药物制剂溶出仪验证技术【演示文档课件】

20XX/XX/XX药物制剂溶出仪验证技术汇报人:XXXCONTENTS目录01

溶出仪概述与验证意义02

机械验证技术要求03

温度控制性能验证04

机械验证工具与操作流程CONTENTS目录05

性能确认试验方法06

溶出度检测方法验证07

校准规范与质量控制08

验证记录与报告管理溶出仪概述与验证意义01溶出仪的定义与工作原理溶出仪的定义药物溶出度仪（Drugdissolutiontester）是用于测定药物溶出度的体外试验仪器，主要应用于固体口服制剂生产工艺研究，其检测结果可替代体内生物利用度评价，并以科学测定手段替代传统的崩解时限检查，从而提高质量控制方法的科学性。核心功能测量药品在规定条件下的溶解程度，是评价药物制剂质量的重要指标，可模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出过程。基本工作原理仪器通过转篮法、桨法等标准化方法，在37±0.5℃的恒定温度下，使固体制剂在规定溶出介质中按设定转速（如篮法100rpm，桨法50-75rpm）搅拌，测定不同时间点药物的溶出速率和程度。主要组成部分核心组件包括机头、溶出杯、转篮（桨）、温度传感器及水浴箱，采用双立柱升降传动机械结构，通过程序预置芯片实现多段位时间提醒。溶出度检测的重要性

药物质量控制的核心指标溶出度是评价固体制剂质量的关键指标，直接反映药物从制剂中溶出的速率和程度，确保药品批内与批间质量的一致性，避免因溶出不足导致疗效降低或溶出过快引发毒副反应。

体内生物利用度的体外替代评价在多数情况下，溶出度与体内生物利用度具有相关性，可作为体外试验替代动物实验及人体生物利用度研究，降低研发成本与伦理风险，为制剂研发和质量控制提供科学依据。

制剂工艺优化的重要依据通过溶出度检测可评估辅料选择、处方设计、生产工艺等对药物释放的影响，如崩解剂用量、压片硬度等参数调整，推动制剂工艺优化，提升产品质量。

仿制药一致性评价的关键环节在仿制药与原研药质量和疗效一致性评价中，溶出曲线相似性（f2因子≥50）是重要判定标准，确保仿制药与原研药在体内外溶出行为一致，保障临床治疗等效性。验证技术的核心价值保障溶出数据准确性

通过对溶出仪转速（误差≤±4%）、温度（37℃±0.5℃）等关键参数的验证，确保药物溶出度测定结果的精密性与可靠性，避免因仪器偏差导致数据失真。提升制剂质量可控性

验证技术可有效评估仪器对不同剂型（如片剂、胶囊剂）溶出行为的区分能力，助力优化制剂处方工艺，确保批内、批间溶出均一性，降低质量波动风险。替代体内生物利用度评价

在多数情况下，溶出度与体内生物利用度具有相关性，规范的验证技术使体外溶出数据能科学预测药物体内吸收，减少生物利用度试验的工作量与成本。支撑仿制药一致性评价

依据《药物溶出度仪机械验证指导原则》，通过标准片（如水杨酸、泼尼松标准片）性能确认，确保仿制药与原研药溶出曲线相似（f2≥50），实现质量与疗效一致。机械验证技术要求02溶出仪水平度验证水平度验证的重要性溶出仪水平度是确保仪器运行稳定性和溶出数据准确性的基础，水平偏差会导致搅拌系统偏心、溶出介质流动异常，进而影响药物溶出速率的均匀性。测量工具与方法使用经校准的倾角仪，在溶出杯水平面板上选取两个垂直方向（如横向和纵向）进行测量，确保仪器放置平稳且无环境振动干扰。技术要求与合格标准依据《药物溶出度仪机械验证指导原则》，两次测量的水平度偏差均不得超出0.5°，若不达标需通过调节仪器底脚进行校准。验证周期与记录水平度验证需在仪器安装、移动、维修后进行，常规验证周期为6个月，验证结果应详细记录于《溶出度仪机械验证记录表》并归档。篮轴与桨轴垂直度验证垂直度验证标准要求根据《药物溶出度仪机械验证指导原则》，篮轴与桨轴垂直度需在两个垂直方向测量，两次测量数值均应符合90.0°±0.5°的技术要求，确保轴体垂直无倾斜。测量工具与方法采用倾角仪紧贴轴体测量，旋转90°后再次测量，记录两个方向的偏差值。例如使用模块化集成测量工具，通过蓝牙连接数据终端实时采集数据，确保测量精度。验证操作流程1.将溶出仪放置于水平防震台面，调整底脚使仪器水平；2.对每根篮轴/桨轴分别在0°和90°方向测量垂直度；3.记录数据并与标准比对，偏差超限时需重新校准轴体固定装置。不合格处理与标识管理通过验证的轴体需编号并标记位置，试验时确保安装在原验证位置。若调整轴体位置或更换部件，需重新进行垂直度验证，不合格轴体应暂停使用并维修。溶出杯垂直度验证

验证标准与要求溶出杯垂直度需沿内壁（避免触及底部圆弧部分）在两个垂直方向测量，两次测量数值均应符合90.0°±1.0°的技术要求，确保溶出介质流体动力学稳定性。

测量工具与方法采用倾角仪或垂直度测量工具，紧贴溶出杯内壁进行第一次测量后，旋转90°进行第二次测量，记录两次偏差值，需确保每个溶出杯均满足独立验证要求。

结果判定与处理若测量结果超出允许偏差，需对溶出杯位置进行调整后重新验证；通过验证的溶出杯应编号并标记与固定装置的相对位置，实验时需保持原位以维持垂直度稳定性。溶出杯与转杆同轴度验证

同轴度定义与重要性同轴度指溶出杯垂直轴与篮（桨）轴的偏离程度，直接影响溶出介质流体动力学环境，偏差过大会导致药物溶出速率不均，是确保实验数据准确性的关键参数。

测量点位置规定需在溶出杯圆柱体内选取两个测量点：上部点靠近溶出杯上缘，下部点位于篮（桨叶）上方，通过旋转篮（桨）轴一周，测量轴与杯壁距离变化。

技术要求与合格标准每个溶出杯在上下两个测量点的最大值与最小值之差均不得超出2.0mm，确保转杆与溶出杯中心对齐，避免因偏心旋转产生涡流干扰。

验证后标识与位置固定通过验证的溶出杯、篮轴及桨需编号，并在溶出杯上缘与固定装置连接处做好标记，试验时需按原验证位置放置，调整位置后需重新验证垂直度。转杆与篮摆动验证转杆摆动测量规范在篮（桨叶）上方约20mm处测量，转杆以50转/分钟旋转时，连续测量15秒，每根转杆摆动最大值与最小值之差不得超过1.0mm。篮体摆动检测要求在篮下缘处测量，篮轴以50转/分钟旋转，连续测量15秒，每个篮摆动的最大值与最小值之差应不超过1.0mm，确保篮体稳定性。验证后标识与位置管理通过摆动验证的转杆和篮需编号并标记位置，试验时需放回原验证位置；调整位置后需重新验证，避免因装配偏差影响溶出一致性。转杆深度与转速验证转杆深度校准标准与方法转杆深度需确保篮（桨）下缘距溶出杯底部为25mm±2mm。测量时应在每个溶出杯中进行，推荐使用深度卡尺或专用定位工具，确保各杯深度一致，避免因位置偏差影响流体动力学环境。转速设定误差的验证要求转速设定误差应不超过±4%，常用验证点包括25r/min、50r/min、100r/min和200r/min。采用经校准的转速仪，在空载或装载溶出杯状态下测试，每个设定点运转不少于1分钟，记录10次读数取平均值计算误差。转速稳定性与动态监测在设定转速（如50r/min）下，连续监测15秒，转杆摆动最大值与最小值之差不得超过1.0mm。对于联动驱动的溶出仪，需验证所有转杆转速的同步性，确保平行试验数据的可靠性。温度控制性能验证03水浴温度均匀性验证

01温度均匀性定义与标准要求温度均匀性指在较短时间内，所有溶出杯内溶出介质最高温度与最低温度之差。《中国药典》及相关校准规范要求，在37℃时，溶出杯温度均匀性应不超过±0.5℃。

02验证方法与步骤向各溶出杯注入规定体积溶出介质（通常为900ml水），设定温度37℃，待稳定后，使用经校准的温度计同时测量所有溶出杯内温度，计算最高与最低温度差值。

03关键影响因素与控制措施影响因素包括水浴循环效率、溶出杯位置差异、环境温度波动。需确保水浴循环系统正常，仪器放置于无强气流环境，必要时对溶出杯进行编号固定位置以减少误差。

04数据记录与合格判定记录各溶出杯温度值，计算均匀性偏差。若偏差≤0.5℃则判定合格。例如，6个溶出杯实测温度分别为37.1℃、37.0℃、36.8℃、37.2℃、36.9℃、37.0℃，均匀性为0.4℃，符合要求。溶出杯内温度偏差控制

温度偏差标准要求溶出杯内实测稳定温度与设定温度（通常为37℃）的偏差应不超过±0.5℃，符合《中国药典》及《药物溶出度仪机械验证指导原则》要求。

温度测量与控制方法向各溶出杯加入规定体积溶出介质（如900ml水），待温度恒定后，使用分度值≤0.1℃的温度计测量各杯温度，确保均匀性≤0.5℃、波动度≤±0.5℃/30min。

温度偏差影响因素环境温度波动、水浴循环系统异常、溶出杯位置偏移及介质脱气程度均可能导致温度偏差，需通过定期校准（如每6个月）和日常维护保障稳定性。

偏差处理与验证措施若温度偏差超出范围，应重新校准仪器温控系统，检查加热元件及传感器；使用标准片（如水杨酸标准片）进行性能确认，确保溶出数据准确可靠。温度波动度监测要求01温度波动度定义与标准范围温度波动度指溶出杯内溶出介质在37℃恒温条件下，30分钟内温度变化的范围，标准要求≤±0.5℃/30min。02监测点选择与测量方法选择靠近循环水出口的溶出杯作为监测点，每隔5分钟测量一次温度，连续记录6次，计算最高与最低温度之差。03数据处理与结果判定按公式f=Tmax-Tmin计算波动度（f为波动度，Tmax为最高温度，Tmin为最低温度），结果需符合≤±0.5℃的技术要求。04监测频率与校准周期温度波动度需在溶出度仪安装、移动、维修后进行验证，日常使用中每6个月校准一次，异常情况时需立即重新监测。机械验证工具与操作流程04验证工具包组成与校准

验证工具包核心组成主要包含数据终端采集机、转速表、垂直度表、温度传感器、同轴度测量工具等，部分工具包配备蓝牙连接功能，可实现数据自动传输与记录。

工具包校准要求所有测量工具需经法定计量机构校准，准确度等级应满足：转速测量仪不低于1.0级，温度计分度值≤0.1℃、最大允许误差±0.15℃，确保量值溯源性。

校准操作关键步骤首先连接设备并登录验证系统，设置转速、温度等参数合格范围；逐项进行水平度、垂直度、同轴度等验证，实时记录数据并生成报告，确保符合《药物溶出度仪机械验证指导原则》要求。机械验证标准操作程序

验证前检查目视检查溶出杯（光滑无划痕、裂痕）、转篮（无锈蚀、网眼堵塞或变形）、篮（桨）轴（无锈蚀，桨面涂层光滑无脱落），确认设置旋钮或调节按键正常使用。

测量工具准备采用经校准的倾角仪、百分表、转速表（准确度不低于1.0级）、温度计（分度值≤0.1℃，最大允许误差±0.15℃）等，模块化集成工具需确保数据传输畅通。

关键参数验证流程依次进行水平度（≤0.5°）、篮（桨）轴垂直度（90.0°±0.5°）、溶出杯垂直度（90.0°±1.0°）、同轴度（≤2.0mm）、轴摆动（≤1.0mm）、篮摆动（≤1.0mm）、深度（25±2mm）、转速（±4%）、温度（37℃±0.5℃）及振动（无显著晃动）验证，每步需记录测量值并与标准比对。

验证后处理与周期通过验证的部件编号标记，调整位置后需重新验证垂直度；仪器安装、移动、维修后必须验证，正常使用时每6个月至少一次，不常使用可延长至12个月。验证数据记录与判定标准

机械验证数据记录要点需完整记录仪器型号、序列号、验证日期、环境条件（温度、湿度），以及水平度、垂直度、同轴度、转速、温度等所有验证参数的实测值、允许偏差范围和是否合格的判定结果。建议采用《药物溶出度仪机械验证指导原则》推荐的记录表模板，确保信息可追溯。

性能确认数据记录要求记录标准片批号、溶出介质信息（种类、体积、脱气方式）、仪器参数（方法、转速、温度）、各时间点溶出量、6片溶出度平均值、RSD值及GM值、CV值。例如水杨酸标准片溶出实验，需记录紫外检测波长、对照品浓度、供试品吸光度及计算得到的溶出百分比。

机械验证判定标准水平度≤0.5°，篮（桨）轴垂直度90.0°±0.5°，溶出杯垂直度90.0°±1.0°，同轴度≤2.0mm，轴摆动≤1.0mm，篮摆动≤1.0mm，深度25±2mm，转速误差±4%，温度37℃±0.5℃，振动无明显晃动。所有参数需同时满足要求，任一参数不达标即判定机械验证不合格。

性能确认判定标准采用标准片（如泼尼松片、水杨酸片）进行试验，将6片溶出度结果的GM值和CV值与标准片说明书规定范围对比。例如某批次泼尼松标准片桨法30分钟溶出度规定GM值≥85%且CV值≤5%，实测结果需在此范围内方为合格，否则判定仪器性能不达标。性能确认试验方法05标准片选择与试验设计

标准片类型与特性常用标准片包括水杨酸片（非崩解型）、泼尼松片（崩解型）、马来酸氯苯那敏缓释片和茶碱缓释颗粒。水杨酸片适用于非崩解型制剂验证，泼尼松片适用于崩解型制剂验证，其溶出数据可评估仪器状态与操作规范性。

试验条件设计原则溶出介质需模拟体内环境，如pH1.2盐酸溶液、pH6.8缓冲液等，需经脱气处理（超声≥15min或真空脱气压力≤-0.08MPa）。转速根据方法选择，篮法常用100rpm，桨法常用50rpm，温度控制在37.0±0.5℃，溶出杯体积按剂型选择（大杯法500-1000mL，小杯法100-250mL）。

供试品与对照品制备供试品制备：取标准片去除表面粉尘，篮法置于转篮中，桨法直接投入溶出杯，溶出后取样过滤（0.45μm滤膜）取续滤液。对照品制备：精密称取标准品，用溶出介质溶解并稀释至刻度，难溶药物可加少量乙醇（≤5%）助溶，经超声处理使溶解完全。

实验流程与数据判定单阶实验：6片标准片同时测定，计算溶出度并转换为自然对数，求平均值与方差，GM值不低于范围下限且CV值高于限度标准。双阶实验：适用于溶出杯数量不足12个的情况，若第一阶段不达标，可进行第二阶段实验，合并数据后判定。结果需与标准片说明书规定范围对比，RSD应≤5%（6片）。泼尼松标准片验证流程溶出介质制备将纯净水加热至沸腾并维持10分钟，降温至60~65℃后经双层0.45μm水系微孔滤膜过滤，真空状态（-0.09～-0.1）下保持10分钟脱气，实验前温度不低于37℃。对照品与供试品溶液制备精密称取泼尼松对照品约25mg，经溶出介质溶解稀释后制得对照品溶液；取泼尼松标准片，分别采用篮法（置于转篮）或桨法（直接投入溶出杯），在37±0.5℃、50r/min条件下溶出30分钟，取样过滤得供试品溶液。实验方法与数据处理单阶实验：12/14杯溶出仪直接测定6片，计算溶出度自然对数的平均值与方差；不足12杯则重复实验取均值。双阶实验：若一阶不达标，进行二阶实验并合并数据，计算GM值和CV值，与说明书规定范围对比判定仪器性能。测定与结果判定采用紫外可见分光光度法在242nm波长处测定吸光度，按公式计算溶出量。以泼尼松标准片溶出数据（如R05991批次）与规定范围比对，符合要求则判定溶出度仪性能达标，该方法适用于崩解型制剂的仪器验证。水杨酸标准片验证流程

溶出介质制备取纯净水加热至沸腾并维持10分钟，降温至60-65℃，经双层0.45μm水系微孔滤膜过滤后，在真空度-0.09～-0.1条件下脱气10分钟，实验前确保温度不低于37℃。

对照品溶液配制精密称取水杨酸对照品约10mg，置100ml量瓶中，加乙醇1ml助溶后，用脱气溶出介质溶解并稀释至刻度，超声处理30分钟使完全溶解，经滤纸过滤后取续滤液作为对照品溶液。

供试品溶液制备将水杨酸标准片去除表面粉尘后称重，篮法置于转篮中，桨法直接投入溶出杯，加入500ml脱气溶出介质（37±0.5℃），设定转速50rpm，溶出30分钟后取样10ml，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

测定与结果判定采用紫外可见分光光度法在297nm波长处测定吸光度，按公式计算溶出度。6片平行实验的溶出度均值应符合标准片说明书规定范围，RSD≤5%即为验证合格。数据处理与结果评价

溶出度计算方法溶出度（%）计算公式：(C×V×D)/(W×L)×100%，其中C为测得浓度，V为介质体积，D为稀释倍数，W为平均片重/装量，L为标示量。需确保各参数准确测量，避免计算误差。

数据统计与曲线绘制记录各时间点溶出量，计算6份平行样的平均值、标准偏差（RSD），普通制剂RSD≤10%，缓释制剂≤15%。绘制溶出曲线，直观反映药物释放趋势，为制剂质量评价提供可视化依据。

结果判定标准依据药典或质量标准判定，普通制剂通常要求6片/粒中，每片溶出量≥Q（如80%），允许1片≤Q-10%；缓释/肠溶制剂需符合多时间点释放要求，如肠溶制剂在pH6.8介质中1h溶出量≥80%。

溶出曲线相似性评价采用相似因子（f₂）比较溶出曲线相似性，f₂≥50表示曲线相似。适用于仿制药与原研药一致性评价，确保体外溶出行为一致，预测体内生物等效性。溶出度检测方法验证06溶出方法选择原则

方法类型选择依据篮法适用于易漂浮/黏附制剂（如胶囊剂）、非崩解型药物，转速通常为50-100rpm；桨法为最常用方法，适用于崩解型制剂、含黏性辅料的片剂，转速范围50-75rpm（普通制剂）或100rpm（难溶药物）；小杯法适用于剂量小、溶出介质体积有限的制剂（如儿科用药），体积一般为100-250mL。

溶出介质选择标准应模拟体内生理环境，包括水（非pH依赖释药）、pH1.2盐酸溶液、pH4.5-6.8缓冲液，难溶药物可加入≤0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）等表面活性剂；肠溶制剂需设置pH梯度介质，介质体积需满足漏槽条件（通常为药物饱和溶液体积的3-10倍）。

转速与温度参数设定转速：篮法以100转/分钟为主，桨法以50转/分钟为主，难溶性药物可提高至75-100rpm；温度：溶出介质需稳定在37.0±0.5℃，校准点覆盖常用温度，偏差≤±0.5℃，确保与人体生理温度一致。溶出介质制备与脱气处理

溶出介质选择原则溶出介质应模拟体内生理环境，如pH1.2盐酸溶液、pH4.5~6.8缓冲液、水或含表面活性剂的介质。选择依据包括药物溶解性（难溶药物可加入≤0.5%十二烷基硫酸钠（SDS））、制剂释药机制及药典/质量标准要求。

溶出介质制备要求介质需严格按药典或研究要求配制，重点关注pH准确性，采用经校准的pH计测定，缓冲盐介质需现配现用。如磷酸盐缓冲液需确认pKa与温度的匹配性，避免pH漂移。

溶出介质脱气处理方法介质需经脱气处理，常用方法包括超声脱气（功率≥200W，处理10~15min）、加热脱气（加热至40~50℃搅拌放冷至37℃）、抽滤脱气（用0.45μm滤膜抽滤同时减压排除气泡），以消除溶解氧对药物溶出的干扰。

脱气效果验证与注意事项脱气效果需验证，确保介质中溶解氧≤1.0ppm。注意事项：超声脱气时间不足会导致溶出度数据波动，如原操作仅超声5min，延长至15min后溶出度可能提升；真空脱气压力需≤-0.08MPa，时间≥20min。检测方法学验证要求

溶出方法选择与参数验证需验证溶出方法（转篮法/桨法/小杯法）、转速（篮法100rpm/桨法50-75rpm）、溶出介质（pH值、表面活性剂浓度）及体积（漏槽条件）的适用性，确保与药物理化性质及剂型特性匹配。

溶出量测定方法学验证采用HPLC或UV法时，需验证准确度（回收率98%-102%）、精密度（RSD≤2%）、专属性（辅料无干扰）、线性（r≥0.999）及耐用性，同时进行滤膜吸附验证，确保取样过程无药物损失。

系统适用性与稳定性验证通过标准片（如水杨酸、泼尼松）测试确认仪器性能，6片溶出度RSD≤5%；验证药物在溶出介质中48h稳定性，确保检测期间浓度无显著变化（偏差≤±2%）。

均一性与重现性验证进行批内均一性（6份样品RSD≤10%）和批间重现性（3批样品溶出度差异≤10%）试验，确保方法对制剂生产过程波动的敏感性及数据可靠性。校准规范与质量控制07国家计量校准规范解读

核心技术指标要求转速示值相对误差应不大于设定转速的±4%，温度偏差不超过±0.5℃，温度波动度在37℃处不超过±0.5℃/30min，运转噪声A计权声压级不应大于70dB，定时误差在30min内不超过±10s。

校准环境与设备要求环境温度需控制在(10～30)℃，相对湿度不大于80%，仪器应放置于防震水平工作台，避免震动、电磁辐射等干扰。测量标准包括准确度不低于1.0级的转速表、分度值不大于0.1℃的温度计、分辨率≤0.1s的秒表等。

校准方法与结果处理转速校准在25r/min、50r/min、100r/min、200r/min等设定点进行，每个点运转不少于1min并记录10次读数；温度校准向溶出杯注入900ml水，设定37℃待稳定后测量各杯温度。校准结果需形成证书，包含示值误差、不确定度等信息，复校时间间隔一般不超过12个月。日常维护与期间核查

仪器清洁与部件保养实验结束后立即倒掉溶出介质，用纯化水清洗溶出杯、转篮/桨叶，必要时使用有机溶剂去除残留物。定期检查溶出杯内壁光洁度，避免划痕或腐蚀导致药物吸附。机械性能期间核查要点每月对转速（误差≤±4%）、温度（37℃±0.5℃）、桨/篮深度（25±2mm）进行简易核查。每季度采用水平仪检查仪器水平度（≤0.5°），确保运行稳定性。标准片性能确认每6个月使用水杨酸或泼尼松标准片进行性能验证，6片溶出度RSD应≤5%，结果需在标准片说明书规定范围内，确保仪器检测准确性。维护记录与异常处理建立维护台账，记录清洁、校准、故障维修等信息。若发现转速波动、温度偏差超标或部件损坏，立即停用并联系专业人员维修，维修后需重新验证方可使用。常见故障排查与处理单击此处添加正文

温度异常：偏差超±0.5℃或波动大检查水浴循环系统是否堵塞，清理过滤器；确认温度传感器探头是否松动或污染，重新校准传感器；若加热管损坏，需更换备件并验证温度稳定性（37℃±0.5℃/30min）。转速偏差：超出设定值±4%使用转速表校准电机输出，调整传动皮带张力或更换磨损齿轮；检查桨/篮轴是否卡顿，清洁轴套并添加专用润滑剂；验证50rpm/100rpm转速实测值需在48-52rpm/96-104rpm范围内。机械晃动：轴摆动＞1.0mm或同轴度超2.0mm重新调整溶出仪水平度（≤0.5°），紧固地脚螺丝；检查桨/篮轴垂直度（90.0°±0.5°），必要时更换弯曲部件；对溶出杯与