肝脏纤维化病理机制-洞察及研究

24/30肝脏纤维化病理机制第一部分肝脏纤维化定义及分类 2第二部分纤维化标志物及检测方法 5第三部分纤维化发生机制概述 8第四部分纤维增生细胞与细胞外基质 12第五部分炎症在纤维化中的作用 15第六部分细胞因子与信号传导途径 18第七部分肝星状细胞的活化与增殖 22第八部分纤维化治疗的策略与进展 24

第一部分肝脏纤维化定义及分类

肝脏纤维化是肝脏疾病发展过程中的一个关键阶段，它是由于肝脏损伤后，肝脏组织修复过程中出现的异常反应，导致细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）过度沉积和细胞损伤，进而影响肝脏的正常功能。以下是对肝脏纤维化定义及分类的详细阐述。

#肝脏纤维化的定义

肝脏纤维化是指肝脏在受到各种病理刺激后，通过一系列复杂的病理生理变化，导致细胞外基质成分（如胶原蛋白、弹性蛋白等）过度沉积，从而引起肝脏结构改变和功能障碍的过程。这一过程是肝脏对损伤的一种保护性反应，但在一定程度上也可能导致肝硬化的发生。

#肝脏纤维化的分类

肝脏纤维化可以根据其病理生理特征和病因进行分类，以下为常见的分类方法：

1.根据病因分类

根据病因，肝脏纤维化可分为以下几类：

-酒精性肝纤维化（ALF）：长期过量饮酒是导致肝纤维化的主要因素。

-非酒精性脂肪性肝病相关纤维化（NAFLD-relatedfibrosis）：肥胖、代谢综合征等代谢异常是引起该类纤维化的主要原因。

-病毒性肝炎相关纤维化：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起肝纤维化的重要因素。

-药物和毒素相关纤维化：长期接触某些药物和毒素（如药物、化学物质等）可能导致肝脏受损和纤维化。

-自身免疫性肝纤维化：自身免疫性疾病导致的肝脏损伤可能进展为纤维化。

2.根据病理生理特征分类

根据病理生理特征，肝脏纤维化可分为以下几类：

-早期纤维化：肝脏损伤后，纤维化尚处于早期阶段，ECM的沉积较少，肝脏功能基本正常。

-中期纤维化：纤维化开始加剧，ECM沉积增加，肝脏结构发生改变，但仍具有一定的代偿功能。

-晚期纤维化：纤维化程度进一步加重，肝脏结构严重扭曲，功能严重受损，可能导致肝硬化。

#肝脏纤维化的进展

肝脏纤维化的进展是一个动态的过程，通常遵循以下步骤：

1.炎症反应：肝脏受损后，会引起炎症反应，导致肝脏细胞损伤和ECM的沉积。

2.ECM沉积：炎症反应会促进ECM的合成和沉积，导致肝脏结构改变。

3.细胞外基质重塑：ECM的沉积和重塑会引起肝脏功能异常。

4.肝硬化形成：随着纤维化的进展，肝脏结构发生不可逆的改变，最终形成肝硬化。

#肝脏纤维化的诊断与治疗

肝脏纤维化的诊断主要依赖于病史、临床表现和影像学检查。治疗方面，针对不同类型的肝脏纤维化，治疗方法也有所不同：

-酒精性肝纤维化：首先应戒酒，并采取保肝治疗。

-非酒精性脂肪性肝病相关纤维化：控制体重、改善代谢综合征等。

-病毒性肝炎相关纤维化：抗病毒治疗。

-药物和毒素相关纤维化：避免接触相关药物和毒素。

总之，肝脏纤维化是一个复杂的病理过程，了解其定义、分类及进展对于诊断和治疗具有重要意义。通过有效的干预措施，可以延缓纤维化的进展，提高患者的生存质量。第二部分纤维化标志物及检测方法

肝脏纤维化是慢性肝病进展至肝硬化的重要病理过程，其特征是肝脏内结缔组织过度沉积和纤维组织增生。纤维化过程中的标志物及其检测方法对于疾病的诊断、治疗监测和预后评估具有重要意义。以下是对纤维化标志物及检测方法的详细介绍。

一、纤维化标志物

1.纤维化相关酶

（1）透明质酸酶（Hydroxyproline）、羟脯氨酸（HydroxyprolineOX）和纤维连接蛋白（Fibrillin-1）：这些酶在纤维化过程中活性增加，通过检测其活性水平可以评估纤维化程度。

（2）基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinases，MMPS）：MMPS是一类降解细胞外基质的酶，其活性增加表明组织重塑和纤维化进程加快。

2.纤维化相关蛋白

（1）Ⅲ型前胶原（TypeIIIprocollagen）：血清中的Ⅲ型前胶原水平与肝脏纤维化程度呈正相关。

（2）Ⅳ型胶原（TypeIVcollagen）：作为基底膜的主要组成部分，其水平升高提示纤维化进展。

（3）层粘连蛋白（Laminin）：层粘连蛋白水平升高与肝脏纤维化程度密切相关。

3.纤维化相关细胞因子和生长因子

（1）转化生长因子β（TransformingGrowthFactor-β，TGF-β）：TGF-β是纤维化的关键介质之一，其水平升高与纤维化程度呈正相关。

（2）血小板衍生生长因子（Platelet-DerivedGrowthFactor，PDGF）：PDGF在纤维化过程中起重要作用，其水平升高与纤维化程度呈正相关。

（3）肝细胞生长因子（HepatocyteGrowthFactor，HGF）：HGF在纤维化过程中具有保护作用，其水平降低提示纤维化进展。

二、检测方法

1.血清检测

（1）酶联免疫吸附测定（Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay，ELISA）：ELISA是检测纤维化标志物最常用的方法之一，具有灵敏度高、特异性强的特点。

（2）化学发光免疫测定（ChemiluminescentImmunoassay，CLIA）：CLIA具有快速、准确、灵敏度高等优点，适用于大规模检测。

2.组织病理学检测

（1）肝脏活检：肝脏活检是诊断肝脏纤维化的“金标准”，通过观察肝组织形态学变化来评估纤维化程度。

（2）组织化学染色：通过组织化学染色可以观察纤维组织沉积情况，如Masson三色染色、PAS染色等。

3.无创检测

（1）超声检查：超声检查是一种无创、简便、经济、可重复的检测方法，能够反映肝脏纤维化程度。

（2）弹性成像：弹性成像是一种新的无创检测技术，通过评估肝脏组织硬度来判断纤维化程度。

（3）磁共振成像（MRI）：MRI可以观察肝脏纤维化程度，具有较高的空间分辨率。

综上所述，纤维化标志物及检测方法在肝脏纤维化的诊断、治疗监测和预后评估中具有重要意义。随着科技的不断发展，纤维化标志物及检测方法将不断完善，为临床实践提供更准确、高效的支持。第三部分纤维化发生机制概述

肝脏纤维化病理机制概述

肝脏纤维化是慢性肝病发展过程中的一个关键阶段，其病理机制复杂且涉及多方面因素。本文将从以下几个方面对肝脏纤维化的发生机制进行概述。

一、肝脏损伤与炎症反应

肝脏纤维化的发生始于肝脏损伤，如慢性乙型病毒性肝炎（HBV）、慢性丙型病毒性肝炎（HCV）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等慢性肝病。肝脏损伤导致肝细胞损伤、死亡，进而引发肝脏局部炎症反应。炎症反应中，细胞因子和趋化因子等炎症介质的产生及浸润细胞的活化是纤维化形成的关键因素。

1.细胞因子：炎症反应中，多种细胞因子参与肝脏纤维化的发生。其中，转化生长因子-β1（TGF-β1）是最重要的促纤维化细胞因子。TGF-β1通过抑制肝细胞凋亡、促进细胞外基质（ECM）合成、抑制ECM降解等途径，促进肝脏纤维化。

2.趋化因子：趋化因子是吸引炎症细胞进入损伤部位的重要介质。在肝脏纤维化过程中，趋化因子如C5a、CXCL1、CXCL8等通过招募单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞进入肝脏，进一步加剧炎症反应和纤维化。

二、细胞外基质沉积与降解失衡

肝脏纤维化过程中，ECM沉积与降解失衡是纤维化的关键环节。ECM主要由胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白等组成，其在肝脏损伤和炎症过程中过度沉积。

1.ECM合成：在肝脏损伤和炎症反应中，多种细胞因子如TGF-β1、血小板衍生生长因子（PDGF）等可促进成纤维细胞（fibroblasts）合成ECM。成纤维细胞的激活和增殖在肝脏纤维化中起关键作用。

2.ECM降解：正常情况下，肝脏纤维化过程中ECM的降解由基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的平衡调节。当MMPs表达降低或TIMPs表达升高时，导致ECM降解不足，从而加剧纤维化。

三、氧化应激与细胞凋亡

氧化应激和细胞凋亡在肝脏纤维化过程中也发挥着重要作用。肝脏损伤导致氧化应激增强，产生大量活性氧（ROS）和氧化损伤产物。氧化应激可损伤细胞膜、蛋白质和DNA，导致细胞凋亡。细胞凋亡与炎症细胞相互作用，进一步加剧肝脏纤维化。

四、细胞信号通路

肝脏纤维化过程中，多种细胞信号通路参与调节。其中，TGF-β/Smad通路、PI3K/Akt通路、Wnt/β-catenin通路等在纤维化过程中发挥重要作用。

1.TGF-β/Smad通路：TGF-β1通过激活Smad2/3/4信号通路，促进成纤维细胞的活化和ECM的合成。

2.PI3K/Akt通路：PI3K/Akt通路在肝脏纤维化中通过调节细胞增殖、凋亡和ECM合成等途径发挥作用。

3.Wnt/β-catenin通路：Wnt/β-catenin通路参与调控成纤维细胞的活化和ECM的合成。

总之，肝脏纤维化的发生机制复杂，涉及肝脏损伤、炎症反应、ECM沉积与降解失衡、氧化应激与细胞凋亡以及细胞信号通路等多个方面。深入研究肝脏纤维化的病理机制，有助于寻找新的治疗靶点和策略，为临床治疗肝脏纤维化提供理论依据。第四部分纤维增生细胞与细胞外基质

肝脏纤维化病理机制中，纤维增生细胞与细胞外基质是两个关键元素。纤维增生细胞主要指成纤维细胞，它们在肝脏纤维化过程中起着重要作用。细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）则是由细胞分泌的蛋白质和非蛋白质物质构成的复合体，对维持组织结构和功能至关重要。本文将从纤维增生细胞的增殖、分化和功能，以及细胞外基质的结构和生物学特性两方面进行阐述。

一、纤维增生细胞的增殖与分化

1.成纤维细胞的增殖

在肝脏纤维化过程中，成纤维细胞的增殖是一个重要环节。研究表明，肝星状细胞（hepaticstellatecells,HSCs）是肝脏纤维化的主要来源。在肝损伤刺激下，HSCs转化为成纤维细胞，并大量增殖。成纤维细胞增殖的原因主要与以下因素有关：

（1）肝损伤刺激：如病毒感染、酒精、药物等，通过激活细胞信号通路，如Rho/ROCK、MAPK、JAK/STAT等，促进成纤维细胞的增殖。

（2）细胞因子和生长因子：如TGF-β、PDGF、FGF等，通过诱导成纤维细胞的增殖和分化，参与肝脏纤维化过程。

2.成纤维细胞的分化

成纤维细胞在肝脏纤维化过程中，不仅增殖，还会分化为肌成纤维细胞（myofibroblasts）。肌成纤维细胞具有收缩和分泌细胞外基质的能力，对肝脏纤维化的发生和发展起着重要作用。肌成纤维细胞的分化与以下因素有关：

（1）肝损伤刺激：如TGF-β等细胞因子，可诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。

（2）细胞信号通路：如Rho/ROCK、MAPK等信号通路，可通过调节肌成纤维细胞的分化，促进肝脏纤维化。

二、细胞外基质的结构与生物学特性

1.细胞外基质的结构

细胞外基质由多种蛋白质和非蛋白质物质构成，主要包括：

（1）胶原：胶原是细胞外基质的主要成分，约占其总量的75%。胶原分为I型、III型、IV型、V型等，其中I型和III型胶原在肝脏纤维化中最为重要。

（2）蛋白聚糖：蛋白聚糖由核心蛋白和糖胺聚糖链组成，具有细胞黏附、细胞信号传导和细胞外基质重塑等功能。

（3）层粘连蛋白和纤连蛋白：层粘连蛋白和纤连蛋白是细胞外基质中的重要黏附蛋白，参与细胞黏附、细胞迁移和细胞信号传导等过程。

2.细胞外基质的生物学特性

（1）细胞外基质的重塑：细胞外基质在肝脏纤维化过程中，会经历重塑，如胶原沉积、降解和重塑等，影响肝脏结构和功能。

（2）细胞信号传导：细胞外基质可参与细胞信号传导，如TGF-β信号通路，调控成纤维细胞的增殖、分化和功能。

（3）细胞黏附与迁移：细胞外基质通过细胞黏附和细胞迁移等过程，影响肝脏纤维化的发生和发展。

综上所述，肝脏纤维化病理机制中，纤维增生细胞与细胞外基质相互影响、相互作用。纤维增生细胞的增殖、分化和功能，以及细胞外基质的结构和生物学特性，共同参与了肝脏纤维化的发生和发展。深入研究和阐明这些机制，为肝脏纤维化的治疗提供新的思路和策略。第五部分炎症在纤维化中的作用

肝脏纤维化是一种复杂的病理过程，它是慢性肝损伤后的一种修复反应，最终可能导致肝硬化。在这一过程中，炎症发挥着至关重要的作用。本文将简明扼要地介绍炎症在纤维化中的作用。

一、炎症在肝脏纤维化中的作用机制

1.炎症细胞在肝脏纤维化中的作用

炎症细胞在肝脏纤维化过程中起着关键作用。这些细胞包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞等。它们通过释放多种细胞因子和生长因子，调节纤维化进程。

（1）巨噬细胞在肝脏纤维化中的作用

巨噬细胞是肝脏炎症反应中的主要细胞类型之一。巨噬细胞分为M1和M2亚型。M1型巨噬细胞主要参与病原体清除和炎症反应，而M2型巨噬细胞则在组织修复和纤维化过程中发挥重要作用。

M2型巨噬细胞通过分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-6）、转化生长因子-β1（TGF-β1）等，促进纤维母细胞增殖和胶原合成，从而加剧肝脏纤维化。

（2）T细胞在肝脏纤维化中的作用

T细胞在肝脏纤维化中起着双重作用。一方面，T细胞通过释放细胞因子，如IFN-γ，增强巨噬细胞的M1极化，抑制M2型巨噬细胞的活性，从而抑制肝脏纤维化。另一方面，T细胞通过释放细胞因子，如TGF-β1，促进纤维母细胞增殖和胶原合成，加剧肝脏纤维化。

2.炎症介质在肝脏纤维化中的作用

炎症介质在肝脏纤维化过程中发挥着重要作用。这些介质包括细胞因子、生长因子、趋化因子等。

（1）细胞因子在肝脏纤维化中的作用

细胞因子在肝脏纤维化中具有多种作用。TGF-β1是一种重要的细胞因子，它在肝脏纤维化中具有双重作用。一方面，TGF-β1通过促进纤维母细胞增殖和胶原合成，加剧肝脏纤维化。另一方面，TGF-β1通过抑制巨噬细胞的M1极化，抑制M2型巨噬细胞的活性，从而抑制肝脏纤维化。

（2）生长因子在肝脏纤维化中的作用

生长因子在肝脏纤维化中也具有多种作用。例如，肝细胞生长因子（HGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等生长因子可以促进纤维母细胞增殖和胶原合成，加剧肝脏纤维化。

3.炎症与肝脏纤维化的相关性

大量研究表明，炎症与肝脏纤维化密切相关。慢性肝病患者肝脏组织中炎症细胞浸润明显增多，炎症介质水平升高。此外，炎症在肝脏纤维化过程中具有促进和抑制作用，从而影响纤维化进程。

二、炎症治疗在肝脏纤维化中的应用

针对炎症在肝脏纤维化中的作用，研究者们探索了一系列抗炎治疗策略。以下是一些常见的抗炎治疗方法：

1.抗细胞因子治疗

抗细胞因子治疗主要通过抑制炎症介质TGF-β1、TNF-α等的作用，从而达到抑制肝脏纤维化的目的。目前，抗TGF-β1抗体和抗TNF-α抗体等药物已应用于临床。

2.抗巨噬细胞治疗

抗巨噬细胞治疗主要通过抑制M2型巨噬细胞的活性，从而抑制肝脏纤维化。例如，抗CD40抗体和抗PD-L1抗体等药物已在临床试验中。

3.免疫调节治疗

免疫调节治疗旨在调节机体免疫反应，从而抑制肝脏纤维化。例如，免疫调节剂如咪唑硫嘌呤和环孢素等药物已在临床应用。

总之，炎症在肝脏纤维化过程中起着至关重要的作用。深入了解炎症在肝脏纤维化中的作用机制，有助于进一步开发针对炎症的治疗策略，从而改善肝脏纤维化患者的预后。第六部分细胞因子与信号传导途径

肝脏纤维化病理机制中的细胞因子与信号传导途径

肝脏纤维化是一种复杂的病理过程，它是肝病进展到肝硬化甚至肝癌的重要中间阶段。在这一过程中，细胞因子和信号传导途径起着至关重要的作用。细胞因子是一类具有生物活性的蛋白质，它们可以调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡和迁移等生物学功能。信号传导途径则是细胞内外的信息传递系统，通过一系列的信号分子和信号转导蛋白，将外界的信号转换为细胞内部的生物化学反应。

一、细胞因子在肝脏纤维化中的作用

1.肝星状细胞（HSC）的活化与增殖

在肝脏纤维化过程中，HSC是主要的效应细胞。多种细胞因子参与了HSC的活化与增殖，其中较为重要的包括转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等。

（1）TGF-β：作为一种多功能细胞因子，TGF-β在肝脏纤维化中起着重要作用。TGF-β通过激活Smad信号通路，诱导HSC的活化和增殖，同时促进胶原蛋白的合成和沉积。

（2）PDGF：PDGF是HSC生长和增殖的重要刺激因子。PDGF通过与PDGF受体结合，激活下游的信号传导途径，如Ras-MAPK和PI3K/Akt途径，进而促进HSC的活化和增殖。

（3）FGF：FGF家族包括多种亚型，如FGF-2、FGF-4等。FGF通过结合其受体，激活下游的信号传导途径，如Ras-MAPK、PI3K/Akt和STAT途径，促进HSC的增殖和存活。

2.肝细胞损伤与炎症反应

细胞因子在肝脏纤维化过程中还参与了肝细胞的损伤和炎症反应。如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6等细胞因子可诱导肝细胞损伤，同时促进炎症细胞的浸润和炎症反应的发生。

二、信号传导途径在肝脏纤维化中的作用

1.Smad信号通路

TGF-β通过激活Smad信号通路，诱导HSC的活化和增殖。在TGF-β作用下，Smad2和Smad3与TGF-β受体形成复合物，进入细胞核发挥转录调控作用。Smad信号通路调控了多种与肝脏纤维化相关的基因表达，如胶原蛋白、纤维连接蛋白和金属基质蛋白酶等。

2.Ras-MAPK信号通路

Ras-MAPK信号通路在HSC的活化和增殖中发挥重要作用。PDGF、FGF等细胞因子与受体结合后，激活Ras蛋白，进而激活MAPK级联反应。MAPK级联反应调控了HSC的增殖、存活和迁移等生物学功能。

3.PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路是细胞内重要的信号传导途径之一。PDGF、FGF等细胞因子通过激活PI3K/Akt信号通路，促进HSC的活化和增殖。

4.STAT信号通路

STAT信号通路在细胞因子诱导的基因表达和细胞生物学效应中发挥重要作用。多种细胞因子如PDGF、FGF、TNF-α等可通过激活STAT信号通路，调控HSC的活化和增殖。

综上所述，细胞因子与信号传导途径在肝脏纤维化病理机制中发挥着重要作用。深入研究这些细胞因子和信号传导途径，有助于阐明肝脏纤维化的发病机制，为肝脏纤维化的治疗提供新的思路和策略。第七部分肝星状细胞的活化与增殖

肝星状细胞（Hepaticstellatecells,HSCs）在肝脏纤维化过程中起到关键作用。HSCs在正常生理状态下主要参与肝脏的脂质代谢和血管生成，但在肝脏损伤后，HSCs会发生表型转化，活化成肌成纤维细胞样表型，并大量增殖，进而释放多种细胞因子和细胞外基质（ECM）成分，导致肝纤维化的发展。

一、HSCs的活化机制

1.细胞因子诱导HSCs活化

在肝脏损伤后，多种细胞因子如转化生长因子β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等可诱导HSCs活化。TGF-β1是最重要的纤维化诱导因子，它能直接促进HSCs的增殖和表型转化。PDGF则通过激活PDGF受体（PDGFR），促进HSCs的增殖和迁移。TNF-α能诱导HSCs分泌ECM成分，如胶原蛋白（Collagen）、层粘连蛋白（Laminin）和纤连蛋白（Fibronectin）等。

2.信号通路介导HSCs活化

TGF-β信号通路在HSCs活化中发挥关键作用。TGF-β与细胞膜上的TGF-β受体结合，激活下游细胞内信号转导分子，如Smads、非Smads等，从而调控HSCs的表型和功能。PDGF信号通路主要通过激活PDGFR，激活下游信号分子如Ras/MAPK、PI3K/Akt等，促进HSCs的增殖和迁移。

3.内质网应激与HSCs活化

内质网应激（Endoplasmicreticulumstress,ERstress）是细胞内Ca2+、蛋白质和脂质代谢紊乱所诱导的一种非程序性应激反应。在肝脏损伤后，内质网应激可诱导HSCs活化。内质网应激通过激活下游信号通路如unfoldedproteinresponse（UPR）和PERK/eIF2α通路，调节HSCs的生物学功能。

二、HSCs的增殖机制

1.细胞周期调控

在HSCs活化过程中，细胞周期调控起着重要作用。TGF-β、PDGF等细胞因子可激活下游信号通路，如Ras/MAPK、PI3K/Akt等，从而促进细胞周期蛋白（如CyclinD1、E1、E2）的表达，缩短细胞周期，促进HSCs的增殖。

2.信号通路介导HSCs增殖

TGF-β信号通路通过激活下游信号分子如Smads、非Smads等，调节HSCs的增殖。PDGF信号通路主要通过激活PDGFR，激活下游信号分子如Ras/MAPK、PI3K/Akt等，促进HSCs的增殖。此外，细胞因子如表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等也可介导HSCs的增殖。

3.抗凋亡信号通路

HSCs在活化过程中，抗凋亡信号通路也发挥重要作用。细胞因子如TGF-β、PDGF等可激活下游信号通路，如Bcl-2家族成员（如Bcl-2、Bcl-xL）的表达，抑制HSCs的凋亡，从而促进HSCs的增殖。

综上所述，HSCs的活化与增殖是肝脏纤维化过程中的关键环节。深入了解HSCs的活化与增殖机制，有助于寻找防治肝脏纤维化的新策略。第八部分纤维化治疗的策略与进展

肝脏纤维化治疗的策略与进展

肝脏纤维化是一种慢性肝病，是多种病因（如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等）导致肝细胞损伤后，肝脏组织过度修复和纤维组织增生的病理过程。随着纤维化程度的加重，肝脏结构和功能逐渐恶化，最终可能发展为肝硬化甚至肝衰竭。因此，纤维化治疗已成为临床研究的热点。以下是肝脏纤维化治疗策略与进展的综述。

一、抗纤维化药物治疗

1.胶原酶抑制剂

胶原