高诊断特异性。NT-proBNP水平>1000pg/ml提示心脏受累严重，与心功能不全程度正相关，用于动态监测病情进展及预后评估，尤其适用于轻链淀粉样变（AL）分期（如梅奥IIIb期患者猝死风险极高）。心脏磁共振（CMR）通过延迟钆增强显像（弥漫性心内膜下或透壁性强化）及T1mapping（ECV>40%）鉴别淀粉样变与其他心肌肥厚病因，对ATTR型淀粉样变心肌病（ATTR-CM）诊断价值显著。心脏受累评估（超声+NT-proBNP）01>0.5g/24h为肾脏受累阈值，需结合尿蛋白/肌酐比值（UACR）动态监测，缓解标准为下降≥30%且eGFR降幅≤25%（2022年肾脏预后分期）。24小时尿蛋白定量02eGFR下降≥25%提示肾脏进展，需警惕轻链毒性导致的肾小球基底膜淀粉样沉积，避免使用肾毒性药物（如NSAIDs）。eGFR评估03绝对值≥100mg·mL-1·min-1·1.73m-2或较基线升高≥25%定义为进展，缓解需比值下降≥25%或绝对值<100mg·mL-1·min-1·1.73m-2（2017年标准）。24hUPr/eGFR比值04血清游离轻链（κ/λ比异常）联合骨髓活检可辅助诊断AL型肾淀粉样变，减少侵入性操作风险。肾活检替代指标肾脏损伤评估（24h尿蛋白+eGFR）神经/胃肠/肝脏功能评估对称性感觉运动障碍（如手足麻木）及自主神经症状（直立性低血压、胃肠动力异常），需神经电生理检查联合TTR基因检测排除遗传性ATTR。周围神经病变碱性磷酸酶（ALP）>1.5倍上限提示肝脏受累，伴肝大但罕见黄疸，需与充血性心力衰竭导致的肝淤血鉴别。肝脏功能异常关注早饱、腹泻/便秘交替等自主神经功能障碍表现，巨舌症患者需加强口腔护理以防误吸。胃肠功能评估治疗策略4.要点三高危患者分层针对心脏受累（NT-proBNP>5000pg/mL）或≥3个器官受累患者，推荐采用达雷妥尤单抗联合环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松（Dara-CyBorD）方案。要点一要点二中危患者方案对于1-2个器官受累且肌钙蛋白T<0.1ng/mL的患者，首选硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（CyBorD）方案，疗程4-6个周期。低危患者管理孤立肾脏淀粉样变性患者可考虑自体造血干细胞移植（ASCT）候选评估，或采用美法仑+地塞米松（MDex）作为替代方案。要点三基于分层的诱导化疗方案干细胞采集时机诱导治疗达部分缓解后可先行干细胞采集，移植时机根据器官功能恢复情况决定预处理方案优化马法兰剂量按年龄/心脏受累程度调整(140-200mg/m²)，肾功能不全者需联合透析支持候选者筛选标准年龄≤70岁且心脏功能稳定(NT-proBNP<1800pg/mL)，骨髓浆细胞浸润<10%者优先考虑自体干细胞移植适应症与评估达雷妥尤单抗需预先进行乙肝筛查，治疗期间监测间接Coombs试验假阳性风险CD38单抗应用规范蛋白酶体抑制剂避免与强CYP3A4诱导剂联用，来那度胺治疗期间需强化心脏监测药物相互作用管理老年患者建议采用虚弱评估指导剂量，神经病变患者优先选择每周1次硼替佐米方案特殊人群给药策略推荐口服多西环素作为标准治疗的辅助方案，可抑制淀粉样纤维聚集辅助治疗创新新型靶向药物应用原则器官支持治疗5.改善代谢重构SGLT2抑制剂（如达格列净）通过抑制肾小管葡萄糖重吸收，减少心肌能量代谢异常，延缓心力衰竭进展，尤其适用于合并糖尿病的患者。减轻心脏负荷利尿剂（如呋塞米）通过减少血容量降低心脏前负荷，缓解水肿和呼吸困难，需密切监测电解质平衡以避免低钾血症。协同保护机制两类药物联用可降低心室壁应力，改善心肌顺应性，减少心脏淀粉样蛋白进一步沉积的风险。心脏保护治疗（利尿剂+SGLT2i）限盐策略每日钠摄入量严格控制在2-3克，避免高盐饮食加重水钠潴留，配合每日体重监测（波动不超过0.5公斤）。ACEI应用首选贝那普利等长效制剂，起始剂量需减半（如5mg/日），逐步滴定至耐受剂量，目标为24小时尿蛋白下降≥30%。替代方案若ACEI不耐受，可换用ARB类药物（如缬沙坦）或非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）。肾病综合征管理（限盐+ACEI）物理干预：穿戴加压弹力袜（20-30mmHg梯度压力），起床时采用“坐位-站立”渐进体位调整，避免快速体位变化引发晕厥。药物支持：米多君（α1受体激动剂）口服5-10mg/次，每日3次，需监测卧位高血压风险；严重病例可联用氟氢可的松扩容。促动力药物：多潘立酮10mg餐前口服改善胃轻瘫，莫沙必利可增强全胃肠动力，但需警惕QT间期延长风险。营养支持：少食多餐（每日6-8次），优先选择低脂、低纤维饮食，必要时补充胰酶制剂（如胰酶肠溶胶囊）改善吸收不良。定时排尿训练：每2-3小时规律排尿，夜间限水以减少夜尿频率。药物调控：奥昔布宁缓释片5mg/日缓解膀胱过度活动，尿潴留患者需间歇导尿或使用α受体阻滞剂（如坦索罗辛）。体位性低血压管理胃肠功能调节排尿功能障碍干预自主神经病变支持疗法随访管理与预后6.血液学缓解评估标准完全血液学缓解（CR）：需满足血清游离轻链比值（κ/λ）恢复正常范围且免疫固定电泳阴性，骨髓浆细胞比例<5%，dFLC（差异游离轻链）绝对值<10mg/L。这是治疗的最高目标，与显著延长生存期相关。非常好的部分缓解（VGPR）：要求dFLC下降≥90%但未达CR标准，或尿M蛋白消失且24小时尿轻链<100mg。该标准提示深度缓解，器官功能改善概率显著提高。部分缓解（PR）：定义为dFLC下降50-89%，或尿M蛋白减少50-89%且24小时尿轻链下降≥50%。达到PR是治疗有效性的最低阈值，需继续原方案巩固治疗。每3个月复查NT-proBNP、肌钙蛋白及超声心动图（重点监测左室壁厚度、GLS应变值），若NT-proBNP波动>30%需缩短至1个月复查，合并心衰症状时立即评估。心脏受累监测初期每月检测24小时尿蛋白、eGFR及血清白蛋白，稳定后改为3个月；肾病范围蛋白尿（>3.5g/24h）患者需持续监测尿免疫固定电泳以鉴别非AL因素。肾脏评估周期每2个月检测ALT、AST、碱性磷酸酶及胆红素，影像学检查（超声/弹性成像）每6个月一次，出现门脉高压体征时需紧急行肝活检评估纤维化程度。肝脏功能跟踪自主神经病变患者每6个月进行直立倾斜试验和胃肠动力检测，周围神经病变则需每季度进行神经传导速度测定和临床症状评分（如mISS量表）。神经系统评估器官反应监测频率心脏淀粉样变性管理：严格限制钠盐摄入（<2g/日），优先选用袢利尿剂（呋塞米）联合醛固酮拮抗剂，避免使用β受体阻滞剂及钙通道阻滞剂。对难治