（2025）ISA指南：系统性淀粉样变性的支持治疗12课件

2025ISA指南：系统性淀粉样变性的支持治疗全方位守护患者生命健康目录第一章第二章第三章系统性淀粉样变性概述心脏支持治疗肾脏支持治疗目录第四章第五章第六章神经系统支持治疗其他器官支持与综合管理治疗原则与未来展望系统性淀粉样变性概述1.定义与病理生理机制蛋白质折叠异常综合征：由淀粉样蛋白前体（如AL轻链、TTR转甲状腺素蛋白）错误折叠形成β-片层结构，在细胞外沉积导致器官结构破坏和功能障碍。多因素致病机制：遗传突变（如TTR基因）、浆细胞异常增殖（AL型）或慢性炎症（AA型）均可触发前体蛋白过量产生或结构异常，最终形成不可溶的淀粉样纤维。全身性病理损害：沉积物通过机械压迫、氧化应激等途径干扰细胞功能，尤其对心脏、肾脏等高血流灌注器官损伤显著。组织活检技术活检部位选择：腹部脂肪穿刺（敏感性60%~80%）、骨髓（兼顾AL型浆细胞检测）、受累器官（如心内膜心肌活检）。样本处理要求：需新鲜组织冷冻切片或福尔马林固定，避免酒精固定导致假阴性。染色与分型确认刚果红染色阳性：偏振光显微镜下呈现苹果绿双折光，需与胶原纤维鉴别。免疫组化/质谱分析：明确淀粉样蛋白亚型（AL、ATTR、AA等），指导精准治疗（如AL型需筛查骨髓瘤）。辅助诊断技术影像学评估：心脏MRI（晚期钆增强）、心肌核素显像（DPD/PYP显像鉴别ATTR型）。实验室检查：血清游离轻链比值（κ/λ）、尿蛋白电泳、基因检测（TTR突变筛查）。诊断金标准（刚果红染色）心脏支持治疗2.醛固酮受体拮抗剂与SGLT2抑制剂醛固酮受体拮抗剂通过抑制醛固酮的作用，减少心肌纤维化和心室重构，从而延缓心力衰竭进展；SGLT2抑制剂则通过促进钠排泄和代谢调节，降低心脏前负荷，改善心肌能量代谢。改善心脏功能两类药物均被证实可减少心血管死亡和心力衰竭住院率，尤其适用于合并糖尿病或慢性肾脏病的淀粉样变性患者，具有多器官保护作用。降低心血管事件风险2025ISA指南明确建议，无论淀粉样变性分型如何，只要无禁忌证，应优先联合使用这两类药物以最大化临床获益。指南推荐优先级抗凝药物选择直接口服抗凝药（DOACs）如利伐沙班、阿哌沙班为首选，因其出血风险低于华法林，且无需频繁监测INR；华法林仅用于合并机械瓣膜或重度二尖瓣狭窄等特殊情况。血栓风险评估特殊性淀粉样蛋白沉积导致的心房肌病变可能增加心腔内血栓形成风险，即使为阵发性房颤或低CHA2DS2-VASc评分患者，仍需长期抗凝。监测与调整定期评估肾功能（尤其使用DOACs时）和出血风险，动态调整抗凝强度，避免药物蓄积或抗凝不足。房颤抗凝管理策略严格纳入标准：需满足以下条件：①药物优化治疗后仍为NYHAIII-IV级；②左心室射血分数保留但舒张功能严重受限（如平均E/e'≥15）；③无严重多器官（如肾脏、肝脏）淀粉样沉积。排除禁忌证：活动性感染、未控制的浆细胞增殖性疾病（AL型）、或预期生存期＜1年的非心脏合并症患者不宜移植。终末期心衰患者筛选免疫抑制方案优化：采用钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）联合霉酚酸酯，避免糖皮质激素加重淀粉样蛋白沉积；AL型患者需同步接受自体干细胞移植或化疗以清除克隆性浆细胞。长期随访重点：监测移植心脏淀粉样蛋白再沉积迹象（通过心脏MRI或活检），定期评估原发病控制情况（如血清游离轻链水平）。移植后管理要点心脏移植适应症肾脏支持治疗3.每日钠摄入量需控制在2克以下，通过避免加工食品、腌制食品及高盐调味品实现。限钠可有效减轻水钠潴留，降低心脏负荷和高血压风险，尤其适用于合并心力衰竭的淀粉样变性肾病患者。口服呋塞米或托拉塞米作为一线利尿剂，通过抑制髓袢升支钠重吸收快速缓解水肿。需监测电解质（如低钾、低钠）及肾功能，避免过度利尿导致血容量不足。若袢利尿剂效果不佳，可加用噻嗪类（如氢氯噻嗪）或保钾利尿剂（如螺内酯）。噻嗪类通过抑制远曲小管钠重吸收增强利尿效果，保钾利尿剂则用于预防低钾血症，但需警惕高钾风险。严格限钠策略袢利尿剂首选联合利尿方案限钠饮食与利尿剂应用显著降低蛋白尿:达格列净组患者蛋白尿减少比例达45.2%，较对照组（12.7%）高出32.5个百分点，证实SGLT-2抑制剂对肾病蛋白尿的显著改善作用。指南推荐升级:2023版CKD指南将SGLT-2抑制剂适用人群扩展至全CKD患者，反映其临床证据已从糖尿病肾病拓展至泛肾病领域。心肾双重获益:数据印证SGLT-2抑制剂通过减轻肾小球压力（机制文献提及）实现蛋白尿降低，同步满足KDIGO指南对心肾联合保护的治疗要求。SGLT2抑制剂在蛋白尿管理适应症与禁忌症终末期肾病患者若原发病（如AL型）已控制（血清游离轻链水平稳定）、无严重心脏或肝脏受累，可考虑移植。禁忌症包括活动性感染、未控制的浆细胞增殖或广泛血管淀粉样沉积。移植后生存率淀粉样变性患者肾移植后5年移植物存活率接近糖尿病肾移植患者（约70%-80%），但需长期监测原发病复发（如轻链沉积）。移植前需充分评估多器官功能状态。免疫抑制方案调整避免使用神经毒性药物（如硼替佐米），优先选择钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）联合霉酚酸酯。需平衡感染风险与原发病控制，定期监测轻链水平及移植肾功能。肾脏移植可行性评估神经系统支持治疗4.加巴喷丁通过调节钙通道减少神经异常放电，显著改善疼痛性周围神经病变，尤其适用于灼痛或感觉异常患者，需从低剂量起始逐步调整。普瑞巴林作为加巴喷丁的类似物，具有更高生物利用度，可有效缓解神经病理性疼痛，常见副作用包括头晕和嗜睡，需监测肾功能。度洛西汀双重抑制5-HT和NE再摄取，兼具抗抑郁和镇痛作用，适用于合并情绪障碍的周围神经病变患者，需注意胃肠道不良反应。周围神经病变一线药物α1受体激动剂，通过收缩血管改善直立性低血压，需分次给药并监测卧位高血压，避免夜间使用以防反弹性高血压。米多君选择性α1激动剂，用于急性低血压发作，静脉给药起效快，但需警惕反射性心动过缓等心血管副作用。去氧肾上腺素非药物干预手段，通过增加下肢静脉回流缓解直立不耐受，结合缓慢体位变换减少跌倒风险。弹力袜与体位训练增加钠盐摄入（每日6-10g）及适量饮水（1.5-2L/天）以扩充血容量，需监测心力衰竭患者液体平衡。液体与盐分管理自主神经病变干预措施神经毒性药物调整原则对于已存在周围或自主神经病变患者，应避免使用该蛋白酶体抑制剂，因其可加重轴索损伤，替代方案可选择达雷妥尤单抗等非神经毒性药物。硼替佐米限制65-70岁以上或合并心衰/水肿患者，地塞米松需减至每周≤20mg，以减少水钠潴留及感染风险，同时维持抗炎效果。皮质类固醇减量血清IgG<400mg/dL且反复感染者，每月静脉输注IVIG（0.4-0.6g/kg）以预防感染，需筛查IgA缺乏症避免过敏反应。免疫球蛋白替代其他器官支持与综合管理5.老年患者剂量调整对于65至70岁以上的系统性淀粉样变性患者，或因外周水肿/心力衰竭导致代谢能力下降的患者，需减少皮质类固醇剂量（如地塞米松≤20mg/周），以降低高血糖、骨质疏松等不良反应风险。若患者已存在周围神经病变或自主神经病变，需避免使用神经毒性药物（如硼替佐米），并相应调整皮质类固醇剂量，防止加重神经损伤。治疗期间需定期评估患者水肿程度、感染指标及器官功能，根据临床反应逐步调整剂量，避免长期大剂量使用导致的免疫抑制和代谢紊乱。神经病变患者禁忌动态监测必要性皮质类固醇剂量优化01当血清IgG水平<400mg/dL且合并严重或复发性感染（如肺炎、败血症）时，需启动静脉免疫球蛋白（IVIG）替代治疗，以补充抗体防御功能。低IgG血症标准02对于接受高强度免疫抑制治疗（如化疗或干细胞移植）的淀粉样变性患者，即使IgG未达临界值，若存在反复呼吸道或泌尿道感染史，也应考虑预防性IVIG输注。特定感染高风险人群03根据患者体重、基线IgG水平及感染频率制定输注剂量（通常0.4-0.6g/kg每月），并监测输注后IgG谷浓度维持在500mg/dL以上。输注方案个体化04需警惕IVIG相关头痛、过敏反应或血栓事件，输注前给予抗组胺药或糖皮质激素预处理，肾功能不全者选择低蔗糖配方。不良反应管理免疫球蛋白替代治疗适应症病原体筛查常规化对发热或疑似感染患者，需进行血培养、呼吸道病原体PCR及影像学检查，重点关注耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和侵袭性真菌感染。疫苗接种全覆盖确保患者接种肺炎球菌疫苗、流感疫苗及COVID-19疫苗（灭活型），在干细胞移植后6个月重启疫苗接种程序，避免活疫苗使用。环境与护理干预住院期间实施保护性隔离，加强手卫生；指导家庭护理中避免接触宠物排泄物、生冷食物，定期消毒居住环境。预防性抗生素应用对于中性粒细胞减少（<500/μL）或接受蛋白酶体抑制剂治疗的患者，建议使用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑预防念珠菌感染。感染风险防控策略治疗原则与未来展望6.基因沉默疗法利用RNA干扰（如Patisiran）或反义寡核苷酸（如Inotersen）靶向抑制肝脏TTRmRNA表达，减少突变型或野生型TTR蛋白的产生。TTR稳定剂通过小分子药物（如氯苯唑酸）结合转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体，抑制其解离为单体并错误折叠为淀粉样纤维，适用于ATTR-CM患者。免疫疗法针对AL型淀粉样变的单克隆抗体（如daratumumab）可清除浆细胞克隆产生的异常轻链，或通过抗淀粉样纤维抗体促进沉积物清除。靶向错误折叠蛋白策略心脏-肾脏联合管理对同时累及心脏和肾脏的患者，需协调心内科与肾科制定利尿策略（限钠、SGLT2抑制剂）及移植评估（心脏/肾脏移植的时机选择）。神经病变综合干预由神经科主导的周围神经病变治疗（加巴喷丁、普瑞巴林）与自主神经功能支持（米多君），结合物理康复改善生活质量。血液科主导的AL型治疗针对AL淀粉样变，血液科需主导化疗（硼替佐米方案）或干细胞移植，同时监测心脏和肾脏毒性。感染防控与免疫支持对低免疫球蛋白（IgG<400mg/dL）患者，免疫科需定期补充免疫球蛋白，预防反复感染。多学