【490】重症肌无力的诊治

重症肌无力神经病学myastheniagravis，MG一、概念重症肌无力（myastheniagravis，MG）是神经肌肉接头传递障碍引发的获得性自身免疫性疾病，病变位于突触后膜，以骨骼肌易疲劳、活动后加重、休息或胆碱酯酶抑制剂治疗后缓解为核心特征。二、流行病学心特征发病率：（0.8～1）/10万患病率：（15～25）/10万三、病因与发病机制1.核心发病机制：自身抗体介导的突触后膜AChR损害MG主要由体液免疫介导，致病核心是乙酰胆碱受体（AChR）抗体对突触后膜AChR的破坏，具体途径包括3点：直接竞争抑制：AChR抗体直接阻碍乙酰胆碱（ACh）与AChR的结合。补体激活破坏：AChR抗体与AChR结合后激活补体，导致AChR降解、突触后膜结构改变。受体数量减少：通过AChR内吞机制，使突触后膜上的AChR绝对数量下降，同时破坏突触后膜褶皱结构。三、病因与发病机制2.少见抗体介导类型极少数MG患者由肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体或低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体介导，这类抗体通过影响AChR的聚集功能，导致突触后膜无法产生足够终板电位，引发肌无力。三、病因与发病机制3.免疫应答始动因素胸腺异常：几乎所有MG患者存在胸腺病变，推测胸腺是诱发免疫反应的起始部位。AChR免疫原性改变：如治疗类风湿的药物D-青霉胺可诱发MG，提示AChR免疫原性改变可能触发免疫应答。遗传因素：家族性MG病例及与人类白细胞抗原（HLA）的密切关联，证明遗传因素参与发病。四、病理改变病变部位病理特征胸腺1.80%以上患者胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多；2.10%～20%的患者合并胸腺瘤神经肌肉接头1.突触间隙加宽；2.突触后膜皱褶变浅、数量减少；3.免疫电镜可见突触后膜AChR显著减少，且有IgG-C3-AChR免疫复合物沉积肌肉组织少数患者肌内衣小血管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴漏”五、临床表现（一）发病基本特点发病年龄：任何年龄均可发病，存在两个高峰20～40岁：女性患者多见；40～60岁：男性患者多见，且多合并胸腺瘤。常见诱因：感染、精神创伤、过度疲劳、妊娠、分娩等。五、临床表现（二）核心临床特征1.受累骨骼肌病态疲劳核心表现：肌肉连续收缩后无力症状明显加重，休息后可显著缓解。典型现象：晨轻暮重——肌无力症状在晨起或休息后减轻，下午或傍晚时加重。五、临床表现（二）核心临床特征2.受累肌分布与临床表现全身骨骼肌均可受累，脑神经支配肌肉常最先受累，具体表现如下：受累肌群典型症状眼外肌首发症状多为单侧或双侧上睑下垂、复视；重症患者眼球运动严重受限，甚至眼球固定面部肌肉+口咽肌表情淡漠、苦笑面容；说话带鼻音；连续进食时咀嚼无力，饮水呛咳、吞咽困难胸锁乳突肌+斜方肌颈软、抬头困难；转颈、耸肩无力四肢肌肉以近端肌群受累为主，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难；腱反射通常不受影响，感觉功能正常五、临床表现（二）核心临床特征3.重症肌无力危象（致死主要原因）指呼吸肌受累引发的咳嗽无力、呼吸困难，需呼吸机辅助通气，约10%的MG患者会出现危象，常见诱发因素为呼吸道感染、手术、精神紧张、全身疾病等。危象分为两种类型：危象类型病因核心鉴别特点肌无力危象疾病本身进展加重，导致呼吸肌麻痹注射新斯的明后症状显著好转胆碱能危象胆碱酯酶抑制剂用药过量伴有瞳孔缩小、多汗、唾液分泌增多等药物副作用；注射新斯的明后症状反而加重五、临床表现（二）核心临床特征4.特殊类型MG类型临床特点抗MuSK抗体阳性MG发病年龄略晚于AChR抗体阳性MG；首发症状多为眼外肌无力、延髓肌无力；病情进展迅速，易引发危象抗LRP4抗体阳性MG发病年龄无固定规律；育龄女性多见；症状相对较轻五、临床表现（二）核心临床特征5.病程特点起病形式：多为亚急性起病，受凉、劳累后可突然加重。病程波动：缓解与复发交替出现，晚期患者休息后症状也无法完全恢复。预后差异：多数病例迁延数年至数十年，需长期药物维持；少数病例可自然缓解。胆碱酯酶抑制剂治疗有效:是MG的重要临床特征，用药后肌无力症状可快速缓解，可作为临床诊断的重要参考依据。五、临床表现（三）临床分型采用美国神经病学学会（AAN）2000年提出的MGFA分型，该分型的核心目的是评估疾病严重程度、指导临床治疗、判断预后。分型临床表现Ⅰ型眼肌无力，可伴闭眼无力，其他肌群肌力正常Ⅱ型除眼肌外的其他肌群轻度无力，可伴眼肌无力Ⅱa型主要累及四肢肌和/或躯干肌，可有较轻的咽喉肌受累Ⅱb型主要累及咽喉肌和/或呼吸肌，可有轻度或相同的四肢肌和/或躯干肌受累Ⅲ型除眼肌外的其他肌群中度无力，可伴有任何程度的眼肌无力Ⅲa型主要累及四肢肌和/或躯干肌，可有较轻的咽喉肌受累Ⅲb型主要累及咽喉肌和/或呼吸肌，可有轻度或相同的四肢肌和/或躯干肌受累Ⅳ型除眼肌外的其他肌群重度无力，可伴有任何程度的眼肌无力Ⅳa型主要累及四肢肌和/或躯干肌受累，可有较轻的咽喉肌受累Ⅳb型主要累及咽喉肌和/或呼吸肌，可有轻度或相同的四肢肌和/或躯干肌受累Ⅴ型气管插管，伴或不伴机械通气（除外术后常规使用）仅鼻饲而不进行气管插管的病例为Ⅳb型MGFA临床分型检查类型具体操作与阳性判定标准临床意义1.疲劳试验（Jollytest）嘱患者持续上视→出现眼睑下垂；或两臂持续平举→出现上臂下垂；休息后症状恢复

即为阳性操作细节参考重症肌无力定量评分表（QMGS）简单易行的初筛检查，直观体现骨骼肌病态疲劳的核心特征2.胆碱酯酶抑制剂试验（新斯的明试验）成人肌内注射甲硫酸新斯的明1～1.5mg，同时注射阿托品0.5mg预防副作用；选取肌无力最明显肌群，注射前记录肌力，注射后每10分钟记录1次，持续60分钟；症状明显减轻

即为阳性诊断MG的重要依据；AChR抗体阳性患者的阳性率高于抗MuSK抗体阳性患者六、辅助检查六、辅助检查检查类型具体操作与阳性判定标准临床意义3.神经肌肉电生理检查（1）重复神经刺激（RNS）刺激尺神经、面神经、副神经等运动神经，分低频（2～5Hz）和高频（＞10Hz）刺激；阳性标准：低频刺激第4/5波波幅较第1波递减≥10%～15%；高频刺激递减≥30%；注意：检查前需停用胆碱酯酶抑制剂17小时以上，避免假阴性（2）常规肌电图+神经传导速度结果一般正常（3）单纤维肌电图（SFEMG）用单纤维针电极测量同一神经支配肌纤维电位间隔时间；阳性表现：颤抖（jitter）增宽

和/或

阻滞（block）（1）全身型MG阳性率＞80%，与病情严重程度相关；AChR抗体阳性患者阳性率更高（2）用于排除吉兰-巴雷综合征、肌病等其他神经肌肉疾病（3）是检测神经肌肉接头传递障碍的敏感指标，适用于症状不典型或初筛阴性的患者六、辅助检查检查类型具体操作与阳性判定标准临床意义4.抗体检测（1）AChR抗体：＞85%全身型MG、60%眼肌型MG患者抗体阳性，抗体滴度与病情严重程度无关（2）MuSK抗体：约40%AChR抗体阴性患者可检出（3）LRP4抗体：部分AChR、MuSK抗体均阴性的患者可检出特异性诊断指标，帮助明确MG亚型5.胸腺CT/MRI扫描影像学检查，观察胸腺形态明确是否存在胸腺增生、肥大或胸腺瘤；40～60岁男性MG患者合并胸腺瘤比例较高七、辅助检查1.临床诊断线索具备骨骼肌无力的波动性特点（晨轻暮重）+疲劳试验阳性，需高度怀疑MG。2.确诊支持依据（满足至少1项）新斯的明试验阳性；神经电生理检查（RNS或SFEMG）提示神经肌肉接头传导障碍；血清AChR抗体、MuSK抗体或LRP4抗体滴度增高。3.完善相关检查行胸部CT/MRI检查，明确胸腺是否增生或合并胸腺瘤；结合病史、体征及其他免疫学检查，排查是否合并其他自身免疫性疾病。八、鉴别诊断需鉴别疾病核心发病机制关键鉴别特征Lambert-Eaton肌无力综合征突触前膜病变，ACh释放减少鉴别需结合抗体检测、肌电图及肿瘤筛查肉毒杆菌中毒肉毒杆菌毒素作用于突触前膜，抑制ACh释放1.有明确流行病学史；2.无力从眼睑开始，依次累及口咽、颈部、上肢、下肢；3.新斯的明试验阴性八、鉴别诊断需鉴别疾病核心发病机制关键鉴别特征进行性延髓麻痹运动神经元病变（运动神经元病亚型）1.延髓支配肌肉进行性无力、萎缩，症状无波动性（无晨轻暮重）；2.舌肌明显萎缩伴纤颤；3.肌电图提示典型神经源性损害；4.胆碱酯酶抑制剂治疗无效慢性进行性眼外肌麻痹遗传性线粒体肌病亚型1.青少年期隐匿起病，缓慢进展的对称性眼睑下垂、眼球活动障碍，可伴肢体近端无力；2.肌电图提示肌源性损害；3.血乳酸轻度升高；4.胆碱酯酶抑制剂治疗无效；5.肌肉活检、基因检测可明确诊断九、治疗1.胆碱酯酶抑制剂（对症治疗，改善症状）代表药物：溴吡斯的明（最常用）用法用量成人起始剂量：30～60mg/次，每日3～4次；起效时间：服药后15～30分钟；药效持续时间：3～4小时；每日最大剂量：不超过480mg。（一）药物治疗九、治疗用药方法具体方案递增法起始剂量10～20mg/d，每周增加5mg/d，直至临床症状显著改善或剂量达50～60mg/d递减法起始剂量50～60mg/d，用药第1周可能出现肌无力加重（仅适用于住院患者）；症状改善后维持2～4周，再逐渐减量至小剂量维持2.糖皮质激素（抑制自身免疫反应，适用于各型MG）（一）药物治疗九、治疗2.糖皮质激素（抑制自身免疫反应，适用于各型MG）⭐注意事项早期加重风险：部分患者用药初期可能病情加重，甚至诱发肌无力危象。病情严重或咽喉肌无力明显者，需先通过静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换稳定病情，再启动激素治疗，同时做好气道开放准备。长期用药不良反应：可诱发糖尿病、股骨头坏死、胃溃疡出血、严重继发感染、库欣综合征等，需定期监测。（一）药物治疗九、治疗3.

免疫抑制剂（用于激素禁忌、疗效不佳或减量困难者）常用药物：硫唑嘌呤、环孢素A、吗替麦考酚酯、他克莫司、环磷酰胺、甲氨蝶呤，生物制剂（如利妥昔单抗）等。用药原则：用药期间需监测血常规、肝肾功能；若出现白细胞/血小板减少、严重胃肠道反应、出血性膀胱炎等，立即停药。（一）药物治疗九、治疗4.

禁用与慎用药物风险药物类别：氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类抗生素，硫酸镁等；药物D-青霉胺可诱发MG样表现及AChR抗体阳性。（一）药物治疗九、治疗胸腺治疗的核心是手术切除，需根据患者是否合并胸腺瘤、抗体类型等因素选择适应证，具体原则如下：（二）胸腺治疗患者类型治疗建议注意事项伴胸腺瘤MG无论肿瘤良恶性，均需手术切除胸腺瘤可能诱发或加重免疫异常，手术是核心干预手段不伴胸腺瘤MG满足以下条件可考虑手术：1.早发MG（发病年龄＜50岁）；2.AChR抗体阳性；3.影像学提示胸腺增生1.胸腺切除术为择期手术，必须在病情稳定、无危象风险时进行；2.不支持抗MuSK抗体阳性、抗LRP4抗体阳性的MG患者行胸腺切除九、治疗两类治疗均为快速起效的免疫干预手段，适用于肌无力严重阶段（危象前期、危象期、术前准备），具体方案如下：（三）血浆置换（PE）与静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）治疗方式作用机制具体方案疗效特点禁忌/慎用人群血浆置换（PE）清除血浆中致病性AChR抗体及炎症因子10～14天内完成5次置换首