新生儿缺氧缺血性脑病课件

新生儿缺氧缺血性脑病

(hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE)

儿科教研室

新生儿缺氧缺血性脑病

由于各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤，称为HIE。严重者可造成永久性神经功能损害。早产儿发生率明显高于足月儿，但由于足月儿在活产新生儿中占绝大多数，故以足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一。

80%由围生期窒息引起,其中重度窒息及宫内窒息各占50%及40%。VictorYu报告,每1000个活产足月儿约有6个发生HIE.

中国：每年约1500万新生儿出生，其中大约有5%发生窒息，约75万，其中有1/3合并脑损伤（伤残、智力低下等)。

美国：1岁以下的脑瘫有25-50%由窒息所致HIE发病情况美国：发病率：2-4/1,000（足月）死亡率：20-50%国内尚无此方面的完整资料，各家报道死亡和伤残率仍在10%～30%。HIE发生的时间病因缺氧是发病的核心，其中围生期窒息是最主要的病因。

病因

产前

母体血氧含量减少,胎盘低灌注

子宫胎盘间血循环障碍

脐带血流中断

产时

产程延长,产力不足

头盆不称,难产:如臀位﹑产钳等

分娩过程中应用麻醉药﹑镇痛药等生后

主要是严重影响机体氧和状态的新生儿疾病

发病机制(一)脑血流改变

循环血液再分布脑血流重新分布脑血管自主调节障碍

(二)脑生化代谢改变

能量代谢障碍细胞内Ca+超载氧自由基堆积兴奋性氨基酸释放神经细胞凋亡发病机理

脑血管调节功能障碍

正常足月儿脑血流（CBF）50~60ml/100g，在正常情况下机体能自动调节处于恒定平衡状态。血CO2为自动调节的重要因素，CO2↑→CBF↑。

胎儿、新生儿缺氧早期：CO2↑，脑血扩张→CBF↑。

缺氧晚期（胎儿抑制状态）

：自动调节机能丧失。CBF随全身血压下降而减少。出现血压波动大→脑室周围毛细血管破裂→IVH。缺氧、高碳酸血症

脑血管自主调节功能障碍

压力被动性脑血流血流灌注随全身BP的变化波动

BP↑BP↓脑血流过度灌注脑血流↓颅内血管破裂出血缺血性脑损伤脑血流改变窒息器官间分流脑内分流保证心脑肾血供保证丘脑

脑干

小脑大脑矢状旁区灰

白质血供肺

肾

消化道

肌肉皮肤等血供

丘脑

脑干核等受损

(selectivevulnerability)（急性完全性缺血）(三)神经病理学改变

脑水肿：早期主要病理改变选择性神经元坏死(包括凋亡和坏死)

出血：脑室、蛛网膜下腔、脑室质脑室周围白质软化脑梗死脑组织对损害的高危性称为

“选择性易损区”足月儿早产儿大脑矢状旁区脑室周围的白质区

早产儿脑损伤

足月儿脑损伤缺氧缺血性脑病

缺氧缺血脑损伤的易损部位早产儿

脑室周围白质软化，提示少突细胞消失。脑细胞死亡的两种形式

坏死：某些外因、局部缺血、物理化学损伤或微生物侵袭→细胞急性坏死。为被动过程，具有不可逆性。在HIE的脑细胞坏死处于病灶中心。病理过程在4天内。

凋亡：细胞调亡为基因控制下的主动自我破坏过程，可被生物钟控制，或受外因如细胞因子IL、激素、物理体液因子等启动。凋亡过程速度慢，具有可逆性。HIE脑细胞凋亡处于病灶周边区域。病理过程长20天以上。HIE发病机理因缺氧缺血所导致的脑能量衰竭细胞钙超载引起神经元的兴奋毒损伤

再灌注后主要由细胞因子引起的继发损伤

原发损伤继发损伤缺氧性脑损伤ATP消耗和能量衰竭神经元死亡(坏死)再灌注损伤氧自由基兴奋性神经递质细胞凋亡细胞病理性水肿原发性神经元坏死继发性神经元坏死缺氧缺血时脑细胞代谢能量衰竭

水肿，血管痉挛，炎症，细胞聚集，继发性缺血氧自由基，EAANO，炎症因子膜脂质过氧化离子泵受损Na+,Ca2+,H2O脑水肿凋亡坏死缺氧缺血后神经细胞的损伤、修复分子机制动态平衡神经破坏基因表达神经保护基因表达IL-1,IL-8,TNF,iNOSNGF,BDNF,TGF,IGF-1中性粒细胞小胶质细胞FOR,NO神经元/少突胶质细胞细胞毒性水肿BBBbreak少突胶质细胞、胶质细胞瘢痕形成神经元重塑发病机制1

脑血流改变

窒息、缺氧第一次体内血流重新分布肾、肺、胃肠血流减少心、脑、肾上腺血流正常脑血流减少缺氧继续第二次脑内血流重新分布丘脑、脑干、小脑血流正常大脑半球血流减少大脑前中后动脉灌注区受累（大脑皮层矢状旁区和其下面的白质）足月儿

弥漫性脑水肿皮质梗塞基底节和丘脑部位的坏死早产儿

脑室周围白质软化和脑室周围室管膜下-脑室内出血其次白质病变，包括白质脂类沉着、星形细胞反应性增生和脑室周围白质营养不良，后者发展为囊性改变。病理改变葡萄糖有氧代谢反应式

葡萄糖+38ADP+38H3PO4+6O2

6CO2+44H2O+38ATP

葡萄糖无氧酵解反应式

葡萄糖

+2ADP+3H3PO4

2乳酸

+2H++2ATP

GS是脑组织能量的主要来源，但脑组织储存少

85~95由GS氧化而来对缺O2缺血很敏感

临床表现

临床表现多在3天内出现

意识障碍肌张力改变原始反射异常惊厥和脑水肿：惊厥常发生在出生24小时内，脑水肿颅内高压在24~72小时内最明显。脑干症状缺氧缺血性脑病临床分度

项目轻度

中度

重度

意识

兴奋,激惹

嗜睡,迟钝

昏睡,昏迷

肌张力

正常

减低

松软

拥抱反射

稍活跃

减弱

消失

吸吮反射

正常

减弱

消失

惊厥

无

常有

多见,频繁

中枢性呼衰

无

无或轻度

常有

瞳孔改变

无

无或缩小

不对称,扩大

前囟张力

正常

正常或稍饱满

饱满紧张

病程

﹤3天

1--2周

数周

预后

好

可有后遗症

死亡,常有后遗症

兴奋症状在24小时内明显，3天内逐渐消失，预后好。症状多在1周内消失，10天后仍不消失者，可能有后遗症病死率高，多在1周内死亡，存活者症状可持续数周，后遗症可能性较大。如脑瘫、共济失调、智力障碍、癫痫等。病程和预后中度重度轻度急性损伤、病变在两侧大脑半球，症状出现在24h内，50-70%发生惊厥：轻微发作或多灶性阵挛型，前囟隆起。病变在脑干、丘脑，出现中枢性呼衰、瞳孔缩小或扩大、顽固性惊厥，24-72h恶化、死亡。宫内缺氧缺血性脑损伤，出生时Apgar评分可正常，多脏器受损不明显，但数周或数月逐渐出现神经系受损症状病程和预后辅助检查头颅B超：可观察缺血性脑水肿情况头颅CT：有助于病变范围和预后的判断。生后2~5天做较好。可分为四级：

Ⅰ级：正常（轻）Ⅱ级：区域性局部密度降低,分布在2个脑叶（斑点状）（中）Ⅲ级：两个以上区域性密度降低（弥漫状）（重）Ⅳ级：普遍性密度降低，灰白质差别消失，侧脑室变窄辅助检查

能清晰显示颅后窝及脑干部位的病变。

轻度：与应有脑电图不符，约迟滞3周，觉醒睡眠周期紊乱中度：低波幅背景波上的棘慢波暴发或持续性弥漫活动重度：暴发抑制、低电压、电静息等背景波异常。血清肌酸激酶CK-BB明显增高。神经原特异性稀醇化酶（NSE）增高。核磁共振成像（MRI）脑电图血生化检查新生儿缺氧缺血性脑病脑电图：生后1周内检查。脑电图异常程度与临床分度基本一致，表现为脑电活动延迟(落后于实际胎龄)，背景活动异常(以低电压和爆发抑制为主)

出生早期进行振幅整合脑电图(aEEG)连续监测CK：CK-BB，CK-MB和CK-MM，其中CK-BB主要存在于脑和神经组织中，其正常值<10U/L，脑组织受损时CK-BB值升高;诊断1.根据窒息病史、临床表现、辅助检查进行诊断。

2.同时排除电解质紊乱、宫内感染，先天性神经、呼吸、循环、肌肉系统疾病，产伤及某些药物的影响等。

3.对出生三天内进行临床分度新生儿HIE临床诊断标准

中华医学会儿科分会新生儿学组

中华儿科杂志2005，43（8）：5841.临床表现:诊断的主要根据同时具备四条确诊，暂不能确定拟诊

(1)有明确导致胎儿宫内窘迫的异常产科史及严重胎儿窘迫表现,或出生时明显窒息史.(2)出生时有重度窒息

(3)出生后不久就出现神经系统症状

(4)排除电解质紊乱和产伤等原因2.辅助检查:协助了解脑功能和结构变化和神经病理类型3.临床分度:足月儿HIE临床诊断标准1.有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心<100次，持续5分钟以上；和/或羊水Ⅲ度污染）2.同时出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟仍≤5分；或者出生时脐动脉血气pH≤7.003.出生后不久出现神经系统症状，并持续至24h以上4.排除低钙血症、颅内出血和产伤等为主要原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例缺氧缺血性脑损伤预后评估

重度窒息经抢救20分钟以上出现自主呼吸者重度HIE，临床出现脑干症状，频繁惊厥发作者1w后神经症状仍未消失者2w后EEG仍中度以上异常者脑B超、CT有III－IV级脑室内出血或脑实质大面积梗塞或缺血区，尤其1－2w后中腔空洞者血清酶活性明显升高者同时合并MAS，缺氧缺血心肌损害和急性肾衰等多脏器功能受累者治疗

治疗原则

早治、足疗程、综合措施、周密计划、树立信心

阶段性目标

1、3天内:<24h三支持三对症,2-3天NS症状明显好转或消失.2、4～10天:神经细胞能量代谢恢复,消除脑组织缺氧缺血性病变.3、10天后(1)足够的营养和热卡,水电解质平衡,(2)促神经细胞恢复,改善脑血流和高压氧.(3)加强新生儿期干预.(4)神经营养因子

1．尽早施治：最好在24小时内，不超过48小时。

2．综合治疗：首先应保证机体内环境稳定和各脏器功能的正常，其次为对症处理及恢复神经细胞的能量代谢，以促使受损细胞的修复与再生。治疗原则3．治疗应及时细心：每项处理均应在规定时间内精心操作，按阶段完成。4．疗程足够：中度10～14天，重度20～28天以上，甚至达婴儿期。轻度不需干预过多。5．医务人员对治疗要有信心。生后3天内的治疗

主要针对窒息所致的多脏器损害，以保证内环境稳定，积极控制各种神经症状，重点工作是：“三项支持”、“三项对症”处理。

⑴维持良好的通气、换气功能，使血气和PH保持在正常范围。窒息复苏后以低氧流量吸氧6小时。伴有青紫、呼吸困难者加大FiO2及延长吸气时间；伴有代酸时给予小剂量碳酸氢钠；轻度呼酸（PaO2＜9.33kpa）者清理气道、吸氧；重度呼衰经上述自理无效，则上呼吸机治疗，并摄片明确肺部病变性质、程度。1．三项支持：

⑵维持各脏器和全身有足够的血流灌注，维持心率、血压在正常范围。若心音低，心率＜120次/分或面色苍白，肢端发凉，血管再充盈时间（前臂内侧）≥3秒者用多巴胺2.5~5.0ug/kg.min。若诊断为心肌损害者，可用多巴酚丁及FDA0.25g/kg静滴。

⑶维持血糖在正常值(5.0mmol/L)，以保证神经细胞代谢所需。开始2~3天应作血糖动态监测，根据监测结果确定补糖速度。如无明显颅内高压、呕吐、惊厥者可口服补糖或喂养。静注葡萄糖按6~8mg/kg.min进行。应防止白天血糖过高，夜间血糖过低。2.三项对症处理（1）控制惊厥：首选苯巴比妥（鲁米那），负荷量20mg/kg，缓慢静注（加5%GS以5mg/min给药，以免高浓度引起R抑制），若不能控制，1h后可加10mg/kg。最大负荷量30mg/kg。12小时后给予维持量5mg/kg.d（负荷量为30mg/kg时，维持量为每天3mg/kg），肌注或静滴，疗程4~5天。惊厥不止可用安定0.3~0.5mg/kg，静滴或水合氯醛50mg/kg，肛注。

⑵降低颅内高压颅内高压常于生后4~24小时出现，可用呋塞米（速尿）1mg/kg，6小时后不见好转，可用20％甘露醇：0.25~0.5g/kg，静注，4～6小时后可重复用，第2~3天逐延长间隔时间。生后3天内液量控制在每天60~80ml/kg，补液速度控制在3ml/kg.Hr。

⑶消除脑干症状

当出现深昏迷（重度中的严重病例）、呼吸浅、节律不整、暂停、瞳孔过小或扩大，光反射消失、眼球固定或震颤、皮色苍、肢端凉、心音低钝、毛细血管再充盈时间延长时（多数在生后2～3天起）用纳络酮每次0.05～0.1mg/kgivgtt，后改为0.03～0.05mg/kg.Hr，持续4～6小时，连用2～3天，或用至症状明显好转时。

4~10天的治疗

1．促进神经细胞代谢药物：生后24小时起应用胞二磷胆碱每天0.1~0.125g；或脑活素2~5ml静滴，疗程10～14天。单唾液酸四已糖神经节苷脂（GM-1）20~40mg静注，每天1次，10天一疗程。

2.复方丹参：每天6~10ml静滴，或川芎嗪10mg/kg静滴，疗程10~14天。

3.高压氧舱疗法：生后2~3天起，峰压0.05~0.07Mpa，升压时间15~20分钟，稳压时间30~40分钟，减压时间20分钟，疗程10天。

经上述治疗中~重度病例可于4~5天起病情好转，若重度病例治疗10天后仍无好转时，常预后不良，但需要坚持延长疗程。10天后的治疗主要对象：以