肿瘤相关中性粒细胞异质性在肿瘤微环境中的双重作用研究进展2026

肿瘤相关中性粒细胞异质性在肿瘤微环境中的双重作用研究进展2026中性粒细胞作为固有免疫系统的核心效应细胞，传统认知中主要承担宿主抗微生物防御职能。研究表明，其功能谱系已显著拓展至肿瘤调控领域，在恶性肿瘤发生发展中呈现功能多样性特征[1]。这种多面性在肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）中尤为凸显：肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associatedneutrophils，TAN）通过表型可塑性动态参与肿瘤生物学进程，既可作为抗肿瘤效应细胞直接杀伤肿瘤靶细胞，亦可转化为促肿瘤表型加速疾病进展[2]。TAN功能异质性的研究范式曾长期受限于N1/N2二元分型框架。然而，随着单细胞测序技术的突破性进展，该简化模型正面临根本性质疑：证据表明中性粒细胞在TME中实际存在连续表型谱系，其功能状态受局部细胞因子浓度梯度、代谢重编程及表观遗传修饰等多层次调控网络的动态塑造[3]。这种超越二元分型的认知革新，对重新审视TAN在肿瘤免疫编辑中的作用机制具有革命性意义。

在临床转化层面，TAN异质性研究正为肿瘤诊疗困境提供新视角。以卵巢癌为例，现行基于CA125的早期诊断体系存在特异性不足，而液体活检技术的发展催生了免疫细胞分型策略的崛起[4]。TAN作为外周血最易富集的免疫细胞群，其亚群比例变化、表面标志物表达谱及功能代谢特征，正成为极具潜力的新型诊断生物标志物。

当前免疫治疗时代，TAN异质性对临床结局的影响日益凸显。研究表明，促肿瘤型TAN可通过表达程序性死亡配体-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）等免疫检查点分子诱导T细胞耗竭，显著削弱程序性死亡受体-1（programmedcelldeath-1，PD-1）/PD-L1抑制剂疗效。因此，解析TAN亚群转化机制及其与治疗响应的关联，不仅为靶向促瘤亚群的新型抑制剂（如CXCR2拮抗剂）开发提供理论依据，更将推动基于免疫分型的精准治疗策略构建，最终实现“从实验室到临床”的转化医学突破[5]。本文旨在系统综述TAN的异质性、功能多样性及其临床转化价值，为优化肿瘤免疫治疗提供新范式。

01TME中性粒细胞的异质性1.1

基于功能状态的TAN经典分型在TME中，TAN可根据功能不同分为N1、N2和N0型[6]，具体分型及标志物，见表1。尽管N1/N2二分法在描述TAN功能极化方面具有价值，但无法涵盖所有活化状态的中性粒细胞亚群。近年来，高维单细胞分析技术（如单细胞RNA测序、质谱流式细胞术）的发展为全面解析TAN异质性提供了强大的工具。通过整合转录组、表观组及蛋白质组数据，可精准识别新型TAN亚群，阐明其表面标志物差异与功能特异性，为开发靶向TAN的精准免疫治疗策略奠定分子基础。

1.2

稳态条件下中性粒细胞的异质性中性粒细胞的骨髓发育进程可分为两个关键阶段：增殖期：包含粒细胞-单核细胞祖细胞、原始粒细胞、早幼粒细胞及中幼粒细胞；非增殖期：由晚幼粒细胞、带状核中性粒细胞和分叶核中性粒细胞构成[5]。基于此经典模型，新提出的发育分类体系将中性粒细胞划分为：具有增殖潜能的前体中性粒细胞和前中性粒细胞；无增殖能力的未成熟中性粒细胞和成熟中性粒细胞[1]。成熟中性粒细胞因低表达CXCR4而进入循环系统，随着循环时间延长，其CXCR4表达逐渐升高，同时CXCR2和L-选择素（CD62L）表达下调，这一遵循昼夜节律的生物学过程称为"中性粒细胞老化"。老化中性粒细胞通过CXCR4+表型归巢至骨髓被清除[7]。这种自然老化进程是中性粒细胞功能异质性的重要形成机制。

1.3

病理状态下中性粒细胞的表型多样性与功能分化N1/N2极化表型的功能解析，传统观点认为中性粒细胞寿命短暂（7～20h），但最新追踪研究表明人类中性粒细胞在循环中可存活长达5.4天[8]。在炎症、缺氧或细胞因子刺激下，其寿命进一步延长，为表型重塑提供时间窗口[9]。在肺癌小鼠模型中使用转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）抑制剂SMI6可以抑制TGF-β的信号传导，可促使TAN向N1型转化，从而发挥抗肿瘤作用[10]。此外，Ⅰ型干扰素（typeIinterferon，IFN-I）也可诱导TAN向N1型转化[11]。所以，TGF-β和IFN-I可以影响N1型和N2型TAN的相互转换，进而调节癌症的发生发展。在肿瘤发生早期，TAN通过调控T细胞功能、自身迁移能力及提高细胞毒性作用来发挥抗肿瘤作用；在晚期，则通过调控蛋白酶分泌、与其他免疫细胞相互作用以及形成中性粒细胞外诱捕网（neutrophilextracellulartrap，NET）促进肿瘤转移[12]。这种功能的转变与TAN的极化状态及其招募其他免疫细胞的能力相关，表明TAN在TME中具有高度可塑性[13]。

02TME中性粒细胞的促癌与抑癌的双重作用1

促肿瘤型TAN的作用及其机制TAN可通过选择性激活促癌基因的转录程序，介导多种促肿瘤生物学效应。研究表明，TAN能通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路，增强肿瘤细胞对放射治疗的耐受性[14-15]。NET作为TAN的特征性结构，其释放的复合蛋白网络可通过激活TGF-β信号轴，诱导肿瘤细胞发生上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT），进而介导化疗耐药[16]。此外，NET-DNA可通过与肿瘤细胞表面卷曲螺旋结构域蛋白25（coiled-coildomaincontaining25，CCDC25）受体结合，直接推动肿瘤转移进程[17]。从免疫抑制到促进转移，STAT3的持续激活是TAN转化的关键一步。其不仅能增强中性粒细胞自身的促肿瘤能力，如促进血管生成和形成NETs[18]，还能间接压制CD8+T细胞抗癌的功能[18]。靶向STAT3被发现能重塑微环境，使中性粒细胞改变其功能，并重新激活T细胞，从而抑制肿瘤[18]。除此之外，肿瘤微环境会影响TAN改变其代谢方式，如在胰腺癌中，BHLHE40基因驱动TAN发生糖酵解活化，这种代谢重编程使得TAN能更好地在葡萄糖匮乏、缺氧的恶劣肿瘤微环境中生存，并增强其免疫抑制功能，从而促进肿瘤进展[19]。

2.2

抗肿瘤型TAN的作用及机制2.2.1

抗原呈递与免疫激活功能TAN可分化为具有抗原呈递细胞样特征的功能亚群，通过上调主要组织相容性复合体Ⅱ类分子及共刺激分子（如CD86）的表达，增强抗原特异性CD8+T细胞的活化效率[20]。

2.2.2

肿瘤细胞直接杀伤效应TAN可通过多种细胞毒机制直接抑制肿瘤细胞生长。在抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）中，TAN通过CD47-SIRPα信号轴识别肿瘤细胞，启动杀伤程序[21]；同时，TAN可通过Fas/FasL通路诱导肿瘤细胞周期阻滞，抑制其增殖[22]。在分子机制层面，TAN分泌的中性粒细胞弹性蛋白酶可水解CD95分子，释放其死亡结构域，通过与组蛋白H1异构体相互作用特异性杀伤癌细胞；释放的过氧化氢可通过激活瞬时受体电位M2通道诱导Ca2+内流，导致肿瘤细胞死亡[23]。

2.3

双重作用的动态调控机制TAN的促癌与抑癌功能平衡受TME多重信号调控。缺氧微环境可通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调TAN表面PD-L1表达，而炎症因子（如IL-6、GM-CSF）可通过JAK-MAPK或IL-6/STAT3通路驱动PD-L1表达[24]。在肺癌组织中，TAN分泌的CCL4可募集巨噬细胞形成免疫抑制微环境；而在肝癌中，TAN通过引导肿瘤相关巨噬细胞与调节性T细胞（Treg）聚集，构建免疫抑制网络[25]。深入解析TAN功能极化的分子机制，可为开发靶向TAN的肿瘤免疫治疗策略提供理论基础。

2.4

TAN在不同肿瘤类型中的功能差异在不同类型的肿瘤中，甚至在同一肿瘤的不同阶段，TAN都可能扮演截然相反的角色。大量临床研究表明，TAN的数量和表型与多种癌症的预后密切相关。其具体的功能及机制，见表2。

03TAN在免疫治疗中的双重作用与策略3.1

TAN在免疫治疗中的负面效应TME中的炎性因子网络可诱导TAN高表达PD-L1[13]。空间转录组学对肝内胆管癌组织的解析显示[14]，中性粒细胞是PD-L1的核心表达群体，且PD-L1+TAN在肿瘤侵袭前沿与CD8+T细胞形成免疫突触，通过PD-1/PD-L1信号轴直接抑制T细胞受体（TCR）信号传导，导致细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能耗竭，进而介导免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）治疗耐药。PD-1是T细胞表面的一种共抑制受体，当其与肿瘤细胞或抗原呈递细胞表面的PD-L1结合后，会引起一系列抑制性信号。这种结合会干扰TCR和CD28介导的早期活化信号，其结果直接抑制了IL-2的生成、T细胞的增殖，并削弱了T细胞的效应功能和存活能力。在肿瘤微环境中，持续存在的抗原会促使T细胞表面PD-1持续高表达，与此同时，肿瘤细胞会上调PD-L1与之配对。当PD-1与PD-L1结合，会强烈抑制T细胞的肿瘤杀伤活性，并可能导致T细胞无反应性。这种长期的抑制信号，是推动T细胞进入耗竭状态的关键力量。深入探究TAN中PD-L1的表观遗传调控及转录后修饰机制，将为克服临床耐药提供新靶点。

3.2

靶向TAN募集的联合治疗策略CXCR2信号阻断的协同机制，C-X-C趋化因子受体2（CXCR2）作为中性粒细胞跨内皮迁移的关键受体，通过结合CXCL1/CXCL5/CXCL8趋化因子驱动转移前生态位形成。抑制CXCR2可降低转移发生率并增加CD103+树突状细胞浸润[26]。临床前药效学研究表明在胰腺导管腺癌中，使用CXCR2抑制剂（如SX682）可抑制中性粒细胞募集，增强化疗效果和T细胞功能，与41BB（又名CD137）激动剂、LAG3（又名CD223）抑制剂三联方案展示协同抗肿瘤效果[27]。在肺癌中，使用CXCR抑制剂（如SB225002）可减少TAN浸润，促进CD8+T细胞活化，并增强顺铂的疗效[28]。在肝癌中，抑制上游信号分子（如CRKL）可减少通过CXCL1/CXCR2轴募集的PD-L1+TAN，改善CD8+T细胞浸润，克服PD-1抑制剂的耐药[29]。

3.3

TAN的免疫正向调控潜能在B16F10黑色素瘤荷瘤小鼠中，TNF-α、CD40激动剂与靶向GD2抗体的三联疗法通过激活中性粒细胞活性氧爆发，介导71%的肿瘤完全消退；体外实验证实，经GM-CSF与INN-γ预刺激的人源中性粒细胞，对A375黑色素瘤细胞的杀伤效率达45.3%±6.7%[30]。在HCC模型中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼联合抗PD-1通过诱导CXCL10+TAN募集，促进CD8+T细胞/自然杀伤细胞活化，使客观缓解率提升至40%[31]。

04结语TAN已成为肿瘤免疫调控网络中不可或缺的角色，其功能的异质性和可塑性既带来了研究的复杂性，也提供了丰富的干预靶点。目前，对TAN转化机制的认知仍在不断深化，尤其是在不同发育阶段中性粒细胞的功能、人类与小鼠模型的物种差异以及代谢调控等领域。在临床应用方面，靶向TAN的治疗策略，如重编程TAN表型、精准干预特定亚群以及与ICIs等的联合治疗，已展现出潜力。免疫治疗背景下，TAN通过PD-L1表达介导耐药，而靶向CXCR2等策略已展现逆转耐药的潜力。通过临床试验的推进，标志着CXCR2靶向治疗已从概念验证步入临床疗效探索的新阶段，特别是在逆转耐药性和改善免疫治疗应答方面，尽管前景可观，CXCR2拮抗剂和TAN耗竭策略的临床转化仍面临挑战，比如需要克服代偿性招募、开发精准的生物标志物等，未来的成功有赖于合理的联合策略与精准的患者分层等。TAN不仅