皮肤衰老指征与相关疾病

1皮肤衰老指征与相关疾病1范围本文件列举了皮肤衰老的综合评估内容、影响因素、抗皮肤衰老干预措施、以及皮肤衰老与相关疾病的关联等内容。本文件适用于个人对皮肤衰老的初步评估，医疗机构、科研机构及相关产业进行皮肤衰老的评估、研究及健康管理实践。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。皮肤老化图谱（亚洲人）化妆品安全技术规范3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1细胞衰老CellularSenescence由多种机制引起的不可逆细胞周期停滞状态，伴随凋亡抵抗和异常表达的衰老相关分泌表型，但单一标志物的存在不足以定义衰老状态，需结合多个标志物以准确识别衰老细胞。3.2皮肤衰老SkinAging皮肤随年龄增长以及内外部因素作用而发生的结构变化和功能衰退，表现为外观和生理功能的改变，可分为内源性老化和外源性老化。3.3内源性老化IntrinsicAging主要由遗传因素引起的皮肤不可避免的生理功能退行性改变，表现为皮肤干燥、粗糙、细纹增多、皮肤萎缩以及伤口愈合能力降低、脱发和毛发变白等。3.4外源性老化ExtrinsicAging主要由紫外线辐射、空气污染、吸烟等外界因素作用引起的皮肤老化现象，其中，紫外线照射是最重要的因素，表现为皮肤粗糙、弹性下降、粗深皱纹、下垂、毛细血管扩张、色素沉着或减退、皮肤良恶性肿瘤等。24皮肤衰老指征皮肤作为人体最大的器官，不仅是抵御外界侵害的第一道屏障，还承担着吸收、感觉、分泌和排泄、体温调节、代谢、免疫等关键生理功能。它主要由表皮、真皮、皮下组织以及毛发、皮脂腺、汗腺和指甲等附属器官共同组成[1]。随着年龄增长和内外环境因素的影响，皮肤细胞也会经历衰老，导致皮肤老化及功能失调，并进一步增加患皮肤病的发生风险[2]。目前，皮肤衰老的评价方法主要包括视觉评估、影像学检测、组织学分析及实验室检测等。4.1临床表型4.1.1宏观特征视觉评估是皮肤衰老评估中最常用的方法之一，主要为评估者对皮肤外观的主观判断。评估者通过对皮肤皱纹、松弛、色素改变和质地等特征进行观察，可以对皮肤的衰老程度进行初步评估。尽管这种方法简单易行，但其主观性和观察者之间的差异可能导致评估结果的不一致。4.1.1.1皱纹Wrinkle主要分布于面部皮肤暴露部位，如：额纹、眉间纹（川字纹）、鱼尾纹、木偶纹、法令纹和颈纹等，其形成机制主要包括真皮基质降解、皮下支撑结构萎缩及反复机械应力作用。动态皱纹主要由骨骼肌收缩引起的皮肤压缩应变和机械屈曲所致，可在面部肌肉放松后迅速消失，常见于各年龄段的表情活动中；静态皱纹则持续存在，并随年龄增长而逐渐加重[3]。表4-1皱纹严重程度分级量表（WrinkleSeverityRatingScale,WSRS）[4]等级临床特征1无可见皱纹，皮肤连续光滑2轻度皱纹，浅表凹陷，仅在特定光线下可见3中度皱纹，清晰可见的静态皱纹，但拉伸皮肤后消失4严重皱纹，显著静态皱纹且拉伸后仍可见5极严重皱纹，深而长的褶皱，伴随皮肤冗余，显著影响面部美观4.1.1.2弹性Elasticity皮肤弹性是指皮肤在受到外力拉伸后恢复原状的能力，其主要依赖于真皮层弹性纤维网络的完整性。皮肤衰老会导致皮肤弹性下降。4.1.1.3下垂Sagging皮肤下垂主要是由重力持续作用、真皮弹性纤维和胶原纤维网络降解、筋膜层支撑力减弱及脂肪分布改变引起。多发于中下面部及颈部区域，表现为颧脂肪垫下移、鼻唇沟加深、下颌轮廓模糊、眼睑下垂、颈阔肌条索等[5]。4.1.1.4色素变化PigmentAlteration皮肤衰老过程中常见的色素变化特征包括色素沉着（如黄褐斑、日光性黑子等以及色素减退（如老年性白斑）等[6]，同时非曝光部位肤色呈逐渐变浅趋势。4.1.1.5血管改变VascularAlteration3血管扩张是指因真皮结缔组织变性、表皮萎缩及血管调控机制失衡导致的真皮浅层毛细血管或小静脉持续性异常扩张的现象。随着年龄增加，在曝光部位可出现皮肤血管扩张，网状血管增生；在非曝光部位可形成散在分布的针头至米粒大小的樱桃状血管瘤，压之不褪色。此外，亦可见血管脆性增加及压力性紫癜。4.1.1.6良性增生性改变BenignHyperplasticAlterations皮肤衰老过程中角质形成细胞增生形成大小不一的丘疹、斑丘疹；在颈部、腋下等皮肤薄嫩部位，真皮结缔组织过度增生可形成针头至米粒大小的软纤维瘤；此外，皮脂腺增生亦为常见表现。4.1.1.7衰老相关性毛孔粗大Age-associatedPoreEnlargement因真皮基质降解、弹性支撑丧失及毛囊周围结构重塑导致的毛囊开口持续性扩张，毛孔呈椭圆形或水滴状扩张，以面颊、鼻唇沟等光暴露区为主。表4-2Glogau光老化分级量表[7]分级老化程度临床特征患者年龄I轻度光老化轻度色素改变，无角化，极细微皱纹20-30岁轻度至中度光老化早期老年性黑子，可触及角化但肉眼不易看见，微笑时口周开始出现皱纹30-40岁重度光老化明显的色素不均，毛细血管扩张，可见皮肤角化，无表情时也有皱纹50岁及以上极重度光老化皮肤萎黄，早期皮肤癌，皱纹遍布，无正常皮肤60岁及以上4.1.2功能改变4.1.2.1皮肤屏障功能受损ImpairedSkinBarrierFunction随着年龄的增长，皮肤的屏障功能逐渐减弱，表现为角质层脂质含量减少、天然保湿因子减少及经皮水分流失增加，形成皮肤粗糙、脱屑及紧绷感，并常伴随瘙痒。4.1.2.2神经感知功能紊乱AlteredNeurosensoryFunction皮肤衰老相关的神经感知功能紊乱主要体现为慢性瘙痒与感觉功能减退。前者通常表现为无原发性皮损的全身性或局部性瘙痒，且与屏障破坏、免疫失调等密切相关；后者则因皮肤感觉神经末梢密度降低及信号传导障碍，导致痛觉、触觉、温度觉阈值升高，表现为对外界刺激反应迟钝，压力性溃疡和低温烫伤风险增加。4.1.2.3修复能力减弱ImpairedSkinRepairCapacity皮肤的自我修复能力减弱，导致伤口愈合速度减慢等。4.1.2.4免疫功能失调ImmuneDysfunction皮肤免疫系统衰老导致防御功能降低，伴慢性炎症状态，表现为感染易感性增加、自身免疫反应失衡及肿瘤监视能力减弱等。44.2影像学评估4.2.1皮肤镜Dermoscopy皮肤镜是一种非侵入性的光学成像技术，利用光学放大原理，并借助偏振光或结合浸润液的原理，能够清晰显示表皮、真表皮交界处及真皮乳头层的细微结构，可用于评估皮肤老化表现，如：皮肤纹理、皱纹的深度、皮肤毛孔大小和密度、色素斑点、各向异性检测等[8]。4.2.2多光谱皮肤分析成像系统多光谱皮肤分析成像系统是一种基于多光谱成像技术的无创性皮肤评估工具，通过标准白光、倾斜光、交叉偏振光、平行偏振光、窄带蓝光、蓝色激发荧光和UVA光等多种光源，实现对皮肤表观及深层特征的多维度捕捉[9]。4.2.3皮肤高频超声High-FrequencyUltrasoundImagingoftheSkin，HFUS皮肤高频超声是一种非侵入性影像学技术，通过发射20-100MHz的高频声波实现对皮肤层析结构的精准可视化，可定量评估皮肤衰老相关的微观结构改变，比如表真皮厚度、胶原密度和皮下脂肪分布等。4.2.4反射式共聚焦显微镜Reflectaneeconfocalmicroscopy，RCM反射式共聚焦显微镜是一种非侵入性影像学技术，借助830nm的激光对250-300μm的皮肤层次进行观察，在细胞水平上提供了皮肤的实时高分辨率图像，可较精准评估皮肤老化程度[10,11]。4.2.5光学相干断层扫描OpticalCoherenceTomography，OCT光学相干断层扫描是一种非侵入式光学成像技术，使用近红外光（1300nm）生成高分辨率的皮肤和皮肤脉管系统的正面和横截面图像，穿透深度可达0.4-2mm，可通过表皮厚度、表皮粗糙度等数据评估皮肤老化程度[12,13]。4.2.6线性共聚焦光学相干断层扫描LineFieldConfocalOpticalCoherenceTomography，LC-OCT线性共聚焦光学相干断层扫描是一种融合共聚焦显微与光学相干断层扫描的创新成像技术，通过线场照明和干涉测量技术实现活体皮肤的三维、细胞级分辨率成像，横向分辨率为1μm，轴向分辨率为2μm，穿透深度达500μm。表4-3皮肤影像学技术比较与应用表技术名称原理分辨率（横向/轴向）穿透深度适用场景局限性皮肤镜光学放大与偏振光技术结合，表面成像较低（无法量化微米级结构）0.1-0.5mm表面色素斑、皱纹的定性评估无法评估深层结构，依赖操作者经验，缺乏定量分析多光谱皮肤分析成像系统多光谱成像表皮及真皮浅层光老化、色斑、红斑的定量分析对深层结构评估有限5HFUS高频超声波反射成像横向60-200μm，轴向4-7mm深部组织成像，可进行皮肤厚度、胶原密度、瘢痕深度的宏观评估分辨率低，无法显示细胞细节，对表皮微结构敏感度不足RCM反射式共聚焦显微镜，基于激光反射信号成像横向0.5-1.5200-300实时细胞级成像，可观察表皮细胞排列、色素迁移、微血管扩张的微观分析穿透浅，无法评估真皮网状层，视野小（0.5mm×0.5mm）OCT低相干干涉测量，基于光散射差异重建结构横向10-200.4-2.0mm三维重建，可量化皮肤层厚度及胶原排列评估分辨率不足以显示细胞结构，对真皮网状层解析有限LC-OCT线场共聚焦与OCT结合，实现高分辨率三维成像各向同性约细胞级分辨率，可三维重建表皮及真皮乳头层结构设备昂贵，扫描区域小（1.2mm×0.5mm），操作复杂4.3组织学评估皮肤组织学分析是评估皮肤衰老的金标准，通过对皮肤活检样本的显微镜下观察，研究者可以详细了解皮肤的细胞结构、组织排列和病理变化，对皮肤衰老的机制研究具有重要意义。4.3.1内源性衰老4.3.1.1表皮层随年龄增长表皮层逐渐变薄，主要因为基底层角质形成细胞增殖能力下降及更新周期延长。真皮-表皮交界处钉状结构减少，接触面积下降，导致营养交换效率降低。衰老基底层细胞呈现显著异质性，表现为细胞体积增大，核质比下降及p16阳性率升高。表皮内朗格汉斯细胞和黑素细胞数量减少。棘层细胞间桥粒蛋白表达减少，细胞间隙扩大，机械强度减弱。颗粒层中丝聚蛋白降解加速，导致角质层结构松散[14]。4.3.1.2真皮层真皮层厚度随年龄增长逐渐减少，核心机制为胶原蛋白和弹性蛋白的显著流失，同时糖胺聚糖及弹性纤维网络发生片段化、钙化，导致真皮机械支撑力下降。成纤维细胞的数量减少，导致胶原合成速率下降，并分泌衰老相关分泌表型（Senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）因子，加速细胞外基质降解。真皮乳突结构减少，乳头层微血管密度减少[15]。4.3.1.3皮下组织皮下脂肪层厚度随年龄增长而减少，主要因成熟脂肪细胞体积缩小及脂肪干细胞数量减少。皮脂腺数量较稳定，但其细胞体积在青春期达峰值后持续萎缩，分泌功能逐渐降低。汗腺数量逐渐减少，分泌能力减弱，热调节功能受损；毛囊密度降低；毛细血管数量减少，血管收缩。64.3.2外源性衰老4.3.2.1表皮层紫外线诱导角质形成细胞过度增殖，导致早期表皮层厚度增加，但晚期因细胞凋亡增加转为表皮萎缩[16]，基底细胞p53突变率高，黑素细胞分布紊乱，紧密连接蛋白Claudin-1表达量下降。朗格汉斯细胞和树突状细胞减少。Meissner小体和Pacinian小体数量减少，皮肤感觉功能减退。4.3.2.2真皮层与内在老化相比，光老化真皮层主要表现为胶原变性，其特征为胶原纤维失去正常束状结构，发生均质化、嗜碱性改变，并伴随弹性纤维碎片化。主要因为成纤维细胞数量显著减少，胶原蛋白合成速率降低，同时基质金属蛋白酶活性升高。早期因VEGF上调导致血管扩张，但慢性光损伤引发血管内皮细胞衰老，最终导致真皮乳头层微血管密度减少，并伴随血管基底膜增厚及血管周围炎症浸润[17]。4.3.2.3皮下组织皮下脂肪层厚度减少，皮下脂肪向真皮层渗透形成异位脂肪沉积，皮下血管迂曲、扩张、血管脆性增加，密度减少。表4-4皮肤衰老组织病理变化表解剖层次组织学特征内源性衰老外源性衰老表皮层表皮厚度均匀变薄早期不规则增厚，晚期进行性萎缩角质层结构角质形成细胞分布均匀非均匀随机分布的角质形成细胞黑色素细胞密度均匀减少分布不均，局部克隆性增殖，形成日光性黑子朗格汉斯细胞密度减少密度减少且功能受损基底膜带轻微变平显著变平真皮层胶原纤维I/III型胶原合成速率降低，纤维束变细I/III型胶原合成速率降低，MMP1/3/9活性增高，胶原变性弹性纤维数量减少，单纯纤维减少弹性纤维碎片化、钙化增加成纤维细胞数量减少数量显著减少，分泌SASP因子微血管系统均匀萎缩早期血管扩张（蜘蛛痣晚期内皮衰老/基底膜增厚糖胺聚糖透明质酸、硫酸软骨素减少透明质酸增加，但功能异常炎症反应无明显炎症反应有炎症反应皮下组织脂肪分布均匀性脂肪萎缩，内脏脂肪比例稳定异位脂肪沉积（真皮渗透），内脏脂肪比例增加4.4生理学指标检测皮肤生理学指标是评估皮肤衰老的重要手段，通过量化角质层含水量、皮肤弹性和皮脂含量等参数，客观反映皮肤的健康状态。这些指标使用标准化非侵入性设备进行检测。4.4.1角质层含水量StratumCorneumHydration,SCH角质层含水量是指皮肤最外层（即角质层）内水分含量的总质量百分比（wt%），可反映皮肤的干燥程度，可通过仪器Corneometer进行检测。这些水分以结合态和自由态形式存在，对于维持皮肤的正常生理功能至关重要，包括屏障功能和皮肤弹性等。随年龄增长，角质层含水量呈现先升高后降低的复杂动态变化[18,19]。4.4.2经表皮失水率TransepidermalWaterLoss,TEWL经表皮失水率是指皮肤内水分通过被动扩散从真皮和表皮向皮肤表面扩散的通量密度，反映水分从皮肤表面蒸发速率（g/h/m²),是评估皮肤屏障功能的关键参数，常通过经皮水分散失测试仪检测。在一定范围内，TEWL与角质层含水量呈负相关，屏障功能完整时，TEWL低而含水量高；屏障功能受损后，TEWL升高伴随含水量降低[20]。4.4.3表面皮肤pH值SkinSurfacepH正常情况下角质层的pH值是偏酸性的（4.0-6.0这一酸性环境对维持皮肤屏障功能、抗菌防御及酶活性调控至关重要，可通过仪器pH-Meter进行检测。皮肤pH值在新生儿期较高，成年后维持稳定酸性，老年期再次上升[21]。4.4.4皮肤弹性SkinElasticity测量皮肤弹性，常通过负压吸引皮肤至固定高度，测量回缩时间与形变量，也可以采用硬度计压力探头施加于皮肤时，测量皮肤抵抗该压力而发生的形变，从而获得皮肤即时弹性值（N/m），可通过仪器Cutometer进行检测。4.4.5脂质改变LipidAlterations皮脂含量是指由皮脂腺分泌并分布于皮肤表面的脂质混合物总量，适量的皮脂分泌可以润滑角质层、维持皮肤屏障及调节微生物平衡。皮脂含量通常以单位面积皮脂量(μg/cm²)或分泌速率(μg/cm²/h）表示，反映皮脂腺活性与皮肤脂质代谢状态。4.5分子生物学评估分子生物学评估通过检测衰老相关的分子、细胞及代谢标志物，实现对皮肤衰老程度的客观量化与动态监测，为临床诊断与疗效评价提供依据。4.5.1细胞周期停滞Cellcyclearrest细胞周期停滞指细胞在内外应激（如DNA损伤、端粒缩短、氧化应激等）作用下，通过p53-p21和p16-RB两条核心信号通路介导的不可逆地退出增殖状态的现象[22]。成纤维细胞的周期停滞会直接导致胶原蛋白、弹性蛋白合成减少，使真皮层变薄、皮肤弹性下降；而角质形成细胞的周期停滞则可能延缓表皮更新速率，使皮肤屏障功能减弱、修复能力降低。4.5.2衰老相关分泌表型Senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP8衰老相关分泌表型是指衰老细胞分泌多种促炎细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶的现象，其可通过自分泌和旁分泌途径传递衰老信号[23]。皮肤中SASP的过度激活会加速真皮基质降解，诱发慢性皮肤炎症，并可能通过旁分泌作用影响周围未衰老细胞，扩大皮肤衰老范围。4.5.3衰老相关β-半乳糖苷酶Senescenceassociatedβ-galactosidase，SA-β-Gal衰老相关β-半乳糖苷酶是细胞衰老的经典标志物，由溶酶体基因GLB1编码，其活性在pH6.0条件下显著增强，反映衰老细胞中溶酶体功能重塑及酶蛋白表达上调[24]。研究表明，光暴露区的SA-β-Gal阳性细胞数量显著高于非暴露区，且与皱纹深度、皮肤粗糙程度呈正相关，可作为评估皮肤光老化程度的细胞水平指标。4.5.4衰老细胞的核改变Nuclearchanges衰老细胞的核改变表现为核膜完整性破坏、染色质空间结构重塑以及持续性DNA损伤反应等[24]。这些核改变会直接影响皮肤细胞的基因表达调控，例如导致成纤维细胞中COL1A1表达下调，或角质形成细胞中丝聚蛋白基因表达异常，最终表现为皮肤皱纹加深、屏障功能受损等表型。4.5.5表观遗传学改变Epigeneticalterations表观遗传学改变在皮肤衰老中发挥重要作用，主要包括DNA甲基化异常、组蛋白修饰改变及非编码RNA调控失调。研究表明，衰老皮肤中全基因组DNA甲基化水平（如5mC/5hmC）发生显著变化，其中胶原相关基因（如COL1A1/COL3A1）启动子区的高甲基化可导致I/III型胶原表达下降[25]。基于此类与年龄同步的甲基化变化规律，研究者已构建出多种高精度的多模态甲基化时钟，可精准评估个体的生物学年龄与衰老速度[26,27]。此外，特定microRNA（如miR-145、miR-23a-3p）的表达异常可通过干扰TGF-β/Smad信号通路或激活NF-κB等炎症通路，进一步加剧细胞外基质降解与慢性炎症，从而协同推进皮肤老化进程[28]。4.5.6端粒损耗Telomereattrition端粒损耗是细胞衰老的生物标志之一，随着细胞分裂次数的增加，端粒逐渐缩短，缩短至极限时，正常的端粒结构无法维持,细胞会出现不可逆的生长停滞，而端粒功能障碍诱发的病灶(Telomeredysfunction-inducedfoci,TIF)常被用于检测和量化衰老细胞。研究表明，随着年龄增长，皮肤成纤维细胞中可观察到TIF逐渐增多[29]；同时，毛囊干细胞的端粒缩短会导致生长期毛囊比例下降，进而表现为毛发稀疏、变细。4.5.7线粒体功能障碍Mitochondrialdysfunction线粒体是细胞内调节能量代谢的关键细胞器，其功能随衰老进程减弱，特征为线粒体DNA（mtDNA）耗竭和突变、ATP产生减少、活性氧（ROS）的产生增加和呼吸链效率下降等，这些功能障碍的线粒体可能通过氧化应激、炎症因子和凋亡信号等进一步加剧皮肤老化的发生与发展[30]。此外，线粒体功能与NAD+水平相关，NAD+耗竭会进一步削弱线粒体活性，影响干细胞功能，而干细胞衰老又会进一步加剧线粒体功能退化。4.5.8微生物学改变Dysbiosis皮肤微生物群的组成和功能在衰老过程中发生显著改变，这些变化不仅与皮肤屏障功能退化、炎症反应增强相关，还通过代谢调控和免疫调节直接参与皱纹、色素沉着、9弹性丧失等皮肤衰老表型的形成。研究发现，痤疮丙酸杆菌的丰度与年龄相关，在成年后细菌数量达到最大值并保持稳定，直到老年时数量开始下降，其变化可能与皮脂分泌量的变化密切相关。同时，老年人面部皮肤微生态表现出Alpha多样性增加的特征性改变，并伴随益共生菌减少和潜在致病菌比例升高的现象[31]，而皮肤微生物群的失调会进一步加剧特应性皮炎和银屑病等炎症性皮肤病的发生发展。表4-5皮肤衰老的重要生物标志物名称功能作用CDKN2A(p16INK4A)通过p16-RB通路诱导细胞周期停滞CDKN1A(p21CIP1)介导p53依赖的细胞周期停滞MKI67表达缺失提示增殖停滞IL-6促炎性SASP组分IL-1β促炎性SASP组分TNF促炎性SASP组分CXCL8/10趋化性SASP组分MMP1/2/3/9细胞外基质重塑SASP蛋白酶LMNB1核纤层解离标志物HMGB1染色质不稳定性指标TIF端粒功能障碍标志物TP53BP1DNA损伤应答灶H2AXDNA损伤信号标志物Lipofuscin溶酶体衰老色素沉积SA-β-gal溶酶体质量增加标志物5影响因素5.1内源性影响因素皮肤衰老是一个复杂的过程，受到多种内源性因素的影响。遗传背景与表观遗传修饰通过调控关键基因的表达谱，影响细胞衰老的起始与进程[32]。激素水平的动态变化发挥着关键调节作用，如雌激素通过受体介导的信号通路促进胶原蛋白的合成、增强表皮屏障功能并延缓衰老，而女性绝经后雌激素水平的急剧下降则直接加速了皮肤松弛与皱纹形成[33]。代谢紊乱是另一关键驱动因素，如主要表现为线粒体功能障碍导致ROS累积损伤生物大分子，同时非酶促糖基化反应终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）的异常蓄积及其与基质蛋白的交联可显著降低皮肤的弹性[34]。免疫衰老削弱了皮肤的防御监视与修复功能，并伴随持续的慢性低度炎症状态，通过促炎因子释放进一步放大细胞衰老信号与基质降解效应[35]。此外，糖尿病[36]、慢性肾病[37]及心血管疾病[38]等全身性疾病可通过加剧代谢与免疫功能紊乱，加速皮肤衰老过程。上述多种机制协同作用，最终导致皱纹、松弛、色素沉着等衰老表型。5.2外源性影响因素5.2.1光辐照太阳辐射主要包括紫外线（UV，100-400nm）、可见光（VIS，400-740nm）和红外线（IR，700nm-1mm），其中紫外线又分为UVA（320-400nm）、UVB（280-320nm）和UVC（100-280nm）。UVC大部分被臭氧层吸收，对皮肤影响较小；UVA穿透能力强，可深入真皮层；UVB主要作用于表皮层[39,40]。此外，人造光源（如LED、日光灯等）也可能产生类似紫外线的光化学效应。皮肤光老化主要是由于亚红斑剂量紫外线（主要是UVA和UVB）的慢性累积暴露，在暴露时不易引起可见的变化，但可通过DNA损伤、增加氧化应激、促进胶原蛋白和弹性蛋白的降解、导致持续性炎症反应等途径引起渐进性损伤，最终表现为皮肤光老化临床表现、并增加皮肤病及肿瘤的风险[41]。5.2.2空气污染与皮肤老化相关的空气污染物主要包括颗粒物(PM2.5、柴油废气颗粒)[42]、二氧化氮(NO2)[43]和臭氧（O3）[44]等，其核心机制涉及AhR信号通路介导的氧化应激及细胞外基质代谢失衡。流行病学研究表明，交通相关污染暴露与白种人皱纹形成及东亚人色素斑增多显著相关[45,46]。烟草烟雾中含有7000余种化学物质，其中有60余种被国际癌症研究机构（IARC）确认的I类致癌物，如：苯并[a]芘、亚硝胺、铬、镉、氯乙烯和砷等[47]。尼古丁作为主要生物碱成分，可通过激活AhR受体诱导皮肤微血管收缩和氧化应激，抑制真皮成纤维细胞胶原合成，并促进胶原纤维断裂和弹性蛋白降解等方式影响皮肤衰老[48]。流行病学研究表明，吸烟是面部皱纹形成和皮肤过早老化的强独立预测因素。吸烟者面部有特征性皱纹（口周放射纹、上唇垂直纹和眶周皱纹）[49]，重度吸烟者口腔粘膜可出现色素沉着过度，称为“吸烟者黑色素病”。5.2.3饮食营养失衡通过氧化应激、糖基化及炎症反应加速皮肤衰老。研究表明，维生素C摄入可降低皱纹风险，其机制涉及抑制胶原降解及清除自由基[50]；地中海饮食（富含蔬菜、橄榄油、鱼类、谷物等）通过提供多酚、维生素及Omega-3脂肪酸等，可以减少光老化风险，而高肉类、乳制品和黄油的摄入可能不利于皮肤健康[51]；高糖和高AGEs饮食（如红肉、高温烹饪食品）通过糖基化交联胶原蛋白，导致真皮弹性下降[52]。此外，研究表明，16:8间歇性禁食等限制性饮食模式可能通过增强自噬作用、改善胰岛素敏感性及降低氧化应激水平，协同抑制衰老相关通路[53]。5.2.4其他因素长期慢性心理压力与负面情绪（如焦虑、抑郁等）通过持续刺激自主神经系统、肾素-血管紧张素系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致慢性免疫功能障碍和氧化应激反应增强，进而加速胶原降解、损害皮肤屏障功能[54]。研究表明，长期睡眠不足（每日小于5小时）或昼夜节律紊乱通过扰乱褪黑素、生长激素分泌节律及皮质醇昼夜节律等，可能更易出现眼睑下垂、眼睛红肿、黑眼圈、皮肤苍白、皱纹和嘴角下垂等皮肤衰老表现[55]。6抗皮肤衰老的措施6.1日常预防6.1.1防晒措施日常防晒是预防皮肤衰老的重要措施之一，一般是指通过遮阳伞、防晒衣帽和太阳镜、以及防晒剂等达到防晒的目的。理想的防晒剂应能提供对UVA和UVB辐射的广谱防护，从而达到有效的光防护[56]。6.1.2日常护肤针对皮肤老化的各个阶段及不同机制，日常护理中可选择含有不同活性成分的抗皮肤老化类护肤品，其作用主要涵盖以下几类：抑制皮肤炎症反应（如芍药根提取物、桑白皮多酚、绿茶提取物等）、抗氧化（如维生素C、维生素E、谷胱甘肽、虾青素、白藜芦醇等）、抗糖化（如维生素B1、维生素C、麦角硫因等）、保护端粒（如黄芪素等）、修复皮肤屏障（如烟酰胺、神经酰胺等）、促进细胞外基质（如视黄醇及其衍生物、小分子透明质酸等）、抑制表情肌运动（如千日菊提取物等）、促进自噬作用（如：咖啡因、人参果提取物等）[57]。在面部年轻化管理中，抗皮肤老化类护肤品的使用应贯穿全程，必要时可联合无创或有创面部年轻化技术，来维持和巩固面部年轻化效果。6.1.3生活方式干预生活方式的干预在抗衰老中起着至关重要的作用。研究表明，均衡的饮食、规律的运动、充足的睡眠和良好的心理健康能够调整整体生理状态并有效改善皮肤健康。例如：日常饮食应保证优质蛋白质和纤维素的摄入，注意维生素（如：维生素A、B、C、E等）和微量元素（如：钙、锌、铜、硒等）的补充，同时应减少高温烹调并控制脂肪和精制糖的摄入[58]。6.2临床干预6.2.1药物治疗维A酸乳膏（0.02%和0.05%）以及他扎罗汀乳膏（0.05%和0.1%）已获美国食品药品监督管理局FDA批准，用于治疗由衰老和日晒引起的细纹皱纹、皮肤粗糙及色素沉着（证据等级：2级；推荐等级：强推荐），其可通过促进上皮细胞增生、分化以及角质溶解等过程，从而有助于减少细纹的出现，纠正肤色与皮肤弹性，延缓光老化[59-61]。推荐从低浓度开始使用，常见副作用为短暂性红斑脱屑，使用时应逐步建立耐受，并需要注意避免日光。中医在延缓衰老方面强调治未病和整理观念，通过平衡阴阳、调和气血、补益脏腑精气等原则实施干预。具体方法包括内治法（如八珍汤气血双补）、外治法（如中药面膜濡养肌肤）及针灸推拿等，共同构成了多层次、整体性的抗衰老体系。6.2.2医疗美容技术医疗美容技术在抗衰老领域中日益受到关注，其中光电声物理技术是指利用相对应的光热作用、光动力作用、光调作用、射频或超声波的热作用或机械作用等物理技术手段，可控地作用于皮肤不同层次，刺激皮肤的再生过程，从而改善皮肤的质地和外观，已被广泛应用于皱纹、色素斑、毛孔粗大和皮肤松弛等治疗中。如下表所示，可根据主要靶向的衰老表型选择相应技术。表6-1皮肤衰老主要问题的光电声物理技术治疗选择[62]主要问题代表性技术色素问题（如黄褐斑、老年斑等）Q开关激光、强脉冲光、ELOS极光、剥脱性激光和微剥脱技术等血管问题（如：毛细血管扩张、老年性血管痣等）强脉冲光、ELOS极光、脉冲染料激光和剥脱性激光等质地问题（如：毛孔粗大、皮肤皱纹、松驰等）非剥脱激光、剥脱性激光、强脉冲光、光动力治疗、射频和聚集超声技术等脂肪问题聚焦超声技术、射频或射频联合红外线技术等注射美容是指用经皮注射的方法把特定的注射物(如各类填充剂)或特定的生物材料（如脂肪干细胞或皮肤成纤维细胞）等注射到目标位置，以取得减少或消除皱纹、提升下垂组织、增加组织容量、增强局部饱满度、改善面部轮廓或雕塑形体、改善皮肤质地等效果，从而达到年轻化和抗衰老目的的一种医学美容手段，如：肉毒毒素注射、透明质酸注射、胶原蛋白注射等。肉毒毒素注射在皮肤科多用于面颈部除皱和诱导肌肉的废用性萎缩[63]；透明质酸填充剂临床上多用于面部真皮组织中层至深层填充以纠正中重度鼻唇沟或面颊部填充，亦可用于额部、鼻部、唇及口周、下颏及下颌缘的填充[64]；胶原蛋白注射多用于改善黑眼圈及泪沟，改善肤色肤质和轻、中度面部皮肤软组织松弛。皮肤衰老的手术治疗是以结构性修复为核心，通过多层次组织复位、体积补充及力学支撑重建实现年轻化效果，如：埋线、脂肪填充、多层次除皱等。这些医疗美容技术不仅能够改善皮肤的外观，还能增强患者的自信心，成为现代抗衰老的重要手段[65]。6.3新兴疗法衰老细胞清除剂（Senolytics）是一类通过选择性诱导衰老细胞凋亡来延缓衰老及相关疾病的药物，通过短暂抑制相关通路，如BCL-2家族、PI3K/AKT、FOXO4-p53等，打破衰老细胞的生存依赖，促使其凋亡，且正常细胞无明显影响[66]。临床前研究表明，外用抗衰老BCL-2抑制剂ABT-737凝胶可降低光老化模型小鼠皮肤衰老细胞数量和衰老相关分泌表型SASP水平、减少皮肤皱纹并增加皮肤弹性[67]。此外，以谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调节剂RLS-1496为代表的新型Senolytics药物已进入临床探索阶段，其针对皮肤老化的研究结果预计于2025年第四季度公布，同期将启动针对光化性角化病的1b/2a期临床试验。尽管Senolytics在对抗衰老相关疾病方面展现出广阔前景，其从系统给药向安全有效的外用制剂转化，以及多数候选药物在人体皮肤领域临床证据的积累，仍是当前面临的核心挑战与未来重点研究方向。干细胞疗法和基因治疗在抗衰老研究中展现出巨大的潜力。干细胞疗法主要指应用人自体来源（脂肪、皮肤、骨髓等）或异体来源（脐带、胎盘等）的干细胞及其分泌的细胞外囊泡等，经体外处理后局部注射到人体特定部位或者静脉输注到人体，依靠其增殖分化、组织修复及免疫调节等功能，改善皮肤质地、延缓皮肤老化，并提升组织器官的自我修复能力[68]。基因治疗则通过修复或替换衰老相关基因，来恢复细胞的正常功能，进而减缓衰老过程。然而，以上技术仍处于发展初期，具体作用机制、体内代谢途径及长期安全性尚不明确，亟需加强规范化监管并推进大规模、设计严谨的转化型研究，以推动其临床转化。此外，益生元、益生菌、后生元及合生元等口服生物剂通过调节肠-皮肤轴平衡展现出积极抗皮肤衰老潜力[69]。研究表明，低聚半乳糖等益生元可通过上调CD44表达增强皮肤屏障功能，植物乳杆菌HY7714等益生菌可调节肠道菌群平衡并降低炎症因子，热灭活短乳杆菌SBC8803等后生元可调节皮肤免疫反应，而合生元制剂则能协同维持角质层稳态并改善色素沉着[70]。然而当前研究仍存在样本量小、周期短、菌株特异性强、个体差异大等局限性，未来仍需更多高质量临床研究以建立标准化应用方案。7皮肤衰老与相关疾病皮肤衰老不仅是机体老化的外在表现，更是反映全身衰老状态的重要窗口。衰老皮肤屏障功能受损且持续释放SASP，诱发全身慢性炎症状态，进而影响心血管、骨骼代谢、神经功能等全身系统。同时，端粒损耗、线粒体功能障碍等系统性衰老特征通过改变循环系统中的激素水平和代谢产物组成，显著加速皮肤组织结构和生理功能的退行性改变流行病学研究显示，老年人群皮肤病发生率高，疾病谱广，且皮肤药物不良反应较为常见，症状也更为复杂。具体而言，老年人群皮肤干燥症患病率高达29%-85%[72,73]，皮肤癌患病率为1%-12%[74]，老年特应性皮炎患病率为1%-3%[75,76]，银屑病患病率在50-69岁出现第二个高峰期[77]，带状疱疹发病率在50岁以上的人群中呈倍数增加[78]，自身免疫性疱病发病率也随年龄增长而显著升高[79-81]。皮肤衰老与皮肤病相互影响，衰老是多种皮肤病的危险因素，而皮肤病也进一步加速衰老过程。7.1皮肤衰老与炎症性皮肤病炎症性皮肤病指因免疫系统异常激活或失调导致皮肤组织破坏而引起的一组疾病，包括湿疹、特应性皮炎、银屑病、慢性荨麻疹、天疱疮等[82]。免疫衰老及皮肤局部慢性炎症微环境的形成，是导致该类疾病在老年人群中高发的重要基础。7.1.1老年特应性皮炎特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，老年AD60岁）在人口学特征、临床表现、发病机制及合并症等方面与儿童和成人AD有较大差异。皮肤屏障功能衰退、免疫调节紊乱及微生态失衡构成其核心发病环节。在老年患者中，年龄相关的表皮屏障破坏导致金黄色葡萄球菌定植率升高，而持续的Th2/Th22炎症反应进一步抑制屏障蛋白合成，形成“屏障破坏-免疫失衡-炎症加剧”的恶性循环。同时，AD慢性炎症本身通过激活NF-κB等通路，加速真皮胶原降解，促进弹性纤维钙化，使皮肤弹性下降，形成早衰表型[83,84]。7.1.2银屑病银屑病（psoriasis）是一种遗传与环境共同诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布[85]。研究发现，银屑病患者皮损处角质形成细胞中p21和p16等衰老相关基因表达及蛋白水平显著升高[86,87]，提示衰老细胞的累积。在皮损微环境中，TNF-α、IL-17、IL-23等促炎因子通过持续激活NF-κB等信号通路，上调基质金属蛋白酶的表达[88]，加速胶原蛋白与弹性纤维的降解，抑制成纤维细胞的合成功能及诱发氧化应激损伤。此外，衰老皮肤的屏障功能减弱、免疫监视失调以及光损伤累积，增加了其对炎症的易感性，形成“持续性炎症-组织损伤”的恶性循环，诱导真皮微血管异常增生及纤维化重塑[89]，促进皮肤早衰表型的出现。7.1.3大疱性类天疱疮大疱性类天疱疮（bullouspemphigoid，BP）是一种主要影响老年人的自身免疫性表皮下大疱性皮肤病，临床表现为全身或局部皮肤出现紧张性水疱和大疱，部分患者危及生命[90]。研究表明，衰老皮肤中基底膜带关键黏附蛋白（如BP180/COL17A1）表达下降、半桥粒数量减少，同时基质金属蛋白酶活性升高，促进基底膜带组分降解和抗原表位暴露[91]，此外，衰老细胞累积及其分泌的SASP通过激活局部炎症反应，进一步加剧了组织损伤。7.2皮肤衰老与肿瘤相关皮肤病皮肤衰老过程中伴随的基因突变累积、免疫监视功能下降及长期环境暴露（尤其是紫外线），共同构成了老年人群皮肤肿瘤高发的病理基础[92]。7.2.1癌前病变日光性角化病（actinickeratoses，AK）又称光线性角化病或老年性角化病，是一种由于长期日光暴露引起的一种皮肤癌前期病变，主要发生于中老年人曝光部位（面部、耳廓、手背等），其中0.1%-16%可以进展为皮肤鳞状细胞癌，其恶化风险随病灶数量增加和病程延长而提高。AK的发生主要与长期暴露于紫外线所引发的炎症、氧化应激、免疫抑制等因素导致的细胞增殖、TP53基因突变密切相关[93]。7.2.2良性肿瘤脂溢性角化病（seborrheickeratosis，SK）又称老年疣，是老年人最常见的良性表皮增生性肿瘤，临床通常表现为境界清楚的淡黄至深褐色丘疹或斑块，表面可呈疣状或附着油腻性鳞屑。该病的发生与衰老相关的角质形成细胞增殖异常、日晒及慢性炎症刺激密切相关[94]。7.2.3恶性肿瘤皮肤恶性肿瘤，主要包括皮肤基底细胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)、皮肤鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)及黑素瘤(melanoma)，其发病率与疾病负担随年龄增长显著上升，全球疾病负担研究显示其占所有恶性肿瘤的4%-5%[95]。皮肤衰老为皮肤恶性肿瘤的发生创造了有利环境。一方面，衰老相关的免疫监视功能衰退，导致机体清除癌变细胞的能力下降；另一方面，衰老真皮成纤维细胞通过分泌丰富的SASP因子（如IL-6、VEGF），为肿瘤的生长、侵袭与血管生成提供了支持性微环境。此外，紫外线辐射是多数皮肤恶性肿瘤的首要危险因素，其通过诱导DNA损伤与基因突变驱动恶性转化，促进皮肤恶性肿瘤的发生发展。7.3皮肤衰老与感染性皮肤病全球疾病负担研究显示，皮肤感染是威胁老年人群健康的重要问题，其发病率与严重程度随年龄增长显著上升[96]。7.3.1病毒性感染带状疱疹（herpeszoster，HZ）由水痘-带状疱疹病毒再激活所致，临床特征为沿神经分布的成群水疱，并伴有神经痛。60岁以上老年人带状疱疹发病率高，临床症状复杂且严重，易罹患特殊类型带状疱疹。流行病学数据显示，我国50-60岁人群发病率为2.66/1000人年80岁人群发病率高达8.55/1000人年；带状疱疹后神经痛发生率在>75岁人群中达31.7%[97]。免疫系统功能下降、衰老皮肤中神经末梢退行性改变和局部微环境炎症状态等机制促进共同促进带状疱疹的发生发展[98]。7.3.2细菌性和真菌性感染衰老皮肤是病原微生物易感的薄弱环节，其物理屏障受损（表皮变薄、微小裂隙）、化学屏障削弱（抗菌肽分泌减少）、皮肤微生态的失衡、局部免疫监护功能下降（如朗格汉斯细胞数量减少）及慢性病的多发，共同导致皮肤对多种细菌及皮肤癣菌等真菌的易感性显著增加，临床表现为毛囊炎、丹毒、蜂窝织炎及皮肤癣菌病等感染的反复发作。7.4皮肤衰老与色素性皮肤病皮肤衰老过程中，黑素细胞的衰退与功能紊乱是导致色素异常的核心环节，主要表现为以黑素细胞丢失为特征的色素减退及以黑素细胞活性异常亢进为特征的色素沉着，二者共同构成了皮肤衰老的重要外在表征。7.4.1特发性点状色素减少症特发性点状色素减少症（Idiopathicguttatehypomelanosis，IGH）又称特发性点状白斑或老年性白斑，是一种与皮肤衰老密切相关的获得性色素减退病，其患病率随年龄增长而升高。表现为白斑或白点，中央稍凹陷，周边色素正常，无鳞屑。以胸背和四肢近端较多。核心病理改变是黑素细胞数量的绝对减少与功能衰退。研究表明，皮损处黑素细胞每十年减少10%-20%，且残留黑素细胞呈现树突缩短、内质网扩张及黑素小体减少等退化特征[99]。从机制上看，细胞周期蛋白p16、p21在病变皮肤中表达上调，提示细胞衰老是驱动黑素细胞丢失的关键因素[100]。除自然衰老外，慢性紫外线暴露与微小创伤也可能共同促成其发生。7.4.2日光性雀斑样痣日光性雀斑样痣（SolarLentigo，SL）又称为日光性黑子，是一种常见的衰老相关的色素增加性皮肤病，多见于老年人曝光部位皮肤，直径3mm-3cm不等，可融合成片的色素沉着斑。在皮损真皮中，p16阳性的衰老成纤维细胞显著累积，并通过下调SDF1等机制，创造促进色素沉着的微环境[101]。同时，表皮中内皮素-1、干细胞因子等黑素生成刺激因子持续高表达，驱使黑素细胞过度合成黑色素。反复的紫外线照射可直接引发黑素细胞衰老，伴随p53、p21等衰老标志物上调，最终导致细胞功能亢进与色素斑形成。7.4.3黄褐斑黄褐斑（melasma）是一种慢性、获得性面部色素增加性皮肤病，临床表现为对称分布于面颊、前额及下颌深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片，日光照射、性激素水平变化、黑素合成增加、皮肤屏障受损、炎症反应以及血管增生均参与了疾病的发生发展。研究表明，光老化可通过DNA损伤刺激黑素合成。此外，皮损区p16阳性的衰老成纤维细胞数量显著增多，并成为促黑素生成因子的重要来源。其中，衰老成纤维细胞衍生的GDF15被证实可通过激活β-连锁蛋白/MITF/酪氨酸酶信号通路，直接刺激黑素细胞合成黑色素[102]。参考文献mechanismsofwrinklingintheforehead[J].Journalofthemechanicalbehaviorofstudy[J].Americanjournalofclinicaldermatology,2004,5(1):49-52.massandmimeticmusclefunction[J].SkinresearchandtechnoloInternationalSocietyforBioengineeringandthYumeendeclaresnorelevantfinancialrelationshipswiFerozeKaliyadandeclaresnorelevantfitechnology:officialjournalofInternationalSocietyforBioengineeringandtheSkin(ISBS)[and]InternationalSocietyforDigitalImagingofSkin(ISDIS)[and]Internationalphotoaging:skinmicrovasculaturedepth,epidermalthicknessandUVexposure[Archivesofdermatologicalresearch,2022,314(5):469-76.agingusingopticalcoherencetomography[J].LaserPhotodermatology,photoimmunology&photomedicine,2015,31(2):65-74.relationshiptostratumcorneumhydrationinanormalChinesepopulation[J].Skinpharmacologyandphysiology,2011,24(2):81-6.morphologyinhumanstratumcorneumatdifferenthydrationlevels[J].TheJournalofinvestigativedermatology,2003,120(5):750-8.MethodsofMeasurementforHealthClaimsProposedUnderEuropeanCommunityRegulation1924/2006ipH[J].TheJournalofsecretomesforagingbiomcultureandinagingskininvivo[J].ProceedingsofththeUnitedStatesofpatterningandtranscriptionalconnectivitydefinehumanskinaging[J].Agingcell,2016,quantifyagingheterogeneityacross11physiologbiophysicalskinageing[J].ExperimentaldermatTheroleofhormonesintheageingprocess[801-13.[J].Dermato-endocrinology,2012,4(3):259-70.AReview[J].Americanjournalofclinicaldermatoltechnology:officialjournalofInternationalSocietyforBioengineeringandtheSkin(ISBS)[and]InternationalSocietyforDigitalImagingofSkin(ISDIS)[and]International[39]DIFFEYBL.Whatislight?[J].Photodermatology,Internation