普伐他汀(美百乐镇)循证之路医学

1普伐他汀(美百乐镇)循证之路

2ATP-III重要内容回顾3临床研究推动NCEP指南的进展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脉药物研究赫尔辛基心脏研究CLAS(angio)血管造影试验(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)荟萃分析(Holme,Rossouw)4SWOSCOPS,CARE,LIPIDAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病：LDL-C

2.6mmol/L冠心病和冠心病等危症：LDL-C<2.6mmol/LHPS,ASCOTPROSPERALLHATPROVE-IT

2004ATPIII新报告极高危LDL-C<70mg/dL4ATPIII危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征

极高危有利于作出将LDL-C水平降至<70mg/dL的决定高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子5危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险

冠心病或其等危症

(10年危险>20%)<100mg/dL(可选:<70mg/dL)

100mg/dL>100mg/dL

(<100mg/dL:考虑药物选用)1中度高危

2+危险因子

(10年危险10-20%)<130mg/dL(可选:<100mg/dL)2

130mg/dL>130mg/dL

(100-129mg/dL:考虑药物选用)中度危险

2+危险因子

(10年危险<10%)<130mg/dL

130mg/dL>160mg/dL低度危险

0-1riskfactor<160mg/dL

160mg/dL>190mg/dL

(160-189mg/dL:考虑药物选用)ATPIII2004报告:不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2391如此时开始药物治疗,何时开始TLC?2

为何不明确在表中列出?6各基线水平达标降脂比例表

基础LDL-C130 160190 220

(达标降低幅度百分比)目标LDL-C<100 23 38 47 55目标LDL-C<130 — 19 32 41目标LDL-C<160 — — 16 27大部分的治疗目的往往只需要一个标准剂量的他汀即可达到GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2397循证医学证据对ATP-III形成的贡献2001年发表ATPIII形成规范化文件基于5个试验4S（S）CARE（P）LIPID（P）WOSCOPS（P）TexCAPS（L）基于2001年以后的5个临床试验，于2004年对ATPIII提出再认识：HPS（S）PROSPER（P）ALLHAT-LLT（P）ASCOT-LLA（A）PROVE-IT（P/A）8普伐他汀－循证医学的典范PROVE-IT(4,162)PROSPER(5,804)LIPID(9,014)CARE(4,159)WOSCOPS(6,595)MEGA(7,832)二级预防一级预防05,00010,00015,00018,00020,000MEGAStudy(7,832)Holicos-PAT(2,039)PATE(665)CLIP(2,529)LISK(1,085)KLIS(3,853)PCS(329)ATHEROMA(361)37,566例9WOSCOPS：普伐他汀一级预防效益显著总死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建-22%P=0.051-31%P<0.001-31%P<0.001-32%P=0.033-37%P=0.009苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模随机双盲研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访4.9年10CARE：普伐他汀二级预防效益显著非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗PTCACABG中风-24%P=0.003-23%P=0.02-23%P=0.01-26%P=0.005-31%P=0.03胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年11LIPID：普伐他汀二级预防效益显著缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年，延长随访达11年总死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中风-22%P<0.001-24%P<0.001-24%P<0.001-20%P<0.001-19%P=0.04812PPP：普伐他汀防治冠心病效益显著19786例患者随访

5年（随访总量102559人-年）累计2194例发生主要终点事件（冠心病死亡/非致死心梗）累计3717例发生重要终点事件（主要终点/CABG/PTCA）总死亡率冠心病死亡率-20%P<0.0001-24%P<0.0001-20%P=0.01中风13随机、双盲研究入选病例共4,162例-ACS发生10天内、TC≤240mg/dL（在用降脂药物治疗者TC≤200mg/dL）阿司匹林+常规药物治疗标准剂量普伐他汀40mg,qd高剂量阿托伐他汀80mg,qd加替沙星加替沙星安慰剂安慰剂研究时间:平均2年随访期(1,001事件)主要终点：死亡、心梗、不稳定心绞痛需要住院、需行血管再建术(随机入选后>30天)、或中风PROVE-IT:第一个比较两种他汀类治疗方案在ACS人群中应用的临床研究14PROVE-IT:临床终点事件的比较

2年事件发生率（%） 危险降低阿托伐他汀普伐他汀

28% 2.2% 3.2% 30% 1.1% 1.4% 27% 1.2% 1.8%13% 6.6% 7.4% 14% 16.3% 18.8% 29% 3.8% 5.1%

–9% 1.0% 1.0%0.51.01.5所有原因死亡冠心病死亡非冠心病死亡心肌梗死血管重建治疗UA需住院脑卒中阿托伐他汀80mg/d更好普伐他汀40mg/d更好除此之外，其他硬终点均无显著性差异15Allpinteraction=NS

exceptasnoted年龄>65年龄<65男性女性0.50.751.01.251.5糖尿病无糖尿病 2年事件率

RR

Atorva80 Prava40

13.7% 23.0% 26.2% 24.8% 20.3% 27.0% 19.1% 28.8% 34.6% 16.1% 21.0% 24.6% 4.2% 28.1% 29.5% 21.2% 20.1% 25.0% 4.8% 27.5% 28.9% 20.8% 20.6% 25.5%21.4% 21.7%26.7%

11.2%23.1%26.0%34.1% 20.1%28.2%

7.0% 23.5%25.6%曾用他汀类未曾用他汀类

LDL-C<125LDL-C>125pi=0.02HDL-C<40HDL-C>40阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好*本次试验中对各亚组的设计方案均是事前制定。亚组*：总死亡率或主要心血管事件降低CannonCPetal.NEnglJMed2004;350除此之外，其他亚组均无显著性差异16研究结果

目标病人群106mg/dLLDL-C水平ACS病人

125>65years

73%的ACS病人27%ACS病人<125mg/dl>125mg/ml高剂量治疗更好27％ACS病人标准剂量与高剂量降脂治疗2组无统计学差异73％ACS病人<125mg/dL

125mg/dL17PROVEIT：肝脏及肌肉副反应

阿托伐他汀80mg

普伐他汀40mg

P-value

ALT>3ULN

3.3%1.1%0.001CK>3ULN 1.5% 1.1%0.24因肌痛或关节痛而终止治疗

3.3% 2.7%0.23阿托伐他汀组肝酶升高是普伐他汀组的3倍本研究中阿托伐他汀强化降脂治疗组肝酶ALT异常增高发生率明显高于普伐他汀组、统计学有显著差异(p<0.001)由于阿托伐他汀的代谢特点，出于安全性的考虑，本研究已事先将相关的CYP4503A4强抑制剂剔除18PROVE-IT：总结

在ACS发生10天内开始积极的降脂治疗是有益的强化降脂治疗组主要终点的事件发生率较标准治疗组低16％（p＝0.005）主要终点中的3个：即总死亡率、心梗、中风发生率普伐他汀标准治疗组与阿托伐他汀强化治疗组无统计学差异超过

73%

的ACS病人LDL-C<125mg/dL的，适度的降脂治疗已足够，因为研究显示普伐他汀40毫克标准剂量组与阿托伐他汀80毫克高剂量组降低事件发生率无差异对于27％

LDL-C

125mg/dL的ACS病人、或年龄<65岁

以及之前未曾用过他汀类治疗的病人，需予积极的强力降脂治疗19证明了在ACS发生早期予以积极的降脂治疗是有益的需要特别强调的是：本研究中阿托伐他汀的剂量是常规治疗剂量的4－8倍。因此临床在给ACS的病人处方80毫克阿托伐他汀前需

平衡疗效与安全性

需要特别牢记的是：本研究是在严密临床监控、并将可能与阿托伐他汀发生相互作用的药物：如CYP4503A4酶系统抑制剂等剔除的前提下完成的。试验者认为：在实际临床应用中难以做到这一点PROVE-IT主要研究结果20日本成年人群胆固醇升高的一级预防(MEGA)研究

ManagementofElevatedCholesterolinthePrimaryPreventionGroupofAdultJapaneseStudyMEGA研究发表于Nov.2005年AHA，Dalas中村治雄第一个他汀类药物在亚洲人群中的循证医学研究21研究流程

15,210知情同意

(Feb1994–Mar1999)

8,214随机分组饮食治疗

(N=4,146)饮食治疗＋普伐他汀（10～20mg/天）

(N=4,068)3,966纳入统计分析

3,866纳入统计分析

180剔除*202剔除*2,853完成5年观察后退出1,113在完成5年后持续观察至研究结束

2,756完成5年观察后退出1,110在完成5年后持续观察至研究结束

平均随访期限为5.3年

(Feb1994–Mar2004)*Excludedpatientswereselectedunderblinding,basedoninformationofpre-randomizationbydatareviewingcommitteebeforeendofstudy.

H．Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas22一级终点：冠心病事件随访人数01y2y3y4y5y6y7y8y9y饮食治疗396637583648352934302476830442349223饮食治疗＋普伐他汀386636423490338533072434859454376249NNT=11933%

(P=0.010)0246年01.02.03.0%事件发生率饮食治疗饮食治疗＋普伐他汀H．Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas23201例PTCA术后患者随机分组，治疗两年普伐他汀组（n=100）和安慰剂组（n=101）冠状动脉造影显示再狭窄率普伐他汀组17%，安慰剂组38%（P<0.001）相关临床事件发生率普伐他汀组7%，安慰剂组29%（P<0.001）普伐他汀：延缓PTCA术后的再狭窄REGRESS（RegressionGrowthEvaluationStatinStudy）再分析24Keoghetal.ACC,199987例心脏移植术后患者，治疗观察12个月移植术后第

2天起给予开放标签的他汀类药物普伐他汀20mg/d（n=42）辛伐他汀10mg/d（n=45）需要时增加剂量目标TC≤5mmol/