心脏能量代谢特点和治疗进展专家讲座

心脏能量代谢及治疗第1页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第2页机体能量代谢概述营养物质吸收消化carbohydrates

glucosefats(triglycerides)fattyacidsproteinsaminoacids运输至肌肉，转化为ATPATP为“最终供能物质”

food+O2ATP+CO2+H2O+heat第3页机体能量起源运输：葡萄糖为主要形式储存存放形式：糖原存放部位：肝脏和肌肉ATP转化效率：与脂肪和蛋白质相比最快贮备能够耗竭碳水化合物第4页机体能量起源运输：以脂肪酸形式存放：脂肪组织、肌肉ATP转化效率：慢于葡萄糖供能特点静息状态下供能（>½theATP）猛烈活动时较少参加供能存放通常不会耗竭脂肪(甘油三酯)第5页机体能量起源运输：以氨基酸形式主要参加机体组成和修复供能特点：仅占ATP起源5~15%蛋白质第6页脂肪-主要能量底物不一样生化物质能量效率人体可供能物质含量能量产量(kcal/g)碳水化合物蛋白质脂肪

汽油

乙醇以70kg成人为例

Mass

Energy

kg

%

%

Fat

10.5

15

61

Proteins

14

20

35

Carbohydrates

0.7

1

2

Minerals

3.5

5

—

Water

42

58

—

第7页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第8页心脏—耗氧最多器官心脏天天向全身输送6~8吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kgATP每秒消耗1mmolATP（0.507g）能量贮备：仅20mmolPi（ATP和PCr中高能磷酸键）＞90%Pi由磷酸肌酸（PCr）提供＞90%Pi来自心肌细胞线粒体线粒体占心肌细胞体积30%猛烈运动时，心脏动用>90%氧化能力第9页心脏—供氧调整心肌提升从单位血液中摄取氧潜力较小因为冠脉血流经心脏后，65%～70%氧已被心肌摄取心肌供氧调整主要经过冠脉血管舒张，即增加冠脉血流量路径心肌代谢产物引发：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧直接作用神经和激素调整作用：短暂、弱慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利用第10页心脏供能方式葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮体ketonebodies在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主第11页正常心肌ATP起源葡萄糖氧化多产生15%能量第12页正常心肌细胞肌丝结构粗肌丝：肌凝蛋白（收缩蛋白）细肌丝：肌动蛋白（收缩蛋白）

原肌球蛋白

肌钙蛋白(调整蛋白)：

TnC:与钙离子结合，调节收缩过程TnI:抑制肌动—肌凝蛋白TnT:链接作用粗肌丝示意图细肌丝示意图第13页心肌收缩机制动态图示粗肌丝细肌丝Ca2+与TnC结合后TnI活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变，开放肌动蛋白和肌凝蛋白活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张第14页心力衰竭时心肌缺血缺氧

主要原因冠状动脉狭窄造成心肌供血不足心肌肥厚造成氧及其它代谢底物弥散距离增大心肌细胞线粒体密度相对降低室壁张力增大，心肌耗氧增加心肌微血管功效障碍第15页心肌缺血时能量代偿机制RonaldM.Witteles,MD,MichaelB.Fowler,MB,FACC，Insulin-ResistantCardiomyopathy，JACC，第16页心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损FTHAKi

1120(ml/min/100g)FTHAMUR619(µmol/min/100g)FDGMUR2412

(µmol/min/100g)SerumFFA0.561.01(µmol/ml)

扩张性心肌病心力衰竭TaylorMJ.NuclearMedicine42(1)Jan55-62果糖脂肪第17页CellulardistributionofCoAintheheart.KobayashiA,FujisawaS.JMolCellCardiol.1994;26:499-508.

*****心肌缺血时能量代偿受损造成脂肪酸代谢不全第18页SauerImpactofshort-andmedium-chainacyl-CoAs(each250,500,and1000umol/L,inTris-HCI,adjustedtopH7.4)onPDHcactivity.Allinvestigatedacyl-CoAsinhibitedPDHcactivity.Theinhibitoryeffectwascriticallydependentonchainlengthandnumberofcarboxylicgroups.Short-chainmonocarboxylicacyl-CoAsrevealedthestrongestinhibitoryeffectonPDHcactivity.Mediumchainanddicaraboxylicacyl-CoAswerelesseffectiveinhibitors.Activitiesaregivenaspercentofcontrol.Alldataexpressedasmeans±S.D.,experimentswereperformedintriplicates.0.5mmol/L0.25mmol/L脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢第19页能量代谢异常致收缩功效受损Energy(ATP)AcetylAcetylcoAcoAFattyacidsFattyacidsAcylAcylcoAcoAFattyacidFattyacidoxidationoxidationAnaerobicglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCellacidosisCalciumoverload•IncreaseneedofATPforhomeostasis.CelldamageCelldamageContractiledysfunction第20页干预办法：缩小氧气供给和氧气消耗之间差距增加氧气供给:降低氧气需求:硝酸盐，抗凝、抗血小板药β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARB第21页脂肪分解抑制剂烟酸及其衍生物胰岛素促进葡萄糖利用及有氧代谢1、6-二磷酸果糖二氯乙酸（DCA）增加能量代谢底物磷酸肌酸钠干预办法：代谢调整药品增加氧使用效率肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-１抑制剂L－肉毒碱哌克西林乙莫克舍脂肪酸β氧化抑制剂曲美他嗪雷洛嗪第22页HeartMetab.;38:5-14心脏能量代谢调整药品第23页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第24页1,6二磷酸果糖（FDP）糖代谢中间产物糖代谢主要催化剂经过酶变构效应，直接激活细胞膜上6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提升功效效率进入病损细胞内部，绕过耗能磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP降低心肌细胞能源消耗，有益于细胞在损伤状态下细胞能量代谢和葡萄糖利用第25页第26页1,6二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织直接损害增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量提升红细胞携氧能力，改进缺血缺氧时微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加(ATP含有短暂而强力迷走神经兴奋作用)，并快速分解腺苷酸，二者都有终止室上性心动过速作用稳定细胞膜，改进心肌传导作用改进心肌代谢增强心肌收缩，改进心功效第27页低磷酸血症输血体外循环胃肠外营养慢性疾病慢性酒精中毒长久营养不良慢性呼衰：碳酸增加、磷酸降低1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症适应症遗传性果糖不耐受症高磷酸血症肾衰CCr＜50ml/min时严密监测磷酸盐禁忌症第28页FDP5g天天2次，连续7-10天溶于5%葡萄糖或灭菌注射用水100ml滴速：10ml/min，最少4ml/min注意事项10%输液引发局部剧痛患者可出现脸红、心悸1,6二磷酸果糖：使用方法及注意事项第29页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第30页磷酸肌酸（PCr）：一个内源性物质PCr是哺乳动物体内主要高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr 1卡/molATP 7300卡/molADP 3800卡/molPCr是心脏内可被快速动用能源贮备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr消耗来维持当心肌缺血时，早期少许ATP降低发生在大量PCr降低之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度第31页磷酸肌酸钠：分子结构高能N-P键，水解释放12,000卡/mol能量羧基以负离子形式存在氨基以正离子形式存在化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP

（PCr+ADP=Cr+ATP）第32页在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；在肌浆网为Ca2+通道提供能量；在肌原纤维为肌动蛋白－肌球蛋白丝滑动提供能量，含有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤作用。磷酸肌酸：快速释放和利用第33页磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸钠ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反应）线粒体膜磷酸肌酸细胞质ADP肌酸肌酸线粒体（Lohmann逆向反应）ATPADPCKCK有氧氧化葡萄糖丙酮酸无氧酵解乳酸H+细胞膜主要机制：Lohmann反应第34页Lohmann反应：经过Lohmann反应直接转化成ATP*PRPP：5－磷酸核糖－α－焦磷酸磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平×抑制腺苷酸分解：10mM磷酸肌酸可抑制5’-核苷酸酶活性促进腺苷酸合成：可反抗ADP对PRPP合成酶抑制作用经过3个路径完成：第35页促进腺苷酸合成在ADP（0.2mM）存在时PCr增加PRPP合成酶活性10mMPCr可抑制5’-核苷酸酶活性（依赖于PH）

抑制腺苷酸分解第36页磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性两性离子,分别和膜磷脂上相反电荷起作用。磷酸肌酸钠分子经过电荷反应粘附于膜磷脂降低磷脂流动性而稳定细胞膜稳定了膜电位，降低了细胞内酶漏出及心律失常发生一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用第37页磷脂酶溶血磷脂PCr经过支持Ca2+泵功效和抑制无氧酵解，能够降低Ca2+及H+在胞浆内分布，从而能够抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄无氧酵解供能氧供给不足H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解二、抑制膜磷脂降解磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸第38页经过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，降低过氧化损害。经过抑制5’-核苷酸酶,抑制腺苷酸不可逆降解,从而降低了氧自由基生成。磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害第39页磷酸肌酸钠含有三重作用机制心肌细胞保护剂直接供能保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞抑制自由基生成降低细胞过氧化损伤第40页PCr与FDP比较磷酸肌酸钠1.6二磷酸果糖（FDP）能否供能能够，直接生成ATP能够，间接生成ATP供能效力1卡/摩尔3800卡/摩尔起效时间5-10min30min以上安全性不良反应高，不良反应极少见皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肾功效不全慎用刺激性没有刺激性滴注部位疼痛，小儿不易耐受配伍无禁忌不能与其它药品相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用第41页磷酸肌酸钠：使用方法用量

使用方法：以静滴为主，紧急时静注。静滴：每1gPCr可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，普通病例能够30-60min滴完。静推：每1gPCr可溶于6ml溶剂，每克推注时间要超出2分钟。无配伍禁忌用量：重症抢救：5g/次，1－2次/d，一天总量不超出10g，连用1-3d；病情缓解后天天2g，连用7-10d普通心血管疾病：2g/d，连用7-10d第42页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第43页又称左旋肉毒碱脂肪酸代谢必需辅助因子氨基酸结构小分子物质：162道尔顿血浆去除半衰期：1小时左卡尼汀：成份和结构CH3CH3

CH3━NOHO

O¯+第44页左卡尼汀：药代动力学第45页左卡尼汀：体内分布第46页脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀线粒体内膜线粒体外膜细胞液CT：肉碱-直线肉碱转移酶CAT：肉碱乙酰转移酶第47页CPT,carnitinepolmitoyltransferase;CRAT,Acetyl-carnitinetransferase;CACT,carnitine-acylcarnitinetranslocase;TCA,tricarboxylicacid第48页

游离左卡尼汀缺乏酯酰左卡尼汀过量总左卡尼汀缺乏心衰时左卡尼汀利用率下降组织左卡尼汀含量（nmol/g）健康人群蛋白左卡尼汀含量（nmol/mg）心脏病患者游离左卡尼丁酯酰左卡尼丁总左卡尼丁第49页KobayashiA,FujisawaS.JMolCellCardiol.1994;26:499-508.Control30mg/kgcarnitine100mg/kgcarnitine***************左卡尼汀:增加游离辅酶A*P<0.01vsnontreatedgroup.(n=8).

EffectofL-carnitineonthecellulardistributionofCoAestersintheischemicheart.

第50页EffectofL-carnitineonglucoseoxidationratesincontrolanddiabeticratheartheartsbeforeandafterischaemia.Valuesarethemeansof7untreatedcontrol,8L-carnitinetreatedcontrol,8untreateddiabeticand8L-carnitinetreateddiabeticrathearts.GlucoseoxidationratesweredeterminedasdescribedinMethods.

*P<0.05vL-carnitinetreatedhearts.Broderick1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化作用第51页Lupaschuk1994灌注物质糖酵解(nmol3H-glucose/gdrywt-min)有氧氧化(nmol14C-glucose/gdrywt-min)Noaddition(n=9)2910.23158.421.4Carnitineloaded4.630.46*454.185.3**SignificantlydifferentfromthoseinheartsperfusedintheabsenceoffatDataarethemeanS.E.M.ofanumberofheartsindicatedinbrackets.Carnitine-loadedheartswerepre-perfusedintheworkingmodefor1hourwith10mMcarnitine.Glycolysisandglucoseoxidationwasmeasuredbyperfusingheartswith11mM(2-3H/U-14C)glucoseand1.2mMpalmitate.Glycolyticratesweredeterminedbymeasuring¼CO2production.左卡尼汀：改进心肌缺血期间糖代谢第52页

糖脂肪蛋白质（一些氨基酸）FDP、曲美他嗪经过影响糖酵解通道间接产生ATP供能——30分钟后，需氧PCr+ADPCr+ATPPCr经过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能—即刻起效，不须氧CPKFDP左卡尼汀与PCr差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环氧化磷酸化左卡尼汀曲美他嗪PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能第53页左卡尼汀与曲美他嗪比较：

去除游离脂肪酸、恢复糖代谢第54页左卡尼汀：使用方法和用量配合基础治疗！心力衰竭患者：低血压、EF%降低患者，左卡尼汀2g/8h，（5-7天）急性心梗：左卡尼汀2g/8h，（3-5天）心肌炎：左卡尼汀2g/12h，能够同时使用果糖、磷酸肌酸钠等，（10-14天）一样适合用于化疗期间出现心肌毒性、心肌收缩力降低等并发症第55页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第56页曲美他嗪(Trimetazine)新型3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂经过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖有氧氧化，提升心肌细胞能量产生可显著改进缺血性心脏病心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改进LVEF和NYHA功效分级已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐第一个代谢药品第57页曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多FFA氧化,促进葡萄糖氧化利用有限氧产生更多ATP,增加心脏收缩功效降低缺血再灌注时细胞内离子改变降低酸中毒，降低钙离子过载增加细胞膜磷脂合成Ref:ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.;47:637-639.优化线粒体能量代谢保护心肌细胞第58页曲美他嗪临床相关研究慢性稳定型心绞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997TRIMPOL,1997胡大一等Ciapponietal左心功效不全

Luetal1998BelardinellietalVitale朱文玲等FragassoetalPTCAKoberetal1993Birandetal1997StegetalPolonskietalCABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999FragassoetalRosanoetalPadialetal老年冠心病RosanoetalKolbeletal(TIGER)

Vitaleetal缺血性心肌病DiNapolietalEl-Kadyetal第59页TheCochraneCollaboration,万爽力更佳降低硝酸甘油用量降低心绞痛发作延长至ST段压低1mm时间第60页曲美他嗪降低稳定心绞痛患者死亡风险SIyengaretal.AmJCardiovascDrugs.;9:293-7.曲美他嗪（n=48）第61页GaoDFetal:Heart;97:278-286曲美他嗪对心力衰竭临床影响第62页曲美他嗪对心力衰竭临床影响GaoDFetal:Heart;97:278-286第63页内容提要能量代谢概述心脏能量代谢及调整1,6二磷酸果糖（FDP）机制及应用磷酸肌酸机制及应用左卡尼汀机制及应用曲美他嗪机制及应用雷诺嗪机制及应用其它第64页雷诺嗪（Ranolazine）雷诺嗪抗心肌缺血机理还不甚明了曾认为是与曲美他嗪相同哌嗪类药品，可能经过与曲美他嗪相同机制，抑制脂肪酸氧化，促进糖氧化。因为其抑制脂肪酸氧化作用仅仅在心肌缺血游离脂肪酸浓度升高时被观察到，所以被称为“不完全脂肪酸氧化抑制剂”当前认为其主要机制是抑制晚期Na电流第65页雷诺嗪：作用机制第66页雷诺嗪：抗心绞痛研究（ERICAStudy）Ranolazineextended-release500mgbid

(1week)then1000mgbid

n=281Placebo

n=284HistoryofCAD*Stableangina(≥3anginaepisodes/week)

Amlodipine10mg/day

N=5657weeksPrimaryefficacyvariable:

Anginafrequency(weeklyaverage)Randomized

Double-blindEvaluationofRanolazineInChronicAngina*≥60%stenosis,previousMI,and/orstress-inducedperfusiondefectStonePHetal.JAmCollCardiol.;48:566-75.第67页雷诺嗪：降低心绞痛和硝酸酯类用量PlaceboRanolazine1000mgbidNitroglycerinuseAnginaepisodesP=0.028P=0.0140123456BaselineWeek7BaselineWeek7MeannumberperweekStonePHetal.JAmCollCardiol.;48:566-75.第68页UA/NSTEMI(Moderate-HighRisk)Ranolazine

IVtoPO

PlaceboMatchedIV/PO

RANDOMIZE(1:1)Double-blindHolterLong-termFollow-up(Median348Days)StandardTherapyN=6560MorrowDAetal.JAMA;297:1775-83雷诺嗪：

改进UA/NSTEMI患者预后研究第69页PrimaryEndpointResultsCVDeath,MI,orRecurrentIschemia(%)01020300180360540DaysfromRandomizationHR0.92(95%CI0.83to1.02)P=0.11Ranolazine21.8%*(N=3,279)Placebo23.5%*(N=3,281)*KMcumulativeincidence(%)at12monthsMorrowDAetal.JAMA;297:1775-83第70页ComponentsofRecurrentIschemiaResultsFAVORSRANOLAZINEFAVORSPLACEBOCardiovascularDeathMI