NCCN神经内分泌肿瘤与肾上腺瘤指南（2024版）

NCCN临床实践指南：神经内分泌肿瘤和肾上腺瘤（2024.v5）精准诊疗，规范引领未来目录第一章第二章第三章神经内分泌肿瘤概述分类与分级标准诊断方法目录第四章第五章第六章治疗策略遗传性关联与筛查肾上腺肿瘤指引神经内分泌肿瘤概述1.定义与起源神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的罕见肿瘤，可发生于全身多个器官，最常见于胃肠道、胰腺和肺部。这些肿瘤具有分泌激素或生物活性胺的能力，可能导致多种临床综合征，如类癌综合征、Zollinger-Ellison综合征等。根据分化程度和增殖活性，NETs可分为高分化神经内分泌肿瘤（G1-G3）和低分化神经内分泌癌（NEC），其生物学行为和预后差异显著。发病率激增:1973-2004年间发病率增长380%（从1.09/10万至5.25/10万），30年增长5倍，反映全球诊断标准改进与真实发病率上升双重影响。中国防治现状:2024年发病率达4.1/10万，5年生存率仅50%，凸显早期诊断率低（平均确诊需5年）的临床痛点。多学科协作需求:70%病例集中在胃肠/胰腺部位，需整合外科、核医学等8个科室资源（据2022年中国专家共识），提示诊疗体系亟待优化。发病率与流行病学趋势功能性神经内分泌肿瘤(F-NENs)激素分泌综合征：约占NENs的20%，典型表现为胰岛素瘤致低血糖、胃泌素瘤致卓-艾综合征等，症状与肿瘤分泌的特定激素直接相关。诊断挑战：需通过生化检测如儿茶酚胺代谢产物等确认激素过量分泌，同时需定位肿瘤来源，常需联合多种影像学检查。非功能性神经内分泌肿瘤隐匿性进展：多数患者早期无症状，常在影像检查中偶然发现，晚期可表现为压迫症状或转移征象。治疗策略差异：相比功能性肿瘤，更注重肿瘤负荷控制和转移灶管理，需根据分级（G1-G3）制定个体化方案。功能性vs非功能性症状分类与分级标准2.NET与NEC区分NET（神经内分泌肿瘤）表现为分化良好的细胞结构，保留神经内分泌标记物；NEC（神经内分泌癌）则显示高度异型性、核分裂象增多和坏死。组织学特征差异NET的Ki-67指数通常<20%，且生长缓慢；NEC的Ki-67指数≥20%，具有侵袭性生物学行为。增殖指数阈值NET多与MEN1、DAXX/ATRX等基因突变相关；NEC常伴随TP53、RB1基因缺失或突变，与低分化表型相关。分子遗传学特征分级核心指标：Ki-67指数和核分裂象是分级关键，G4新增反映极高恶性亚型。治疗策略分层：G1/G2侧重局部治疗，G3/G4需系统治疗，体现精准医疗理念。生存率差异显著：G1与G4生存率相差4倍以上，凸显早期诊断重要性。G4临床特征：小细胞/大细胞形态+Ki-67>50%定义G4，预后极差需创新疗法。动态监测必要性：G2病例需缩短随访间隔，警惕向高级别转化风险。分子诊断进展：特殊病例需结合分子检测完善分级，如Ki-67与核分裂象不一致时。分级Ki-67指数核分裂象(10HPF)恶性程度主要治疗方式5年生存率G1≤2%<2低手术切除>90%G23%-20%2-20中手术+靶向治疗60%-80%G3>20%>20高综合治疗30%-50%G4>50%极高极高强化化疗<20%分级系统（G1-G3）必须同时存在神经内分泌（NET/NEC）和非神经内分泌（腺癌/鳞癌等）成分，每种占比>30%。双成分定义诊断陷阱分子机制治疗策略需与腺癌伴神经内分泌分化区分，后者神经内分泌细胞散在分布且占比<30%。可能涉及MEN1基因突变或DAXX/ATRX缺失，与纯NET/NEC的驱动基因谱不同。需根据优势成分制定方案，如腺癌为主者优先考虑FOLFOX，NEC成分为主则选用EP方案。MiNEN特征诊断方法3.功能性与解剖学成像结合：肾上腺肿瘤需同步进行功能成像（如123I-MIBG扫描用于嗜铬细胞瘤）与解剖学成像（CT/MRI），以区分腺瘤（低ADC）与转移瘤（高ADC），并评估激素分泌活性。生长抑素受体显像（SSTR显像）：优先推荐68Ga-DOTATATEPET/CT作为转移性神经内分泌肿瘤（NET）的一线分期工具，其高灵敏度可检测微小病灶，尤其适用于胃肠胰NET的定位和转移评估。多模态CT/MRI评估：腹盆部多期增强CT或MRI是胰腺/胃肠NET的基础检查，需关注强化方式（如动脉期强化）及ADC值（表观扩散系数），嗜铬细胞瘤特征性“灯泡征”在MRIT2加权像中具有诊断价值。影像学技术选择激素及代谢产物检测：功能性NET需针对性检测，如胰岛素瘤测空腹血糖/胰岛素，胃泌素瘤测血清胃泌素；嗜铬细胞瘤需24小时尿儿茶酚胺或其代谢产物（如变肾上腺素），皮质醇瘤需24小时尿游离皮质醇或地塞米松抑制试验。5-HIAA检测：小肠NET患者需测定24小时尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），其水平与类癌综合征严重程度相关，且对预后评估有重要意义。血浆醛固酮/肾素比值（ARR）：用于醛固酮瘤（Conn综合征）筛查，ARR>30提示原发性醛固酮增多症，需进一步确诊试验。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）表达：胰腺NET需结合GLP-1R表达水平进行亚类划分，指导后续靶向治疗选择。生化标志物检测病理评估关键指标Ki-67指数与有丝分裂计数联合分级：G1（Ki-67≤2%）、G2（3-20%）、G3a（20-55%）、G3b（>55%），若两项指标不一致则以高级别为准，病理报告需明确标注分化程度及增殖活性。分子标记检测：肾上腺皮质癌（ACC）需检测IGF-2过表达、TP53突变等分子标记；高分化NET建议检测MEN1、DAXX/ATRX基因突变以预测生物学行为。Weiss评分修订版：用于肾上腺肿瘤良恶性鉴别，结合核异型性、坏死、血管浸润等参数，Ki-67>10%提示恶性潜能，需联合ENSAT分期综合评估。治疗策略4.根治性切除优先：对于局限性神经内分泌肿瘤（NET）和肾上腺瘤，手术切除是首选治疗方式，强调完整切除肿瘤及周围可能受累组织（如区域淋巴结），胰腺NET需根据部位选择胰十二指肠切除术或远端胰腺切除术。微创技术应用：腹腔镜或机器人辅助手术适用于符合条件的肾上腺瘤（如直径<6cm的嗜铬细胞瘤）和部分胃肠NET，可减少术中出血并加速术后恢复，但需由经验丰富的外科团队操作。功能保护考量：对于功能性肿瘤（如胰岛素瘤），在保证切除范围的前提下需保留正常胰腺组织，避免术后糖尿病发生；肾上腺皮质瘤手术需评估对侧腺体功能，防止肾上腺皮质功能不全。局限性肿瘤手术切除生长抑素受体靶向治疗针对生长抑素受体阳性（SSTR+）的转移性NET，推荐使用肽受体放射性核素治疗（PRRT）如177Lu-DOTATATE，尤其适用于中肠NET肝转移患者，可显著延长无进展生存期。分子分型指导用药高级别NEC（G3）需根据分化程度选择方案，分化较好的G3NET可尝试靶向药物（如依维莫司），而低分化NEC则首选铂类（顺铂/卡铂）联合依托泊苷的化疗方案。局部介入联合系统治疗肝转移灶可采用肝动脉栓塞（TAE）、射频消融（RFA）等局部治疗控制病灶负荷，同时联合长效生长抑素类似物（如奥曲肽LAR）抑制全身肿瘤进展。遗传性综合征特殊管理MEN1相关NET需同步筛查甲状旁腺/垂体病变，VHL相关嗜铬细胞瘤优先保留肾上腺皮质功能，RET突变患者可适配塞尔帕替尼等特异性靶向药。01020304转移性肿瘤个体化治疗抗血管生成药物选择：舒尼替尼适用于胰腺NET，通过阻断VEGFR/PDGFR抑制肿瘤血管生成；晚期肾上腺皮质癌可考虑联合米托坦（肾上腺毒性药物）增强疗效。mTOR抑制剂适应症扩展：依维莫司获批用于进展性胰腺NET、肺/胃肠NET的靶向治疗，通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路延缓肿瘤生长，需监测口腔炎、高血糖等不良反应。化疗方案分层应用：链脲霉素+5-FU用于中低级别（G1/G2）胰腺NET；替莫唑胺+卡培他滨方案对高级别NET（G3）显示一定活性，需根据患者体能状态调整剂量强度。靶向与化疗药物应用遗传性关联与筛查5.相关遗传综合征神经内分泌肿瘤（NET）与多发性内分泌肿瘤综合征（MEN1/2/4型）密切相关，MEN2型（RET基因突变）患者中嗜铬细胞瘤多为双侧发病，且常合并甲状腺髓样癌。MEN综合征关联vonHippel-Lindau（VHL）病和琥珀酸脱氢酶（SDHx）基因突变易导致副神经节瘤/嗜铬细胞瘤，VHL相关肿瘤多表现为胰腺NET或肾上腺病变，SDHx突变者常见头颈部副神经节瘤。VHL病与SDHx突变结节性硬化症（TSC1/2）、神经纤维瘤病1型（NF1）及MAX基因突变也可引发NET，需结合临床表型（如皮肤病变、肾血管平滑肌脂肪瘤）综合判断。其他遗传综合征临床意义解读明确突变后需评估肿瘤风险（如RET突变者甲状腺髓样癌风险达90%），并指导家族级联筛查。检测对象选择对双侧/多灶性肿瘤、早发性（<40岁）或家族史阳性患者，优先推荐MEN1、RET、VHL、SDHx等胚系基因检测，避免漏诊遗传性肿瘤。检测技术规范需采用二代测序（NGS）结合多重连接探针扩增技术（MLPA），以覆盖点突变和大片段缺失/重复，如SDHB基因大片段缺失易漏检。样本类型要求胚系检测需采集外周血或口腔脱落细胞，体系检测需肿瘤组织（活检/手术标本），确保结果准确性。胚系突变筛查家系管理策略确诊遗传性NET后，建议直系亲属进行基因检测，阴性者解除焦虑，阳性者启动定期监测（如MEN1携带者需每年胰腺MRI+胃泌素检测）。长期监测方案根据突变类型定制随访内容，如VHL患者需每1-2年行肾上腺CT、眼底检查和中枢神经系统MRI，早期发现肾细胞癌或视网膜血管瘤。多学科协作遗传咨询需联合内分泌科、肿瘤科和遗传学专家，制定个体化干预（如RET突变者预防性甲状腺切除术）和心理支持计划。010203遗传咨询与监测肾上腺肿瘤指引6.遗传性肿瘤关联综合征关联：肾上腺肿瘤与多种遗传性综合征相关，如多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）与RET基因突变相关，表现为双侧嗜铬细胞瘤；VHL综合征因VHL基因缺陷导致嗜铬细胞瘤合并肾癌或中枢神经系统病变。基因检测指征：对确诊肾上腺肿瘤的患者需筛查MEN1（甲状旁腺/胰腺/垂体肿瘤）、SDHx（副神经节瘤综合征）等胚系突变，尤其年轻患者或双侧/多发肿瘤者，阳性结果需扩展至家族级联检测。监测管理：携带致病突变者需制定长期监测计划，如MEN2患者每年检测血儿茶酚胺及颈部超声（甲状腺髓样癌筛查），VHL患者需定期脑MRI和腹部影像学检查。生化检测：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤必须检测血浆游离甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN），皮质醇瘤需24小时尿游离皮质醇或地塞米松抑制试验，醛固酮瘤需ARR（醛固酮/肾素比值）筛查。影像学定位：CT/MRI为首选解剖成像，嗜铬细胞瘤推荐123I-MIBG或68Ga-DOTATATEPET/CT功能显像；<3cm肾上腺偶发瘤若生化阴性可观察，≥4cm或生长迅速者需手术评估。病理分级：依据WHO标准区分肾上腺皮质癌（Weiss评分≥3）与腺瘤，神经内分泌肿瘤按Ki-67指数分级（G1≤2%，G23-20%，G3>20%），混合性肿瘤需明确神经内分泌与非内分泌成分比例。遗传咨询：对所有遗传相关性肿瘤患者及一级亲属提供遗传咨询，明确突变携带者的肿瘤风险及干预措施（如RET突变携带者预防性甲状腺切除术）。诊断与功能评估手术治疗方案功能性肿瘤（如皮质醇瘤、嗜铬细胞瘤）需手术切除；非功能性