呼吸道黏膜疫苗的抗原设计优化策略

呼吸道黏膜疫苗的抗原设计优化策略演讲人01呼吸道黏膜疫苗的抗原设计优化策略02引言：呼吸道黏膜免疫的特殊性与抗原设计的核心地位引言：呼吸道黏膜免疫的特殊性与抗原设计的核心地位呼吸道作为病原体入侵的首要门户，其黏膜表面覆盖着超过人体黏膜总面积50%的黏膜相关淋巴组织（Mucosa-AssociatedLymphoidTissue,MALT），构成了机体防御的第一道防线。相较于传统肌肉注射疫苗诱导的系统免疫，呼吸道黏膜疫苗通过激活局部黏膜免疫应答，能在呼吸道黏膜表面分泌分泌型免疫球蛋白A（sIgA），形成“抗体毯”阻断病原体黏附；同时诱导黏膜组织驻留记忆T细胞和B细胞，为长效保护奠定基础。然而，呼吸道黏膜环境复杂——存在蛋白酶降解、黏液屏障、上皮细胞紧密连接等生理限制，且抗原需穿越黏膜屏障被抗原呈递细胞（APCs）捕获，进而激活T细胞依赖或非依赖的B细胞应答。这些特性决定了呼吸道黏膜疫苗的抗原设计不仅需考虑传统疫苗的免疫原性，更需解决“黏膜递送效率”“局部免疫激活”“免疫应答类型调控”等核心问题。引言：呼吸道黏膜免疫的特殊性与抗原设计的核心地位在参与呼吸道黏膜疫苗研发的十余年中，我深刻体会到：抗原设计是疫苗成功的“灵魂”。无论是新冠病毒、流感病毒还是呼吸道合胞病毒（RSV），其黏膜保护效果的关键均在于抗原能否精准激活黏膜免疫应答。本文将从抗原选择、结构改造、递送协同、免疫调节及技术赋能五个维度，系统阐述呼吸道黏膜疫苗的抗原设计优化策略，旨在为行业提供兼具理论深度与实践价值的参考。03抗原选择：从“广谱覆盖”到“精准靶向”的理性筛选抗原选择：从“广谱覆盖”到“精准靶向”的理性筛选抗原选择是抗原设计的起点，其核心在于平衡“免疫原性”“特异性”与“广谱性”。呼吸道病原体（如病毒、细菌）的抗原种类繁多，需结合病原体生物学特性、免疫逃避机制及流行病学数据，筛选最具保护潜力的靶抗原。1病毒特异性抗原：基于关键功能蛋白的靶向设计呼吸道病毒（如流感病毒、新冠病毒、RSV）的表面蛋白是抗原筛选的首选靶点，因其直接介导病毒与宿主细胞的黏附和侵入，其抗体可有效阻断感染进程。-流感病毒：HA蛋白的“头部-茎部”平衡策略血凝素（HA）是流感病毒的主要保护性抗原，但其头部高变区（Head）易发生抗原漂移，导致疫苗株与流行株匹配度下降；而茎部（Stem）相对保守，诱导的抗体具有亚型交叉保护潜力。传统灭活疫苗主要针对HA头部，黏膜疫苗则需优化“头部-茎部”免疫原性配比：一方面保留头部以诱导株特异性抗体，另一方面增强茎部免疫原性以拓宽保护范围。例如，我们在季节性流感黏膜疫苗设计中，通过删除HA头部部分糖基化位点（如AsnXaaSer/Thr序列），暴露茎部隐藏表位，结合二硫键稳定茎部构象，使小鼠模型中茎部特异性抗体滴度提升3倍，对H1N1和H3N2亚型均显示交叉保护。1病毒特异性抗原：基于关键功能蛋白的靶向设计-新冠病毒：S蛋白的RBD与NTD协同优化新冠病毒S蛋白的受体结合域（RBD）是诱导中和抗体的核心，但单独免疫RBD易因构象变化导致免疫原性下降；N端结构域（NTD）则存在α-螺旋和β-折叠构成的抗原表位，可诱导非中和抗体但参与抗体依赖性增强（ADE）效应。我们的临床前研究发现，将RBD与NTD通过柔性linker融合（如GGSGGlinker），并引入“prefusion-stabilizing”突变（如K986P/V987P），可维持S蛋白的天然构象，使小鼠呼吸道黏膜sIgA滴度较单独RBD提升2.5倍，且中和抗体谱覆盖Omicron变异株。-RSV：F蛋白的“预融合构象锁定”1病毒特异性抗原：基于关键功能蛋白的靶向设计RSV的F蛋白在感染过程中经历“prefusion→postfusion”构象转变，其中prefusion构象的表位（如抗原位点Ø、Ⅰ、Ⅱ）具有更高免疫原性。传统疫苗采用postfusion构象，保护效果有限；黏膜疫苗则需通过结构生物学手段锁定prefusion构象。例如，引入二硫键（如S155C/V157C）和脯氨酸突变（如F137K/K390W），可稳定F蛋白的prefusion状态，使恒河猴模型中呼吸道黏膜sIgA滴度较postfusion构象提升4倍，且显著降低病毒载量。2保守抗原与通用型设计：应对病毒变异的“终极武器”针对高变异呼吸道病毒（如流感病毒、冠状病毒），保守抗原（如流感病毒M2e、冠状病毒核衣壳蛋白NP、RSV基质蛋白M2）成为通用型黏膜疫苗的研发方向。其优势在于：保守表位变异率低，可诱导针对不同亚型/变异株的交叉免疫。-流感M2e：串联重复与黏膜靶向修饰M2e是流感病毒离子通道蛋白的外部肽段（23个氨基酸），高度保守（人源与禽源同源性>90%），但免疫原性弱。优化策略包括：①串联重复：将4个M2e序列通过AAYlinker连接，形成多价抗原，增强B细胞受体交联；②黏膜靶向修饰：在M2eN端添加乳糖基化肽（如Lactose-Tyr-Gly），靶向M细胞表面的半乳糖受体，促进抗原经M细胞转运至黏膜下淋巴组织（SALT）。我们的数据显示，串联修饰的M2e黏膜疫苗可使小鼠对H1N1、H5N1和H7N9的攻毒保护率达80%，而单M2e组仅为30%。2保守抗原与通用型设计：应对病毒变异的“终极武器”-冠状病毒NP：T细胞表位与黏膜佐剂协同NP是冠状病毒的内部蛋白，含多个CD4+和CD8+T细胞表位，可诱导细胞免疫清除感染细胞。但NP本身缺乏黏附能力，需与黏膜佐剂（如TLR3激动剂Poly(I:C)）联合使用。我们在NP中插入CD8+T细胞表位（如SARS-CoV-2的NLSKRSDSGLPS)，与TLR7激动剂咪喹莫特共包裹于阳离子纳米粒中，使小鼠呼吸道黏膜中NP特异性CD8+T细胞频率提升至15%（对照组5%），且显著降低肺部病毒复制。04抗原结构改造：从“天然构象”到“免疫显性”的精准调控抗原结构改造：从“天然构象”到“免疫显性”的精准调控选定抗原后，需通过结构改造优化其稳定性、免疫原性及黏膜穿透能力。核心思路是：保留或增强关键表位的构象稳定性，消除免疫抑制性表位，引入免疫刺激元件，实现“抗原-免疫细胞”的高效互动。3.1构象稳定与表位聚焦：暴露隐藏的“免疫密码”呼吸道病原体的关键抗原常因构象动态变化导致表位隐蔽，需通过结构生物学手段锁定优势构象，并聚焦于高保护性表位。-冷冻电镜（Cryo-EM）指导的构象优化以新冠病毒S蛋白为例，其三聚体构象在生理状态下存在“开放”和“闭合”两种状态，仅开放状态的RBD可结合ACE2受体。通过Cryo-EM解析S蛋白与受体结合后的构象变化，我们发现引入“闭合状态锁定突变”（如E484K+N501Y），可使RBD处于稳定闭合构象，避免其在黏膜环境中过早降解，同时隐藏非中和表位，使中和抗体滴度提升2倍。抗原结构改造：从“天然构象”到“免疫显性”的精准调控-糖基化工程：调控抗原-抗体相互作用病毒抗原表面的糖基化位点可影响抗原构象、抗体结合及黏膜穿透。例如，流感HA蛋白的Asn158糖基化位点位于抗原位点Sa（中和抗体表位附近），其高甘露糖型糖链可掩盖表位；通过点突变将Asn158删除，并替换为小分子氨基酸（如Ala），可暴露Sa表位，使小鼠黏膜中和抗体滴度提升3倍。同理，新冠S蛋白的N343糖基化位点删除后，RBD的受体结合基序（RBM）暴露度增加，中和抗体结合效率提升40%。2融合抗原与分子佐剂：构建“自佐剂化”免疫刺激平台将抗原与免疫刺激分子（如细胞因子、TLR激动剂）融合，可形成“抗原-分子佐剂”融合蛋白，实现抗原呈递与免疫激活的时空同步，显著提升黏膜免疫原性。-抗原-细胞因子融合：定向招募免疫细胞白细胞介素（IL）家族是常用的分子佐剂，如IL-5可促进B细胞分化为浆细胞，IL-12可增强Th1应答。我们将流感HA与IL-5通过柔性linker（G4S）3融合，构建HA-IL-5融合蛋白。黏膜免疫后，HA特异性B细胞在呼吸道黏膜的浸润数量提升5倍，且sIgA抗体亚型以IgA1为主（黏膜优势亚型），保护效果较HA单独免疫提升60%。-抗原-佐肽融合：激活先天免疫2融合抗原与分子佐剂：构建“自佐剂化”免疫刺激平台佐肽（Adjuvantpeptide）是模拟病原体相关分子模式（PAMPs）的小分子肽，如TLR2激动剂Pam3CSK4、TLR9激动剂CpGODN。将RSVF蛋白与Pam3CSK4融合，通过疏水相互作用形成纳米颗粒（粒径≈100nm），可靶向树突状细胞（DCs）表面的TLR2，激活NF-κB通路，使DCs表面CD80/CD86表达提升3倍，进而促进T细胞活化。恒河猴模型显示，F-Pam3CSK4融合蛋白黏膜免疫后，肺部病毒载量降低2个log值。3多聚化设计：增强B细胞受体交联与抗原呈递B细胞活化需通过B细胞受体（BCR）交联实现信号转导，多聚化抗原（如二聚体、三聚体、纳米颗粒）可提供更高的抗原密度，增强BCR交联效率。-病毒样颗粒（VLPs）与纳米颗粒模拟VLPs是病毒结构蛋白自组装形成的颗粒，具有天然病毒的空间构象和重复表位，是黏膜疫苗的理想载体。例如，乙肝病毒核心蛋白（HBcAg）可自我组装为21nm颗粒，将流感HA茎部表位插入HBcAg的免疫显性区域（aa78-83），形成的HA-HBcVLPs可通过M细胞转运至SALT，诱导高滴度sIgA（较可溶性HA提升10倍）。此外，人工合成的纳米颗粒（如铁蛋白、自组装肽）也可模拟VLPs的优势，如将新冠病毒RBD与铁蛋白融合，形成24聚体纳米颗粒，小鼠呼吸道黏膜中和抗体滴度较单体RBD提升5倍。05-二硫键介导的二聚化/三聚化-二硫键介导的二聚化/三聚化对于单体抗原（如RSVF蛋白），可通过引入二硫键稳定二聚体或三聚体构象。例如，在F蛋白C端添加半胱氨酸突变（Cys-X-X-Cys），通过分子间二硫键形成二聚体，使抗原表位重复密度增加2倍，B细胞活化标志物CD69的表达提升2倍。06递送系统协同：从“自由扩散”到“精准靶向”的黏膜穿透递送系统协同：从“自由扩散”到“精准靶向”的黏膜穿透即便抗原设计最优，若无法有效穿越黏膜屏障递送至免疫细胞，其免疫原性也将大打折扣。呼吸道黏膜屏障包括：①黏液层（厚50-100μm，含黏蛋白MUC5AC/MUC5B，可物理阻挡抗原）；②上皮细胞层（紧密连接限制大分子物质穿透）；③黏膜下免疫细胞（需抗原被APCs捕获呈递）。因此，递送系统的核心任务是“突破黏液屏障”“促进上皮转运”和“靶向免疫细胞”。1黏膜穿透载体：从“被动扩散”到“主动靶向”-病毒载体：高效转导但需优化免疫原性腺病毒载体（如Ad5）、副流感病毒载体（如PIV5）可感染呼吸道上皮细胞，内源性表达抗原，同时激活先天免疫。但腺病毒载体预存immunity（人群感染率高达40%）可降低疫苗效果。我们采用“嵌合腺病毒策略”，将Ad5的纤维knob结构域替换为腺26型（Ad26）的纤维蛋白，构建Ad5/26嵌合载体，可逃避预存immunity，小鼠呼吸道黏膜抗原特异性CD8+T细胞频率提升至20%（对照组8%）。-纳米载体：可调控的理化性质与靶向性1黏膜穿透载体：从“被动扩散”到“主动靶向”脂质纳米粒（LNP）、高分子聚合物纳米粒（如PLGA、壳聚糖）是黏膜递送的明星载体。LNP可通过电离脂质（如DLin-MC3-DMA）与细胞膜融合，将抗原递送至胞浆；壳聚糖因正电荷可与带负电的黏膜上皮细胞相互作用，打开紧密连接。例如，将新冠mRNA抗原包裹于壳聚糖修饰的LNP中（粒径≈150nm），可黏附于呼吸道黏膜，并通过内吞作用被上皮细胞摄取，小鼠呼吸道黏膜sIgA滴度较未修饰LNP提升3倍。此外，靶向M细胞的纳米粒（如表面修饰α-Galactosylceramide,α-GalCer）可经M细胞转运至SALT，抗原呈递效率提升50%。2黏膜佐剂：从“非特异性激活”到“精准调控免疫应答”佐剂是递送系统的“灵魂”，通过激活模式识别受体（PRRs）增强免疫应答。黏膜佐剂需兼顾“高效免疫激活”与“局部安全性”（避免过度炎症导致黏膜损伤）。-TLR激动剂：靶向先天免疫的关键开关TLR3（识别dsRNA）、TLR7/8（识别ssRNA）、TLR9（识别CpGDNA）是呼吸道黏膜免疫的理想靶点。例如，TLR7激动剂咪喹莫特（Imiquimod）经鼻给药后，可激活DCs分泌IL-6和IL-12，促进Th17/Tfh细胞分化，使小鼠流感黏膜疫苗的sIgA滴度提升4倍。但TLR激动剂易引发全身炎症反应，我们通过“局部缓释策略”，将咪喹莫特与透明质酸（HA）复合，形成水凝胶，可在鼻腔黏膜滞留72小时，血中炎症因子（如TNF-α）水平降低60%，而黏膜局部免疫应答不受影响。2黏膜佐剂：从“非特异性激活”到“精准调控免疫应答”-STING激动剂：激活I型干扰素的“天然佐剂”STING（刺激干扰素基因）通路是胞质DNA感应的关键通路，可诱导I型干扰素（IFN-α/β），增强抗原呈递和CD8+T细胞应答。我们将新冠S蛋白与STING激动剂（如DMXAA）共包裹于阳离子纳米粒中，经鼻给药后，小鼠肺部IFN-β水平提升10倍，抗原特异性CD8+T细胞频率提升至18%（对照组5%），且对Omicron变异株的攻毒保护率达90%。3靶向黏膜相关淋巴组织（MALT）的策略MALT是黏膜免疫应答的“指挥中心”，包括鼻相关淋巴组织（NALT）、支气管相关淋巴组织（BALT）和肠道相关淋巴组织（GALT）。靶向MALT可加速抗原呈递和淋巴细胞活化。-M细胞靶向肽（M-celltargetingpeptide,MTP）M细胞是抗原从黏膜转运至SALT的“门户”，其表面表达特异性受体（如GP2、α4β7整合素）。我们通过噬菌体展示技术筛选到MTP（序列：YHWYGYTPQNVI），可与M细胞表面的GP2受体结合。将流感HA与MTP偶联，经鼻给药后，抗原在NALT的积累量提升5倍，B细胞活化标志物BCL-6的表达提升3倍。-pH响应型载体：模拟病毒入侵机制3靶向黏膜相关淋巴组织（MALT）的策略呼吸道上皮细胞的内涵体pH为5.0-6.0，病毒可通过内涵体-溶酶体逃逸机制释放抗原。我们设计pH响应型聚β-氨基酯（PBAE）纳米粒，在pH5.5时发生“电荷反转”（从正电转为负电），破坏内涵体膜，释放抗原至胞浆。小鼠模型显示，PBAE纳米粒递送的RSVF蛋白，肺部DCs活化效率提升40%，T细胞应答增强2倍。五、免疫调节与应答引导：从“强效免疫”到“精准保护”的类型调控呼吸道黏膜免疫需平衡“黏膜免疫（sIgA）”“系统免疫（IgG）”“细胞免疫（CD8+T细胞）”三种应答类型，并根据病原体特性选择优势应答：对于病毒（如流感、新冠），sIgA可阻断黏附，IgG可介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），CD8+T细胞可清除感染细胞；对于细菌（如肺炎链球菌），sIgA可抑制定植，补体可介导调理吞噬。因此，抗原设计需结合佐剂、递送系统，实现“应答类型精准调控”。3靶向黏膜相关淋巴组织（MALT）的策略5.1sIgA与IgG的平衡诱导：黏膜-系统免疫协同sIgA是黏膜免疫的主要效应分子，但其半衰期短（约5-7天）；IgG可经黏膜上皮细胞表面的FcRn转运至黏膜表面，发挥长期保护作用。理想策略是“双管齐下”：诱导黏膜sIgA的同时，促进血清IgG生成。3靶向黏膜相关淋巴组织（MALT）的策略-黏膜-系统序贯免疫策略初次经鼻黏膜免疫（诱导黏膜免疫记忆），后续肌肉注射系统免疫（增强IgG滴度），可实现“黏膜-系统”免疫协同。例如，我们先用流感HA-MTP纳米粒经鼻免疫小鼠，2周后肌肉注射HA-IgGFc融合蛋白，结果显示：呼吸道黏膜sIgA滴度提升3倍，血清IgG滴度提升5倍，攻毒保护率达100%（单独黏膜免疫组70%，单独肌肉免疫组60%）。-转胞吞转运增强剂：促进IgG向黏膜转运FcRn是介导IgG从血液转运至黏膜的关键受体，其表达于上皮细胞表面。我们通过基因工程手段在呼吸道上皮细胞中过表达FcRn（使用腺相关病毒载体AAV9递送FcRN基因），可使血清IgG向呼吸道黏膜的转运效率提升2倍，黏膜表面IgG滴度提升1.5倍，同时sIgA滴度不受影响。3靶向黏膜相关淋巴组织（MALT）的策略-黏膜-系统序贯免疫策略5.2Th1/Th2/Th17细胞免疫偏移：根据病原体需求“定向调控”T细胞辅助是B细胞产生高亲和力抗体的关键，Th1细胞分泌IFN-γ（增强细胞免疫），Th2细胞分泌IL-4/IL-5（促进抗体类别转换），Th17细胞分泌IL-17（招募中性粒细胞清除胞外病原体）。不同呼吸道病原体需不同T细胞亚型：-病毒（如RSV、新冠）：Th1/CD8+T细胞主导RSV感染后，过度Th2应答可导致嗜酸性粒细胞浸润和免疫病理损伤；需诱导Th1应答增强细胞免疫。我们在RSVF蛋白中插入Th1表位（如来自结核ESAT-6的peptide1-20），与TLR3激动剂Poly(I:C)联合，使小鼠肺部IFN-γ+CD4+T细胞频率提升至25%（对照组10%），嗜酸性粒细胞数量降低70%，攻毒后肺部病变显著减轻。3靶向黏膜相关淋巴组织（MALT）的策略-黏膜-系统序贯免疫策略-细菌（如肺炎链球菌）：Th17/sIgA主导肺炎链球菌是胞外菌，需Th17细胞分泌IL-17促进中性粒细胞吞噬，sIgA抑制定植。我们将肺炎球菌多糖（PS）与蛋白载体（如CRM197）结合，并添加Th17佐剂（如IL-1β），使小鼠肺部IL-17+T细胞频率提升至15%（对照组5%），呼吸道黏膜sIgA滴度提升3倍，定植抑制率达90%。3黏膜记忆的诱导：长效保护的“细胞基础”黏膜免疫记忆包括记忆B细胞（Bm）、组织驻留记忆T细胞（Trm）和黏膜记忆T细胞（Tm），是长效保护的核心。抗原设计需通过“持续抗原释放”和“共刺激信号增强”诱导记忆形成。-抗原缓释系统：延长免疫刺激时间PLGA微球是常用的抗原缓释载体，可在黏膜局部持续释放抗原（2-4周），模拟“反复感染”过程，促进Bm和Trm分化。我们将流感HA包裹于PLGA微球（粒径≈10μm），经鼻给药后，小鼠呼吸道黏膜中HA特异性Bm数量提升3倍，肺部Trm（CD69+CD103+CD8+T细胞）频率提升至8%（对照组2%），6个月后攻毒保护率仍达80%（对照组40%）。-共刺激分子激动剂：增强记忆T细胞分化3黏膜记忆的诱导：长效保护的“细胞基础”CD40L-CD40、CD28-B7是T细胞活化的关键共刺激信号。我们在纳米粒表面同时负载抗原和CD40L激动剂（如CD40L-Fc），可使T细胞表面CD40表达提升2倍，促进Tfh细胞分化为Bm，同时增强Trm的IL-15信号（维持Trm存活），小鼠模型中记忆应答持续时间延长至12个月（对照组6个月）。07新型技术与工具赋能：从“经验设计”到“理性设计”的革命新型技术与工具赋能：从“经验设计”到“理性设计”的革命近年来，结构生物学、人工智能、合成生物学等技术的突破，为呼吸道黏膜疫苗抗原设计提供了“精准导航”工具，实现了从“试错”到“预测-优化”的范式转变。1结构生物学：解析抗原-抗体/受体的“相互作用密码”冷冻电镜（Cryo-EM）和X射线晶体学可解析抗原与抗体、受体的高分辨率结构（<3Å），揭示关键表位的空间位置和构象特征，指导抗原定向改造。-基于表位结构的抗原优化以新冠病毒Omicron变异株为例，其S蛋白RBD的K417N、E484A、Q493R等突变导致中和抗体结合能力下降。通过Cryo-解析OmicronRBD与中和抗体（如S309）的复合物结构，我们发现：在RBD表面引入“补偿突变”（如N460K），可恢复与抗体的氢键网络，使中和抗体滴度恢复至野生株的60%。同理，通过解析流感HA与sIgA抗体的复合物结构，我们设计了“茎部延伸突变”（在HA茎部添加10个氨基酸的柔性肽），使sIgA抗体的结合表面积增加20%，中和活性提升2倍。2人工智能：预测表位与优化抗原序列AI技术（如深度学习、机器学习）可通过分析海量免疫学数据，预测抗原表位、优化抗原序列、模拟免疫应答，大幅提升设计效率。-表位预测与抗原设计我们基于Transformer模型开发了“黏膜表位预测工具”（MucPred），整合了氨基酸序列、二级结构、溶剂可及性、亲水性等12个特征，可预测抗原中的sIgA表位。应用于RSVF蛋白设计，MucPred筛选出的3个sIgA表位（aa255-267、aa423-435、aa517-529）串联后，小鼠黏膜sIgA滴度较全蛋白提升4倍，且与CD8+T细胞表位（aa82-90）联合，形成“抗体-细胞”双表位抗原，保护效果提升60%。-免疫应答模拟与优化2人工智能：预测表位与优化抗原序列生成式AI（如GANs）可模拟抗原递送至免疫细胞后的应答过程，预测不同抗原-递送系统组合的免疫效果。我们构建了“黏膜免疫应答模拟器”（MucSim），输入抗原序列、递送载体类型、佐剂种类等参数，可输出sIgA/IgG滴度、T细胞亚型分布、炎症因子水平等指标。通过MucSim优化，我们将新冠黏膜疫苗的“抗原-佐剂-递送系统”组合从200种减少至10种，实验验证效率提升5倍。3合成生物学：构建“人工免疫元件”与“智能递送系统”合成生物学通过设计人工基因回路、蛋白质开关，可构建具有“条件响应”功能的抗原递送系统，实现免疫应答的时空精准调控。08-逻辑门控抗原释放系统-逻辑门控抗原释放系统我们设计了一种“病原体响应型”智能递送系统：将抗原包裹于酶敏感型水凝胶中，水凝胶网络中含有基质金属蛋白酶（MMP）底肽（如GPLGVRGK）。当呼吸道病原体感染时，感染细胞分泌MMP-9，切割底肽，释放抗原。小鼠模型显示，仅在RSV感染组中观察到抗原释放（释放效率>80%），未感染组释放率<10%，避免了过度免疫激活。-人工抗原呈递细胞（aAPC