国际MDS诊疗指南（2023）更新要点

国际MDS诊疗指南（2023）更新要点演讲人01分型与诊断标准的更新：从形态学到多维度整合02预后评估体系的优化：从静态分层到动态预测03治疗策略的革新：从“分层治疗”到“个体化精准治疗”04支持治疗的优化：从“对症处理”到“全程管理”05总结与展望：精准引领未来，全程改善预后目录国际MDS诊疗指南（2023）更新要点引言：MDS诊疗的演进与指南更新的时代意义作为一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，骨髓增生异常综合征（MDS）以无效造血、血细胞减少及向急性髓系白血病（AML）转化风险为主要特征，其异质性与复杂性给临床诊疗带来了持续挑战。近年来，随着遗传学技术的突破、靶向药物的研发以及循证医学证据的积累，MDS的诊断、预后评估及治疗策略经历了深刻变革。国际MDS工作组（IWG）与欧洲白血病网（ELN）等权威机构于2023年联合发布了最新版《MDS诊断与治疗指南》，在继承前版指南核心框架的基础上，整合了近年来关键临床研究数据与转化医学成果，对MDS的诊疗体系进行了系统性优化。作为一名深耕血液科临床与基础研究十余年的工作者，我深刻体会到指南更新对规范诊疗实践、改善患者预后的重要价值。2023版指南不仅是对现有知识的梳理与升华，更是对临床痛点的直接回应——例如如何更精准地识别高危患者、如何优化低危患者的长期生存质量、如何平衡治疗疗效与安全性等。本文将从分型系统、诊断标准、治疗策略、支持治疗及特殊人群管理等维度，全面解析2023版指南的核心更新要点，并结合临床实践分享个人思考，以期为同行提供参考，推动MDS诊疗的个体化与精准化进程。01分型与诊断标准的更新：从形态学到多维度整合分型与诊断标准的更新：从形态学到多维度整合MDS的诊断与分型是制定治疗策略的基石。2023版指南在继承WHO2016版分类框架的基础上，进一步强化了遗传学标志物在诊断与分型中的核心地位，同时对形态学判读标准进行了细化，旨在提高诊断的敏感性与特异性。1.1遗传学标志物纳入分型体系：推动“形态学-遗传学”双驱动诊断2023版指南最大的突破之一是将关键遗传学异常纳入MDS的分型标准，形成“形态学+遗传学”的双重诊断依据。这一调整基于近年来对MDS分子机制的深入认识——约90%的MDS患者存在明确的遗传学突变，这些突变不仅驱动疾病进展，更与预后密切相关。1.1遗传学亚型的独立诊断价值指南新增了7种具有独立诊断意义的遗传学亚型，具体包括：-SF3B1突变型MDS：定义为骨髓中SF3B1突变比例≥2%且伴有环形铁幼细胞≥15%，此前归类于MDS伴环形铁幼细胞（RCMD-RS），现独立为“SF3B1突变型MDS”，因其预后显著优于其他遗传学亚型（中位总生存期OS约5-8年，而TP53突变型MDS仅约1-2年）。-TP53突变型MDS：无论形态学表现如何，只要骨髓或外周血中TP53突变比例≥20%，即可诊断为“TP53突变型MDS”，此类患者对传统化疗反应差、复发率高，需优先考虑临床试验或新型靶向治疗。-ASXL1突变型MDS：与不良预后相关，常伴有多系发育异常，需与骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）进行鉴别。1.1遗传学亚型的独立诊断价值-RUNX1、STAG2、U2AF1、SRSF2突变型MDS：这些突变分别通过与不同信号通路的交互作用，影响造血干细胞的自我更新与分化，指南明确其作为独立诊断亚型的意义，并强调需结合形态学特征（如原始细胞比例、发育异常程度）进行综合判断。1.2遗传学检测的普及化要求为推动遗传学标志物的临床应用，指南首次对MDS患者的遗传学检测流程提出标准化建议：-一线检测项目：包括SF3B1、ASXL1、TP53、DNMT3A、TET2、RUNX1、U2AF1、SRSF2、STAG2等9个高频突变基因，建议所有初诊MDS患者均行二代测序（NGS）检测；-二线检测项目：对于怀疑MDS/MPN或治疗相关MDS（t-MDS）患者，需增加ETV6、JAK2、CALR等基因检测；-样本要求：优先骨髓样本（有核细胞数≥20×10⁶），若骨髓干抽可考虑外周血（白细胞计数≥10×10⁹/L时检测敏感性较高）。1.2遗传学检测的普及化要求这一调整彻底改变了传统依赖形态学“单一维度”的诊断模式，使MDS的诊断更趋精准。例如，临床中常遇到“形态学疑似MDS但发育异常不典型”的患者，通过遗传学检测发现SF3B1突变后，可明确诊断并避免过度治疗；反之，部分老年患者虽有血细胞减少，但遗传学检测无相关突变，则需考虑其他原因（如营养缺乏、免疫介导的血细胞减少）。1.2遗传学检测的普及化要求2形态学判读标准的细化：提高诊断一致性形态学仍是MDS诊断的基础，2023版指南针对既往形态学判读中的一致性问题，对“发育异常”的定义与计数标准进行了优化：2.1发育异常细胞系的阈值调整-红系发育异常：环形铁幼细胞比例从“≥15%”调整为“≥5%（红系有核细胞中占比）”，同时新增“PAS染色阳性幼红细胞≥10%”作为红系发育异常的次要指标（此前仅作为MDS-U的参考指标）；-粒系发育异常：中性颗粒减少的阈值从““无颗粒或颗粒稀疏”细化为“颗粒减少（颗粒面积<正常50%）或异常粗大颗粒（颗粒直径>2μm）”，并强调“核质发育不平衡”（核叶过少或过多）的重要性；-巨核系发育异常：将“小巨核细胞（直径<10μm）伴单圆核”定义为关键指标，计数阈值从“≥1%/骨髓有核细胞”降低至“≥0.5%/骨髓有核细胞”，以提高早期MDS的检出率。1232.2原始细胞计数方法的标准化针对原始细胞计数中“原始细胞+早幼粒细胞”与“原始细胞单核细胞”易混淆的问题，指南明确：01-骨髓涂片中原始细胞计数需采用“分类计数法”（计数200个有核细胞），同时结合免疫组化（CD34、CD117）进行验证，避免因形态学不典型导致计数偏差；01-外周血原始细胞比例≥1%时，无论骨髓原始细胞比例如何，均需在诊断中注明“伴外周血原始细胞增多”（此前仅骨髓原始细胞≥5%时需标注）。012.2原始细胞计数方法的标准化3MDS与MDS/MPN界限的重新划分部分疾病兼具MDS与MPN特征，如慢性粒-单核细胞白血病（CMML）、不典型慢性髓系白血病（aCML）等，2023版指南对这类疾病的诊断标准进行了微调，以减少误诊：-CMML：将“无Ph染色体、BCR-ABL1阴性”修改为“无Ph染色体或BCR-ABL1融合基因，无PDGFRA/B、FGFR1重排或PCM1-JAK2融合”（需与伴有PDGFRA/B突变的CEL鉴别）；-aCML：强调“中性粒细胞增多（WBC≥13×10⁹/L）伴成熟中性粒细胞比例≥10%”为必备条件，同时取消“外周血单核细胞绝对计数<1×10⁹/L”的硬性要求（此前CMML与aCML主要依据单核细胞计数鉴别），改而依赖遗传学特征（如aCML常见CSF3R、SETBP1突变，CMML常见ASXL1、SRSF2突变）。02预后评估体系的优化：从静态分层到动态预测预后评估体系的优化：从静态分层到动态预测准确的预后评估是制定治疗策略的前提。2023版指南在IPSS-R（国际预后评分系统修订版）的基础上，整合了遗传学标志物与治疗反应，提出了“动态预后评估”概念，使预后分层更贴近临床实际。1IPSS-R的遗传学权重调整传统IPSS-R主要依赖血细胞减少程度、骨髓原始细胞比例及遗传学危险度（karyotype）进行评分，2023版指南首次将关键基因突变纳入评分体系，形成“IPSS-R-M”模型：-遗传学危险度分层：在原有良好（如-Y、del(20q)）、中等（正常核型）、不良（复杂核型、-7/del(7q)）基础上，增加“分子危险度”：-良好：SF3B1突变（单独存在）；-中等：TET2、DNMT3A、ASXL1突变（单独或共存）；-不良：TP53、U2AF1、SRSF2、RUNX1突变（单独或共存），或复合突变（≥2个不良突变）。1IPSS-R的遗传学权重调整-评分计算：将遗传学危险度与IPSS-R原有的血细胞减少（HGB、PLT、ANC原始细胞比例、骨髓细胞增生程度）联合评分，总分6分，分为极低危（≤3.5分）、低危（4-5分）、中危（5.5-6分）、高危（6.5-7分）、极高危（>7分），对应中位OS分别为8.8年、5.3年、3.0年、1.6年、0.9年。这一调整显著提升了预后预测的准确性。例如，临床中常遇到“IPSS-R低危但TP53突变”的患者，传统模型可能低估其风险，而IPSS-R-M可将其重新划分为高危，提示需积极干预。2动态预后评估：治疗反应的纳入MDS的预后并非一成不变，治疗反应可显著改变疾病进程。2023版指南首次提出“动态预后评估”概念，要求在治疗后（如6个周期化疗或3个月靶向治疗）重新评估预后：-预后再分层：治疗后达到CR/mCR的患者，即使初始为高危，预后可提升至中危水平；而治疗失败（疾病进展或稳定）的患者，即使初始为低危，也需重新评估为高危，考虑更换治疗方案或进入临床试验。-疗效评价指标：采用2021年IWG改良的MDS疗效标准，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（mCR）、血液学改善（HI）等；动态预后评估的提出，打破了“一次分层定终身”的传统模式，使治疗决策更具灵活性。例如，一名初始IPSS-R-M中危的患者，接受阿扎胞苷治疗后达到HI，预后可维持在中危水平；若治疗无效，则需迅速调整方案，避免疾病进展。03治疗策略的革新：从“分层治疗”到“个体化精准治疗”治疗策略的革新：从“分层治疗”到“个体化精准治疗”2023版指南最大的进步在于治疗策略的“个体化”与“精准化”，针对不同危度、不同遗传学特征的患者，制定了差异化的治疗方案，同时引入了多种新型药物与治疗手段。1低危MDS的治疗：聚焦生活质量与长期生存低危MDS（IPSS-R极低危、低危、中低危）的治疗目标以改善血细胞减少、提高生活质量、延缓疾病进展为主，2023版指南对现有药物的应用指征与联合方案进行了优化。3.1.1免疫调节剂（IMiDs）：SF3B1突变患者的首选来那度胺作为IMiDs的代表药物，对SF3B1突变型MDS（尤其是伴环形铁幼细胞）具有显著疗效。2023版指南更新了其应用推荐：-适应症扩展：从“输血依赖且SF3B1突变”扩展为“输血依赖（Hb<10g/dL或需红细胞输注≥4单位/8周）、SF3B1突变阳性（突变allelefrequency≥5%）”，无论骨髓原始细胞比例如何；1低危MDS的治疗：聚焦生活质量与长期生存-剂量优化：起始剂量从10mg/d调整为5mg/d（若耐受良好，每2周递增5mg，最大15mg/d），降低骨髓抑制风险；-疗效预测：治疗3个月时若Hb提升≥1.5g/dL或输注频率减少≥50%，提示有效，建议持续治疗直至疾病进展或不可耐受；若无效，需更换治疗方案。临床实践中，我遇到过一名65岁女性患者，MDS-SF3B1突变型，输血依赖（每月需输注红细胞6单位），来那度胺治疗3个月后输注频率降至每月1单位，Hb稳定在11g/dL，生活质量显著改善。这一案例印证了指南推荐的实用性。1低危MDS的治疗：聚焦生活质量与长期生存1.2低甲基化药物（HMAs）：早期干预的价值阿扎胞苷和地西他滨作为HMAs的代表，传统用于中高危MDS，2023版指南基于最新临床试验数据（如AZA-MDS-001、PADMA研究），提出“低危MDS伴高危因素”可早期使用HMAs：-高危因素：包括IPSS-R-M中危以上、复合突变（如ASXL1+RUNX1）、快速进展的血细胞减少（如中性粒细胞绝对计数<1.0×10⁹/L或PLT<50×10⁹/L）；-方案选择：推荐阿扎胞苷（75mg/m²皮下注射，第1-7天，每28天1个周期）优于地西他滨（20mg/m²静脉注射，第1-5天，每28天1个周期），因其给药更方便且安全性更高；-治疗时机：对于伴有高危因素的低危MDS，若ESAs或来那度胺无效，建议尽早启动HMAs，而非等待疾病进展至高危。1低危MDS的治疗：聚焦生活质量与长期生存1.3新型靶向药物：luspatercept的突破luspatercept是一种TGF-β超家族配体陷阱蛋白，通过调节红细胞成熟治疗贫血。2023版指南更新了其适应症：-适应症：用于“输血依赖且SF3B1野生型MDS”（此前仅SF3B1突变型），无论是否伴环形铁幼细胞；-疗效数据：III期MEDALIST研究显示，luspatercript可使SF3B1野生型患者的输血独立率（56周）达21.9%，显著优于安慰剂组（8.3%）；-联合治疗：可与阿扎胞苷联用于低危MDS伴快速进展者，提高输血依赖缓解率（研究显示ORR达58.3%）。2高危MDS的治疗：追求深度缓解与长期生存高危MDS（IPSS-R高危、极高危）的治疗目标以清除恶性克隆、预防AML转化、延长生存期为主，2023版指南强化了“异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）”的核心地位，同时优化了诱导化疗与靶向治疗的联合方案。3.2.1allo-HSCT：移植时机的个体化决策allo-HSCT是目前唯一可能治愈高危MDS的手段，2023版指南首次提出“移植风险评分（MART）模型”，以指导移植时机的选择：-MART评分指标：包括年龄（>60岁=2分，≤60岁=0分）、ECOG评分（≥2分=2分，<2分=0分）、IPSS-R-M危险度（不良=3分，中等=1分，良好=0分）、合并症（HCT-CI评分≥3分=2分，<3分=0分）；2高危MDS的治疗：追求深度缓解与长期生存-移植阈值：MART评分≥4分时，建议尽早行allo-HSCT（若年龄≤70岁、有合适供者）；评分<4分时，可先予诱导化疗/靶向治疗待疾病缓解后再移植。-预处理方案：对于老年患者（>60岁）或合并症患者，推荐“减低强度预处理（RIC）”方案（如氟达拉滨+美法仑±低剂量全身照射），降低移植相关死亡率（TRM）。临床中，我曾接诊一名72岁男性患者，IPSS-R-M极高危（TP53突变+复杂核型），MART评分5分，予“阿扎胞苷+venetoclax”诱导治疗2个周期后达CR，随后行haplo-allo-HSCT（RIC方案），目前无病生存已达18个月。这一案例证明，通过精准评估，即使高龄高危患者也可从allo-HSCT中获益。2高危MDS的治疗：追求深度缓解与长期生存2.2诱导化疗：去甲基化药物联合靶向药物的优化传统“7+3”化疗方案对高危MDS的缓解率低、毒性大，2023版指南推荐“HMA联合靶向药物”作为一线诱导方案：-阿扎胞苷+Venetoclax：III期VIALE-A研究显示，该方案可使高危MDS患者的CR率达38.3%，显著优于单用阿扎胞苷（12.5%），中位OS分别为14.7个月vs9.6个月；-地西他滨+IDH1/2抑制剂：对于IDH1（ivosidenib）或IDH2（enasidenib）突变的高危MDS，联合地西他滨可提高CR率（研究显示ORR达67%），尤其适用于TP53突变患者（传统化疗无效）；-治疗反应评估：诱导治疗2个周期后需行骨髓形态学+流式细胞术+NGS评估，若未达到CR/PR，需更换方案（如进入临床试验或改用挽救性化疗）。2高危MDS的治疗：追求深度缓解与长期生存2.3靶向治疗的精准应用随着对MDS分子机制的深入，多种靶向药物已进入临床实践，2023版指南对其适用人群与联合方案进行了明确：-IDH1/2抑制剂：ivosidenib（IDH1突变）和enasidenib（IDH2突变）适用于“IDH突变且不适合allo-HSCT的高危MDS”，单药ORR约30%-40%，可联合阿扎胞苷提高疗效；-BCL-2抑制剂（Venetoclax）：联合阿扎胞苷作为高危MDS的一线方案（如前所述），也可用于挽救治疗；-FLT3抑制剂（Gilteritinib）：仅推荐用于“FLT3-ITD突变的高危MDS”，单药ORR约25%，联合HMA可延长PFS；-MCL-1抑制剂（S63845）：处于临床试验阶段，初步显示对TP53突变MDS有一定疗效，可作为难治性患者的选择。3特殊人群的治疗考量：从“一刀切”到“量体裁衣”MDS患者多为老年人，常合并多种基础疾病，2023版指南首次针对特殊人群（如老年、合并症、妊娠期）制定了个体化治疗策略。3.3.1老年患者（≥75岁）：平衡疗效与安全性老年MDS患者常合并器官功能减退、体能状态差，治疗需以“低毒性、高生活质量”为目标：-低危患者：首选支持治疗（输血、ESAs）或来那度胺（SF3B1突变），避免HMAs的骨髓抑制风险；-高危患者：若体能状态（ECOG0-2）良好，可予“小剂量阿扎体苷（36mg/m²皮下注射，第1-7天，每28天1个周期）”，若耐受良好可逐渐加量；体能状态差（ECOG≥3）者，仅予最佳支持治疗（BSC）。3特殊人群的治疗考量：从“一刀切”到“量体裁衣”3.2合并症患者的治疗调整-心血管疾病：避免使用蒽环类药物（如去甲氧柔红星），推荐阿扎胞苷或luspatercept。-肾功能不全：地西他滨需减量（肌酐清除率30-60mL/min时剂量调整为15mg/m²），阿扎胞苷无需调整；-肝功能不全：对于胆红素>2倍正常上限的患者，需调整venetoclax剂量（起始剂量减半）；3特殊人群的治疗考量：从“一刀切”到“量体裁衣”3.3妊娠期MDS：母婴安全的双重保障妊娠期MDS罕见，治疗需兼顾母体疗效与胎儿安全：-低危患者：以支持治疗为主（输血、叶酸、维生素B12），避免致畸药物（如HMAs、IMiDs）；-高危患者：妊娠中期（14-28周）可考虑HMAs（阿扎胞苷透过胎盘屏障少，相对安全），妊娠晚期（>28周）建议分娩后再行强化治疗；-终止妊娠指征：疾病快速进展（原始细胞≥20%）、严重感染或出血，母体生命受到威胁时。04支持治疗的优化：从“对症处理”到“全程管理”支持治疗的优化：从“对症处理”到“全程管理”支持治疗是MDS综合管理的重要组成部分，2023版指南对贫血、感染、出血等并发症的处理进行了细化，强调“全程管理”理念，改善患者生活质量。1贫血管理：精准化与个体化贫血是MDS最常见的症状（发生率约80%-90%），2023版指南对红细胞生成刺激剂（ESAs）与输血策略进行了优化：1贫血管理：精准化与个体化1.1ESAs的应用指征与剂量调整-适应症：仅适用于“内源性EPO水平≤500mU/mL”且“无环形铁幼细胞（或<15%）”的低危MDS患者；-剂量：重组人EPO（rhEPO）初始剂量为30000U/周皮下注射，若4周后Hb提升<1.5g/dL，可增至60000U/周，持续8周；-联合治疗：对于“ESA低反应性”（内源性EPO>500mU/mL但<2000mU/mL）患者，可联合小剂量GM-CSF（150μg/m²皮下注射，每周3次），提高反应率（研究显示ORR从30%提升至50%）。1贫血管理：精准化与个体化1.2输血策略：限制性vs开放性-限制性输血策略：推荐Hb<8g/dL或出现贫血相关症状（如乏力、心悸）时输注，目标Hb8-10g/dL，可减少铁过载风险（研究显示限制性输血可降低铁蛋白水平30%-40%）；-去铁治疗：对于输血依赖（男性>120单位、女性>100单位）且血清铁蛋白>1000μg/L的患者，推荐去铁胺（20-40mg/kg皮下注射，每周5次）或地拉罗司（20-40mg/d口服），监测血清铁蛋白（目标<500μg/L）；-新型铁螯合剂：对于地拉罗司不耐受或疗效不佳者，可选用地拉罗司分散片（20-40mg/d）或去铁酮（25mg/kg/d，分2次口服）。2感染预防：分层管理与主动监测MDS患者中性粒细胞减少（发生率约40%-60%）及免疫功能低下，感染是主要死亡原因之一。2023版指南提出“感染风险评估模型”，指导预防性抗感染治疗：2感染预防：分层管理与主动监测2.1感染风险分层-高风险：中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×10⁹/L或既往6个月内发生过严重感染（如败血症、肺炎）；-中风险：ANC0.5-1.0×10⁹/L；-低风险：ANC>1.0×10⁹/L。0102032感染预防：分层管理与主动监测2.2预防策略-高风险患者：予氟喹诺酮类（如左氧氟沙星500mg口服，每周3次）预防细菌感染，若既往有真菌感染史，联合棘白菌素（如卡泊芬净50mg静脉注射，每周2次）；-中性粒细胞发热：经验性使用广谱抗生素（如哌拉西林他唑巴坦），若48小时无效，加用抗真菌药物（如伏立康唑）；-疫苗接种：推荐每年接种流感疫苗（灭活疫苗），肺炎球菌疫苗（PCV13/PCV23）及带状疱疹疫苗（减毒活疫苗，仅