（2025年）甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识课件

甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识创新疗法，守护眼健康目录第一章第二章第三章甲状腺眼病概述生物制剂治疗原理常用生物制剂介绍目录第四章第五章第六章治疗适应症与禁忌症临床应用流程与管理专家共识总结与建议甲状腺眼病概述1.疾病定义与病理机制器官特异性自身免疫性疾病：甲状腺眼病（TED）与甲状腺功能异常（如Graves病）密切相关，其特征为眼眶成纤维细胞表面IGF-1R和TSHR异常表达，引发炎症反应及组织增生。核心病理机制：IGF-1R与TSHR形成复合体后激活下游信号通路，导致眼眶成纤维细胞增殖、糖胺聚糖沉积，进而引起眼外肌肥大、眶脂肪增生及炎症因子释放，最终表现为眼球突出、眼睑退缩等症状。靶向治疗突破：近年研究发现，阻断IGF-1R可有效抑制病理进程，为替妥尤单抗等生物制剂的应用提供理论依据。TED的临床表现多样，根据疾病活动度和严重程度可分为活动期与非活动期，临床分型需结合症状、影像学及功能评估综合判断。典型症状：包括眼睑退缩（上睑迟落）、眼球突出（突眼度≥20mm）、复视（眼外肌纤维化导致运动受限）及眶周水肿，严重者可出现角膜暴露性溃疡或视神经压迫（DON）。临床表现与分型疾病分型：活动期（炎症期）：以充血、水肿、疼痛等急性炎症表现为主，持续6-24个月，是生物制剂治疗的最佳窗口期。非活动期（纤维化期）：以组织纤维化和功能缺陷为主，需手术矫正。特殊亚型：如儿童TED（罕见，症状较轻）和吸烟相关TED（病情进展快，治疗反应差）。临床表现与分型必备条件：需符合甲状腺功能异常（如甲亢或甲减）病史，结合典型眼部表现（突眼、眼睑退缩等）及影像学证据（CT/MRI显示眼外肌增粗或脂肪增生）。排除标准：需与其他眼眶疾病（如炎性假瘤、淋巴瘤）鉴别，尤其需注意单侧突眼患者的肿瘤排查。疾病活动度评分（CAS）：采用7分制（≥3分提示活动期），评估眼睑红肿、结膜充血等炎症指标，指导生物制剂使用时机。轻度：仅眼睑退缩或突眼度<22mm，无需药物干预。中重度：伴复视或角膜暴露，需生物制剂或手术。威胁视力型：存在DON，需紧急治疗。影像学评估：MRI动态增强可量化炎症程度；OCT用于视神经功能监测。临床诊断标准评估工具严重程度分级：诊断标准与评估工具生物制剂治疗原理2.靶向IGF-1R信号通路：生物制剂通过抑制胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），阻断其与促甲状腺激素受体（TSHR）的交叉激活，减少眼眶成纤维细胞活化和炎症因子释放。抑制炎症介质：如抗IL-6、抗TNF-α等生物制剂可中和促炎细胞因子，减轻眼眶组织水肿、充血及纤维化进程。调节B细胞/T细胞功能：部分生物制剂通过耗竭B细胞（如抗CD20单抗）或调节T细胞亚群（如CTLA-4融合蛋白），间接降低自身抗体产生和免疫损伤。作用机制与靶点第二季度第一季度第四季度第三季度共刺激分子抑制细胞因子网络干预B细胞耗竭效应信号通路交叉抑制替妥尤单抗可下调CD34+T细胞的CD80/CD86、MHCⅡ及PD-L1表达，阻断T细胞活化所需的第二信号，抑制自身免疫反应。托珠单抗通过干扰IL-6/JAK/STAT3通路，降低Th17细胞分化，同时促进Treg细胞功能恢复，重建免疫平衡。利妥昔单抗通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）双重机制清除病理性B细胞，减少自身抗体产生。三种生物制剂均能不同程度地抑制AKT/mTOR等下游信号通路的过度磷酸化，阻断成纤维细胞增殖和脂肪化进程。免疫调节原理治疗优势与局限性替妥尤单抗直接作用于TED核心发病机制，对活动期中重度患者眼球突出改善率达60%以上，且不影响全身甲状腺功能。靶向精准性托珠单抗对合并全身炎症反应的患者更具优势，但需警惕感染风险；利妥昔单抗适用于传统免疫抑制剂无效的难治性病例，但可能引起低丙种球蛋白血症。适应症差异国产替妥尤单抗N01注射液较进口产品降低治疗费用30%-50%，但需长期用药维持疗效，部分患者可能出现耐药性。成本效益考量常用生物制剂介绍3.超说明书用药目前托珠单抗在TED治疗中属于超适应证使用，需严格评估患者炎症指标（如CRP、ESR）及活动性评分（CAS≥4）后谨慎应用。靶向IL-6受体托珠单抗通过阻断IL-6与受体的结合，抑制炎症信号传导，减少眼眶组织炎症和纤维化，适用于中重度活动性TED患者。联合治疗潜力对于糖皮质激素疗效不佳或复发的患者，可考虑与免疫抑制剂联用，但需监测感染风险（如结核、肝炎病毒再激活）。Tocilizumab应用01替妥尤单抗特异性抑制IGF-1R/TSHR复合体信号通路，直接阻断眼眶成纤维细胞活化，显著改善突眼和复视症状，适用于活动期中重度TED（CAS≥4）。IGF-1R靶向机制02关键临床试验显示，替妥尤单抗治疗24周后患者眼球突出度平均减少3mm以上，且疾病进展风险降低83%，获FDA及中国指南优先推荐。突破性疗效03需警惕听力损伤（如耳鸣、耳闷）等不良反应，治疗前需基线听力评估，治疗期间每3个月复查。听力监测必要性04禁用于未控制糖尿病或既往听力损失患者，妊娠期及哺乳期女性需权衡风险收益。禁忌证管理Teprotumumab应用要点三利妥昔单抗靶向CD20的B细胞清除剂，适用于难治性TED伴高TSHR抗体水平者，但可能增加感染和低球蛋白血症风险，需定期监测免疫球蛋白。要点一要点二阿达木单抗TNF-α抑制剂，对合并关节症状的TED患者可能有益，但疗效证据有限，需个体化评估。新型靶向药物探索如TSHR拮抗剂、JAK抑制剂等尚处于临床试验阶段，未来可能进一步丰富治疗选择。要点三其他生物制剂选项治疗适应症与禁忌症4.适用人群标准中重度活动期甲状腺眼病（TED）患者：生物制剂（如替妥尤单抗、托珠单抗）主要针对临床活动评分（CAS）≥4分且伴有显著眼球突出、复视或视力威胁性病变的患者，可有效抑制炎症反应及眼眶组织增生。糖皮质激素抵抗或耐受性差者：对传统激素治疗无效或出现严重不良反应（如血糖失控、骨质疏松）的患者，生物制剂可作为二线替代方案。特殊人群个体化评估：合并甲状腺功能异常（如Graves病）需同步调控甲状腺功能，老年患者需综合评估肝肾功能及免疫状态后谨慎使用。绝对禁忌症包括细菌性败血症、真菌性眼内炎等，因生物制剂可能进一步抑制免疫防御功能。活动性感染尤其淋巴增殖性疾病（如淋巴瘤），因部分生物制剂（如利妥昔单抗）可能影响免疫监视机制。恶性肿瘤病史如NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级患者，因输液反应可能加重循环负荷。严重心肺功能不全慢性感染风险乙肝表面抗原阳性（HBsAg+）但病毒载量低者：需在抗病毒治疗保护下使用，并每月监测HBV-DNA。潜伏结核感染者：建议预防性抗结核治疗（如异烟肼）后再启动生物制剂，每3个月进行胸部影像学复查。代谢性疾病糖尿病血糖控制不佳者：托珠单抗可能升高血糖，需加强监测并调整降糖方案，HbA1c＞8.5%时暂缓治疗。高脂血症患者：替妥尤单抗可能加重血脂异常，需联合他汀类药物并定期检测血脂谱。特殊生理状态哺乳期女性：建议暂停哺乳（利妥昔单抗半衰期长达3周），或选择母乳中浓度较低的替妥尤单抗。儿童及青少年：仅限临床试验或超说明书用药，需严格评估生长激素轴影响。相对禁忌症与权衡临床应用流程与管理5.基线评估与方案制定需通过眼眶CT/MRI、甲状腺功能检测、CAS评分等明确疾病活动度及严重程度，排除禁忌证（如活动性感染、恶性肿瘤等）。全面临床评估根据患者TED分期（活动期/非活动期）、突眼度、复视程度及视神经压迫风险，制定生物制剂单用或联合糖皮质激素/放疗的精准方案。个体化治疗策略给药方案标准化推荐静脉输注，初始剂量按体重计算（通常10mg/kg），每3周1次，持续21周（共8次），输注前需预防性使用抗过敏药物。多学科协作内分泌科、眼科、影像科联合监测治疗反应，动态调整方案，尤其关注突眼度、眼睑闭合不全及视神经功能的改善情况。治疗实施步骤客观指标量化：采用GO-QOL生活质量量表、眼球突出度测量（Hertelexophthalmometry）及复视频率记录表，每2次治疗后评估一次临床应答率。影像学动态追踪：通过眼眶MRI观察眼外肌体积变化及脂肪重塑情况，评估炎症控制效果。疗效评估体系不良反应实时监控：重点关注输液反应（如发热、寒战）、血糖代谢异常及听力下降等潜在副作用，建立应急预案。长期随访制度：治疗结束后每3个月随访1次，持续2年，监测疾病复发迹象及远期并发症（如眼眶纤维化）。安全性管理监测与随访机制专家共识总结与建议6.核心推荐要点替妥尤单抗的优先地位：作为唯一获批甲状腺眼病适应证的生物制剂，其通过靶向IGF-1R阻断自身免疫反应，显著改善眼球突出和复视症状，推荐作为中重度活动期患者的首选治疗。托珠单抗的精准应用：针对IL-6受体拮抗作用，适用于糖皮质激素治疗无效或复发的患者，需严格监测肝功能及感染风险，尤其在合并葡萄膜炎的病例中疗效显著。利妥昔单抗的特殊场景：通过靶向CD20清除B细胞，主要用于传统治疗失败且伴高滴度TRAb的难治性病例，但需警惕低丙种球蛋白血症和迟发性中性粒细胞减少等不良反应。多学科协作诊疗模式建议组建内分泌科、眼科、影像科联合团队，通过CAS评分和眼眶MRI动态评估炎症活动度，确保生物制剂使用的精准性和安全性。不良反应分层管理建立感染（如结核筛查）、输液反应、肝功能异常的三级预警体系，托珠单抗使用者需每4周检测ALT/AST，利妥昔单抗治疗前必须完成乙肝病毒DNA定量。疗效评估标准化采用EUGOGAT标准联合OCT检测视神经纤维层厚度，在治疗第12/24周评估客观指标（如突眼度减少≥2mm或CAS下降≥2分）以决定后续策略。个体化给药方案设计替妥尤单抗推荐每周皮下注射（初始剂量70mg，后续50mg），托珠单抗需每月静脉输注（8mg/kg），利妥昔单抗则采用双周1000mg静脉方案，均需根据疗效调整疗程。临床实践优化未来研究方向聚焦TSHR单抗（如K1-70）和IL-17/23通路