单基因遗传病课件

第十一章单基因遗传病本章主要内容：分子病；先天性代谢病。单基因遗传病包括分子病(moleculardisease)和先天性代谢缺陷(inbornerrorofmetabolism)。分子病—血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病等。先天性代谢缺陷—又称为遗传性酶病，主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病。单基因遗传病绝大多数属于常染色体隐性遗传，少部分为X连锁隐性遗传，极少部分为常染色体显性遗传。第一节血红蛋白病一、血红蛋白的分子结构极其遗传控制血红蛋白珠蛋白血红素2×α链2×非α链αAlfaβbetaγgamaδdeltaεepsilonζzitaΨpusaiθtheta类α基因簇，16pter→p13.3α-LCR（α位点控制区）Ψζ1ζ2Ψα2Ψα1α2α1类β基因簇，11pter→p15.5β-LCR（β位点控制区）

εGγAγψβδβ131329910014113031104105146第一节血红蛋白病血红蛋白发育演变第一节血红蛋白病1.单碱基置换：

HbS—β6(谷→缬），A→U：GAG→GUG单碱基置换除导致氨基酸替代外，也可能因终止密码的提前出现或延迟出现，而导致肽链延长或缩短。二、血红蛋白变异体与血红蛋白病（一）血红蛋白变异体2.密码子缺失或插入：（赖缬)HbLyon—β

·····□□□□□□□□□□□□□□□···15161718192021β·····□□□□□□□□□□□□□···1516192021密码子缺失或插入对肽链长度影响取决于插入或缺失的密码子数。第一节血红蛋白病3.移码突变：Hbtak—β146→147位CAC-UAA→CAC-ACU-AA········（终止）（苏）肽链由146aa变成157aa。移码突变有可能导致肽链的延长或缩短。4.融合基因：HbLepore含重复片段的染色体HbMiyada;HbP(Congo)Anti-Lepore缺失染色体HbLeporeGA融合基因是由于减数分裂中同源染色体不等交换所致。第一节血红蛋白病（二）血红蛋白病1.HbS—镰形红细胞贫血症，β6(谷→缬），纯合子病情严重，杂合子低氧分压下，红细胞镰变。2.HbC—β6(谷→赖），纯合子轻度溶血性贫血，杂合子无症状。

HbS和HbC之间的突变位点相同，因此为真等位基因，同一基因突变位点不同则位异等位基因。3.HbM—高铁血红蛋白血症，（AD)，α58(组→酪)等，Fe原子呈高铁状态，丧失了血红素与氧的结合能力，导致组织缺氧。4.HbBristol—β67(缬→天冬），血红蛋白不稳定，易变形沉淀而形成Heinz小体。第一节血红蛋白病HbS第一节血红蛋白病三、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，分为α型和β型；缺失型和非缺失型。(一)α珠蛋白生成障碍性贫血按照缺失的α基因数目不同分为4种：1.Bart胎儿水肿症（--/--)大部分珠蛋白为γ4，对氧亲和力很高，致使组织严重缺氧，胎儿水肿。一般为流产或出生不久死亡。2.HbH病（--/-+）患者发育早期部分珠蛋白为γ4，晚期部分为β4，中度贫血。第一节血红蛋白病3.标准型α地中海贫血（--/++）（-+/-+）轻度贫血。如果（--/++）×（--/++）将有可能生出Bart胎儿水肿症患儿。4.静止型α地中海贫血（-+/++）无临床症状。Bart胎儿水肿症患儿第一节血红蛋白病第一节血红蛋白病（二）β珠蛋白生成障碍性贫血(AR)1.β0珠蛋白生成障碍性贫血（-/-）重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的α珠蛋白沉淀为包含体。2.β+珠蛋白生成障碍性贫血（-/+）轻度贫血，无明显临床症状。β地贫患儿的地中海面容和肝脾肿大

第二节血浆蛋白病（一）血友病A(XR)自发性、反复出血不止。由于AHC遗传性缺乏所致。凝学因子VIII抗血友病球蛋白(VIIIAHC)VIII因子相关抗原(VIIIAgn)促血小板粘附血管因子(VIIIvWF)AHG位于Xq28，186kb，26个外显子，编码332个氨基酸，基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移码突变。自1994年已报道的突变有174种，缺失有117种，插入有10种。（二）血友病B(XR)临床症状与血友病A相同。凝学因子IX功能丧失，编码基因为PTC基因，位于Xq27.1-q27.2。有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。（三）血友病C(AR)由于第XI凝血因子缺乏所致，症状较轻，基因定位于15q11。（四）血管性假性血友病即促血小板粘附血管因子(VIIIvWF)缺陷所致，基因定位于12pter-p12，长度为180kb，临床症状较轻。第二节血浆蛋白病第三节胶原蛋白病胶原占人体总蛋白20％以上，由多种细胞合成。组成胶原的多肽链有三种：α1、α2、α3。胶原蛋白病又称为结缔组织病，主要有：*成骨不全－AD遗传，发病率1/15000，分为I型和II型。I型：骨质疏松，易骨折，巩膜蓝色，牙生长不齐，身材矮小。致病基因位于17q21.3和7q22.1，编码的α1蛋白178甘→半胱，或末端移码突变。II型：致死性成骨不全。α1蛋白94甘→半胱以及其他突变。*Ehlers-Danlos综合征(EDS)－多种亚型，AD或AR，发病率1/5000，典型症状是皮肤可过渡伸展，脆弱易碎，愈合差，骨关节易脱位。分子病因有多种。与多种胶原蛋白突变有关。第四节肌营养不良肌营养不良Duchennemusculardystrophy,DMDBeckermusculardystrophy,BMDDMD发病率为1/3300，呈XR遗传，3－5岁开始发病，进行性加重，20岁前死于呼吸衰竭和心力衰竭。基因位于Xq21.2，2500kb，是已知最大的基因，80个外显子，蛋白质分子量为427kD，称为dystrophin。DMD可发生多点缺失和突变。BMD症状较DMD轻，和DMD同属同一基因，但缺失范围小，能合成一定量的dystrophin。DMD型患者腓肠肌肌肉切片显示肌纤维大部分消失，而由大量脂肪和纤维组织所代替。第五节受体蛋白病受体蛋白病是一类由于细胞膜或细胞质受体缺陷，导致信号分子对细胞调节的变异，从而使机体产生的病理反应。家族性高胆固醇血症—AD,19p13.1-13.2家族性高胆固醇血症（familialhyperchrolesterolemia，FH）是一种十分常见的脂类代谢失调的疾病。患者由于细胞膜上低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）受体遗传性缺陷，导致血液中胆固醇含量升高，从而导致冠心病、心肌梗死。此症共有6种类型，分别决定于不同的位点。其中2型是由于细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而导致。第五节受体蛋白病低密度脂蛋白受体与胆固醇合成低密度脂蛋白(LDL)溶酶体水解释放的胆固醇脂酰辅酶A胆固醇脂酰转移酶胆固醇酯储存β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A还原酶胆固醇合成(+)(–)(细胞内)(细胞外)(LDL)受体第六节膜转运蛋白病肝豆状核变性（Wilson’sDisease)(AR)1.临床症状：

进行性肝硬化，伴有基底神经节豆状核变性，引起神经症状。2.病因：存在细胞膜上的与铜转运有关的ATP7B缺陷导致铜不能从细胞内及时清除而在组织中沉积。3.基因定位：13q14.3第七节酶蛋白病由于基因变异导致代谢酶的改变而引起的疾病。又称先天性代谢病基因1基因2基因3酶1酶2酶3(缺乏)ABCD×E突变产物缺乏旁路代谢产物增多底物堆积中间产物堆积第七节酶蛋白病氨基酸代谢病苯丙氨酸酪氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酶对羟苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸氧化酶白化病苯丙酮尿症尿黑酸症CO2

水苯丙氨酸、酪氨酸代谢示意图第七节酶蛋白病1.苯丙酮尿症(PKU)（AR）1934年首次发现，欧美地区发病率为1/16000。杂合子频率为1/50-1/70。主要症状：智力发育障碍，易激动，好动，肌张力高，共济失调，小便和汗液有特殊气味等。PKU的检查和防治:患儿新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应，形成绿色环，但阳性率低。应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查。早期确诊后，应给予低苯丙氨酸饮食，并维持终生。第七节酶蛋白病恶性苯丙酮尿症苯丙氨酸酪氨酸四氢生物蝶呤XH4二氢生物蝶呤XH2NADPHNADP+二氢蝶呤还原酶二氢蝶呤还原酶的缺乏，使苯丙氨酸在体内积累，导致恶性苯丙酮尿症。第七节酶蛋白病2.尿黑酸症(AR)大量尿黑酸产生。机体中也积存了大量的尿黑酸，在结缔组织中沉积，导致褐黄病，发展为关节炎。基因定位于3q21-23。发病率为1/250000。3.眼皮肤白化病（AR）皮肤、毛发呈白色。眼呈浅兰色。畏光，眼球震颤。暴露皮肤易生皮肤癌。I型—酪氨酸酶阴性。II型—酪氨酸酶阳性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。两个白化病人婚配可能生出正常儿，因为一个是I型，另一个为II型：aaBB×AAbb→AaBb第七节酶蛋白病眼皮肤白化病第七节酶蛋白病糖代谢病半乳糖血症—具三种亚型：I；II；III半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶*磷酸葡萄糖变位酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶I型II型III型9p1317q241p35-36半乳糖代谢途径*具有多态性第七节酶蛋白病半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因具有多态性：Gt+；GtD；gt，各种等位基因的组合酶活性不同。基因型酶活性（%）临床表现Gt+Gt+100正常Gt+GD75正常GtDGtD50正常Gt+gt