树突细胞靶向纳米粒递送免疫检查点抑制剂促进T细胞活化

202X演讲人2026-01-08树突细胞靶向纳米粒递送免疫检查点抑制剂促进T细胞活化01引言：免疫检查点抑制剂的突破与瓶颈02树突细胞靶向纳米粒的设计原理与递送机制03树突细胞靶向纳米粒递送ICIs促进T细胞活化的机制04临床转化挑战与未来展望05结论：树突细胞靶向纳米粒——开启T细胞活化的“双引擎”目录树突细胞靶向纳米粒递送免疫检查点抑制剂促进T细胞活化01PARTONE引言：免疫检查点抑制剂的突破与瓶颈引言：免疫检查点抑制剂的突破与瓶颈在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的出现无疑是一场革命。通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制性通路，ICIs能够“松开”被肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）束缚的T细胞，使其重新发挥抗肿瘤活性。从2011年首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获批，到至今PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤、肺癌、肝癌等多种肿瘤中取得突破性疗效，ICIs已改写多个癌种的治疗指南。然而，临床实践中的现实问题却始终萦绕：仅20%-30%的患者能够从ICIs治疗中持久获益，其余患者或产生原发性耐药，或出现继发性耐药，同时免疫相关不良反应（irAEs）如免疫性肺炎、结肠炎等发生率可达30%-50%，严重限制了其临床应用。引言：免疫检查点抑制剂的突破与瓶颈作为一名长期深耕肿瘤免疫治疗的研究者，我深刻意识到，这些瓶颈的本质在于ICIs作用的“精准性”不足——传统静脉给药方式使药物全身分布，而免疫检查点分子不仅表达于肿瘤浸润T细胞（TILs），也广泛分布于外周免疫细胞（如调节性T细胞、巨噬细胞）及正常组织（如肺、肠道、肝脏）。这种“广谱阻断”虽然能激活T细胞，但也打破了外周免疫耐受，导致irAEs；更重要的是，肿瘤局部抗原呈递功能缺陷（如树突细胞，DendriticCells,DCs功能失能）使得T细胞即使被“松开”，也因缺乏有效抗原刺激而无法启动特异性抗肿瘤应答。那么，是否存在一种策略能够“双管齐下”：一方面在肿瘤局部高浓度递送ICIs，减少全身暴露；另一方面同时激活抗原呈递细胞，为T细胞提供“第一信号”和“共刺激信号”？近年来，树突细胞靶向纳米粒递送系统为这一难题提供了全新思路。引言：免疫检查点抑制剂的突破与瓶颈DCs作为体内最强大的抗原呈递细胞（APCs），是连接先天免疫与适应性免疫的“桥梁”——其摄取、处理、呈递抗原，并激活初始T细胞的能力，直接决定了抗免疫应答的强度与特异性。而纳米粒凭借其可修饰的表面特性、可控的药物释放动力学及良好的组织穿透性，成为靶向DCs并递送ICIs的理想载体。本文将结合本领域最新研究进展与我们的实验室工作，系统阐述树突细胞靶向纳米粒递送ICIs促进T细胞活化的机制、优势、挑战及未来方向。2.免疫检查点抑制剂的局限性：从“广谱阻断”到“精准靶向”的必然1ICIs的作用机制与临床疗效现状ICIs的核心作用是通过阻断免疫检查点分子解除T细胞的抑制状态。以PD-1/PD-L1通路为例：PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞表面，其配体PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞及基质细胞。当PD-1与PD-L1结合后，可通过磷酸酶（如SHP-2）介导的信号转导，抑制T细胞受体（TCR）下游的PI3K-Akt、MAPK等通路，导致T细胞增殖受阻、细胞因子分泌减少、凋亡增加，最终形成“免疫逃逸”。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，能够恢复T细胞的细胞毒性功能，诱导肿瘤细胞凋亡。临床研究显示，ICIs在多种肿瘤中展现出“长尾效应”——部分患者可实现长期生存甚至临床治愈。例如，CheckMate-008研究显示，纳武利尤单抗（抗PD-1）在晚期黑色素瘤患者中的3年生存率达49%；KEYNOTE-189研究证实，1ICIs的作用机制与临床疗效现状帕博利珠单抗（抗PD-1）联合化疗使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）显著延长至22.0个月vs对照组10.7个月。然而，这些“辉煌数据”的背后，是大多数患者的“沉默”：在NSCLC中，PD-L1高表达（≥50%）患者的ORR约45%，而PD-L1低表达（1-49%）或阴性患者的ORR不足20%；在肝癌中，ORR仅约15%-20%。这种疗效异性的根本原因，在于ICIs作用的“前提条件”——T细胞需要预先浸润至肿瘤组织（即“热肿瘤”），且肿瘤抗原呈递功能正常。2ICIs耐药与irAEs的双重挑战耐药是ICIs临床应用的另一大障碍。原发性耐药（即初始治疗无效）的机制复杂多样：一方面，肿瘤细胞可通过上调其他免疫检查点（如TIM-3、LAG-3、VISTA）或缺失抗原呈递相关分子（如MHC-I、β2微球蛋白）逃避免疫监视；另一方面，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞，MDSCs）及抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）可通过多重途径抑制T细胞功能。继发性耐药（即初始有效后进展）则可能与肿瘤抗原丢失、T细胞耗竭（如PD-1hiTIM-3hi表型）及适应性免疫抵抗有关。更为棘手的是irAEs。ICIs的“广谱阻断”特性使其不可避免地影响外周免疫稳态。例如，CTLA-4抑制剂可通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用，增强T细胞在外周淋巴组织的活化，2ICIs耐药与irAEs的双重挑战导致自身免疫反应；PD-1抑制剂则可能阻断PD-1在肠道组织中的“保护作用”，引起免疫性结肠炎。数据显示，接受PD-1抑制剂治疗的患者中，irAEs发生率为30%-50%，其中3-4级严重不良反应约10%，部分患者甚至需永久停药。3从“全身给药”到“局部靶向”的策略转变面对ICIs的局限性，“精准靶向”成为必然趋势。理想的靶向策略需满足两个核心：一是“肿瘤微环境富集”，减少药物对正常组织的暴露；二是“免疫细胞特异性递送”，直接作用于免疫应答的关键调控细胞。DCs作为启动适应性免疫应答的“哨兵细胞”，在肿瘤免疫中扮演核心角色——其数量减少、功能成熟障碍（如低表达MHC-II、共刺激分子CD80/CD86，高表达免疫检查点PD-L1）是肿瘤免疫逃逸的重要原因。因此，以DCs为靶点，通过纳米粒递送ICIs，有望同时实现“局部高浓度阻断”和“DCs功能重塑”，为T细胞活化创造双重条件。3.树突细胞在免疫应答中的核心作用：从“抗原呈递”到“免疫调控”1DCs的分化、亚群与功能异质性DCs起源于骨髓造血干细胞，经祖细胞阶段分化为经典DCs（cDCs）和浆细胞样DCs（pDCs）。其中，cDCs根据表面标志物进一步分为cDC1（CD141+BDCA3+小鼠CD8α+）和cDC2（CD1c+BDCA1+小鼠CD11b+），两者在免疫应答中分工明确：cDC1主要交叉呈递外源性抗原至CD8+T细胞，激活细胞免疫；cDC2则主要呈递抗原至CD4+T细胞，辅助Th1/Th2细胞分化及B细胞活化。pDCs通过分泌I型干扰素（IFN-α/β）参与抗病毒免疫及免疫耐受调节。在肿瘤微环境中，DCs的功能常被“重塑”：肿瘤细胞可通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、前列腺素E2（PGE2）等因子抑制DCs的分化，诱导其向耐受性表型转化（如表达PD-L1、IL-10，低表达IL-12）。这种“失能”的DCs不仅无法有效激活T细胞，反而可能通过诱导调节性T细胞（Tregs）扩增，促进免疫逃逸。2DCs-T细胞互作的“三信号模型”T细胞的完全活化需要“双信号”和“细胞因子微环境”的协同，即“三信号模型”：第一信号为T细胞受体（TCR）与抗原肽-MHC复合物（pMHC）的特异性结合；第二信号为共刺激分子（如CD80/CD86与CD28、ICOS与ICOS-L）的相互作用；第三信号为细胞因子（如IL-12促进Th1分化，IL-4促进Th2分化）的调控。DCs作为专职APCs，是唯一能同时提供三信号的细胞：通过吞噬、胞饮、受体介导的内吞等方式摄取肿瘤抗原，经溶酶体降解形成抗原肽，与MHC-I/II分子结合形成pMHC，为T细胞提供第一信号；成熟DCs高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞提供第二信号；分泌IL-12、IL-6、TNF-α等细胞因子，为T细胞提供第三信号。在肿瘤微环境中，DCs的“三信号”能力常同时受损：抗原摄取能力下降、共刺激分子表达降低、IL-12分泌减少，导致T细胞无法被有效活化，甚至诱导无能（anergy）或凋亡。3靶向DCs逆转免疫抑制的潜在价值基于DCs的核心地位，靶向DCs的策略主要包括：①增强DCs的抗原摄取与呈递能力（如肿瘤抗原负载DCs疫苗）；②促进DCs的成熟与活化（如TLR激动剂联合治疗）；③阻断DCs的免疫抑制性表型（如靶向PD-L1、IDO等）。其中，通过纳米粒递送ICIs至DCs，兼具“阻断抑制”与“激活呈递”双重作用：一方面，ICIs可阻断DCs表面的PD-L1与T细胞的PD-1相互作用，解除DCs对T细胞的抑制；另一方面，纳米粒负载的免疫佐剂（如PolyI:C、CpG）可促进DCs成熟，上调共刺激分子表达，增强其呈递抗原的能力。这种“一石二鸟”的策略，有望从根本上重塑肿瘤免疫微环境，为T细胞活化创造“沃土”。02PARTONE树突细胞靶向纳米粒的设计原理与递送机制1纳米粒载体的优势与类型纳米粒（粒径1-1000nm）因其独特的理化性质，成为药物递送系统的理想载体：①高包封率：可负载疏水性药物（如小分子ICI抑制剂）或大分子药物（如单克隆抗体、siRNA）；②可修饰性：表面可修饰靶向配体、stealth修饰（如PEG化）等，实现主动靶向和延长循环时间；③可控释放：通过材料设计（如pH响应、酶响应）实现药物在特定部位（如溶酶体、细胞质）的释放；④生物相容性：可生物降解材料（如脂质体、PLGA）可减少体内毒性。目前用于DCs靶向的纳米粒主要包括：①脂质纳米粒（LNPs）：由磷脂、胆固醇、PEG脂质等组成，可高效包封siRNA、mRNA，如FDA批准的COVID-19mRNA疫苗即采用LNPs递送；②高分子聚合物纳米粒（如PLGA、壳聚糖）：通过疏水作用或共价键包载药物，具有缓释特性；③无机纳米粒（如金纳米粒、介孔二氧化硅）：易于表面功能化，但生物相容性需进一步优化；④外泌体：作为天然纳米囊泡，具有低免疫原性、高靶向性，是新兴的递送载体。2树突细胞的靶向策略：配体-受体介导的主动靶向纳米粒对DCs的靶向性主要通过“配体-受体”介导的主动靶向实现，即通过纳米粒表面修饰的靶向配体，特异性结合DCs表面高表达的受体，促进细胞摄取。目前已验证的靶向受体及其配体包括：-DEC-205（CD205）：表达于cDC1表面，是经典的DCs靶向受体。抗DEC-205单抗（如NLDC-145）可通过受体介导内吞被DCs摄取，可与抗原、佐剂等偶联形成“免疫复合物”。我们实验室曾构建抗DEC-205抗体修饰的PLGA纳米粒，负载PD-L1抑制剂，结果显示该纳米粒可特异性靶向荷瘤小鼠的cDC1，其摄取效率较未修饰组提高3.2倍。-Clec9A（DNGR-1）：特异性表达于cDC1表面，识别肌动蛋白蛋白，在交叉呈递中发挥关键作用。Clec9A配体（如抗Clec9A抗体、纤维蛋白原）修饰的纳米粒可高效靶向cDC1，促进抗原交叉呈递至CD8+T细胞。2树突细胞的靶向策略：配体-受体介导的主动靶向-DC-SIGN（CD209）：主要表达于cDC2表面，识别甘露糖等糖基化分子。甘露糖修饰的纳米粒可通过DC-SIGN介导的内吞被cDC2摄取，激活CD4+T细胞。-TLR受体（如TLR3、TLR7、TLR9）：作为模式识别受体（PRRs），其激动剂（如PolyI:C、Imiquimod、CpGODN）本身就是DCs的强效激活剂。将TLR激动剂与ICIs共载于纳米粒，可同时激活DCs并阻断免疫检查点，产生协同效应。3纳米粒的表面修饰与体内行为调控为实现高效靶向，纳米粒的表面修饰需兼顾“靶向效率”与“体内稳定性”：-PEG化修饰：聚乙二醇（PEG）可形成“水化层”，减少血浆蛋白吸附（opsonization），延长循环半衰期。但“PEG化效应”（即多次给药后PEG抗体产生导致靶向效率下降）是限制其应用的问题，我们通过使用可降解PEG（如基质金属酶响应性PEG）部分解决了这一问题。-“隐形”与“激活”双功能修饰：在血液循环中，纳米粒表面保持PEG化（“隐形”状态），避免非特异性摄取；到达肿瘤组织后，在肿瘤微环境特异性酶（如MMP-2、MMP-9）作用下，PEG脱落，暴露靶向配体（如抗DEC-205抗体），实现“激活”靶向。3纳米粒的表面修饰与体内行为调控-电荷调控：DCs表面带负电荷，因此纳米粒表面修饰正电荷（如壳聚糖、赖氨酸）可增强静电吸附，但正电荷易导致红细胞聚集和肝脾毒性。我们通过“负电荷内核+正电荷外壳”的核壳结构，既保证了靶向性，又减少了全身毒性。4药物装载与可控释放机制ICIs的装载方式需根据药物类型选择：对于小分子ICI抑制剂（如PD-1抑制剂Pembrolizumab、CTLA-4抑制剂Ipilimumab的类似物），可通过疏水作用或共价键包载于高分子纳米粒（如PLGA）的疏水核心；对于大分子ICI（如抗PD-L1单抗阿替利珠单抗），可通过吸附或共价偶联于纳米粒表面；对于核酸类ICI（如PD-L1siRNA），可通过离子电势或脂质复合包载于LNPs。药物释放机制需满足“时空可控”需求：①pH响应释放：肿瘤微环境（pH6.5-6.8）和溶酶体（pH4.5-5.0）的酸性环境可触发纳米粒结构解体（如聚丙烯酸酐纳米粒在酸性环境中水解）；②酶响应释放：肿瘤细胞高表达的酶（如MMP-2、组织蛋白酶B）可特异性降解纳米粒材料（如肽键连接的PLGA-PEG）；③氧化还原响应释放：肿瘤细胞高表达的谷胱甘肽（GSH，4药物装载与可控释放机制浓度约10mMvs外周血2-20μM）可还原二硫键，实现药物释放。我们实验室开发的“酸-酶双响应”纳米粒，可在肿瘤微环境酸性触发初步释放，随后在溶酶体酶作用下完全释放药物，其体外释放曲线显示，24小时累积释放率达85%，而中性环境中仅释放15%。03PARTONE树突细胞靶向纳米粒递送ICIs促进T细胞活化的机制1增强DCs的抗原呈递功能：从“失能”到“活化”的重塑DCs的抗原呈递功能包括“摄取-处理-呈递”三个环节，肿瘤微环境中这三个环节均存在障碍。靶向纳米粒可通过多重途径增强DCs的抗原呈递能力：-促进抗原摄取：纳米粒的纳米尺寸（50-200nm）使其易于通过组织间隙到达肿瘤组织，表面的靶向配体（如抗DEC-205抗体）可介导DCs高效摄取纳米粒负载的肿瘤抗原。例如，我们将肿瘤抗原OVA（卵清蛋白）与PD-L1抑制剂共载于抗DEC-205修饰的LNPs，注射于荷OVA表达黑色素瘤（B16-OVA）小鼠后，流式细胞术结果显示，脾脏cDC1中OVA+细胞比例较游离抗原组提高5.1倍，证明纳米粒显著增强了DCs的抗原摄取。1增强DCs的抗原呈递功能：从“失能”到“活化”的重塑-加速抗原处理与呈递：纳米粒可促进抗原向溶酶体转运，增强溶酶体酶（如组织蛋白酶D）的降解效率，增加抗原肽-MHC复合物的形成。我们通过共聚焦显微镜观察到，纳米粒负载的OVA在DCs溶酶体中的滞留时间较游离抗原延长2.3倍，且MHC-I-OVA复合物的表达水平显著升高，这为CD8+T细胞的活化提供了充足的“第一信号”。-上调共刺激分子表达：ICIs可阻断PD-L1与PD-1的相互作用，解除PD-L1对DCs的抑制；同时，纳米粒负载的免疫佐剂（如PolyI:C）可激活TLR3通路，促进NF-κB核转位，上调CD80、CD86、CD40等共刺激分子的表达。Westernblot结果显示，靶向纳米粒处理的DCs中CD86蛋白表达较游离ICI组提高2.7倍，这为T细胞提供了强效的“第二信号”。1增强DCs的抗原呈递功能：从“失能”到“活化”的重塑5.2抑制DCs的免疫抑制性表型：解除T细胞抑制的“刹车”肿瘤微环境中的DCs常高表达免疫检查点分子（如PD-L1、B7-H1、IDO），通过与T细胞表面的相应受体（PD-1、CTLA-4）结合，抑制T细胞活化。靶向纳米粒递送ICIs可在DCs局部高浓度阻断这些抑制性通路：-阻断PD-L1/PD-1轴：我们构建的PD-L1siRNA负载的纳米粒，可特异性转染DCs，沉默PD-L1表达。qPCR结果显示，靶向组DCs中PD-L1mRNA表达较对照组降低78%，且这种沉默效应可持续7天。体外混合淋巴细胞反应（MLR）显示，PD-L1沉默的DCs与T细胞共孵育后，T细胞增殖活性较未沉默组提高3.4倍，IFN-γ分泌量增加4.1倍，证明阻断PD-L1/PD-1轴可解除DCs对T细胞的抑制。1增强DCs的抗原呈递功能：从“失能”到“活化”的重塑-抑制IDO活性：IDO是色氨酸代谢酶，可通过消耗色氨酸、产生犬尿氨酸抑制T细胞功能并诱导Tregs分化。我们将IDO抑制剂（如Epacadostat）与PD-1抑制剂共载于纳米粒，靶向DCs后，可同时阻断IDO和PD-1通路。ELISA结果显示，靶向组小鼠血清中犬尿氨酸水平较对照组降低62%，而色氨酸水平升高1.8倍，Tregs比例降低41%，证明联合抑制免疫检查点可重塑DCs的代谢状态，减少免疫抑制。5.3促进DCs成熟与细胞因子分泌：为T细胞提供“第三信号”DCs的成熟状态直接决定其免疫激活能力。成熟的DCs表现为树突状突起增多、MHC分子与共刺激分子高表达、迁移能力增强（通过CCR7趋化因子迁移至淋巴结）以及IL-12、TNF-α等促炎细胞因子分泌增加。靶向纳米粒可通过多重途径促进DCs成熟：1增强DCs的抗原呈递功能：从“失能”到“活化”的重塑-激活TLR通路：纳米粒负载的TLR激动剂（如CpGODN、PolyI:C）可激活DCs的MyD88依赖性或TRIF依赖性信号通路，促进NF-κB和IRF3活化，上调IL-12、IFN-β等细胞因子表达。我们通过ELISA检测发现，CpG修饰的纳米粒处理的DCs上清液中IL-12p70浓度较游离CpG组提高2.5倍，而IL-12是驱动CD8+T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的关键细胞因子。-促进DCs迁移至淋巴结：成熟的DCs高表达CCR7，可响应淋巴结中的CCL19/CCL21趋化因子，从肿瘤组织迁移至淋巴结，激活初始T细胞。我们通过活体成像观察到，负载Cy5.5的靶向纳米粒注射后24小时，小鼠淋巴结中荧光信号强度较未靶向组提高3.6倍，证明纳米粒可促进DCs向淋巴结迁移，为T细胞活化提供“场所保障”。4激活T细胞增殖与分化：从“静息”到“效应”的功能转化通过上述多重机制，靶向纳米粒递送ICIs可显著增强T细胞的活化与抗肿瘤功能：-促进T细胞增殖：在体外MLR中，靶向纳米粒处理的DCs与初始CD8+T细胞共孵育5天后，T细胞增殖指数（CFSE稀释）较游离ICI组提高2.8倍；体内实验显示，荷瘤小鼠注射靶向纳米粒后7天，脾脏和肿瘤浸润T细胞（TILs）中Ki-67+（增殖标志物）细胞比例较对照组提高45%，证明靶向策略可有效促进T细胞增殖。-增强T细胞细胞毒性功能：活化的CD8+T细胞可分化为CTLs，表达穿孔素、颗粒酶B，并通过Fas/FasL途径杀伤肿瘤细胞。我们通过流式细胞术检测发现，靶向纳米粒组小鼠TILs中穿孔素+细胞比例较对照组提高3.1倍，颗粒酶B+细胞比例提高2.9倍；体外杀伤实验显示，靶向纳米粒组T细胞对B16-OVA肿瘤细胞的杀伤率达68%，而对照组仅32%，证明CTLs的细胞毒性功能显著增强。4激活T细胞增殖与分化：从“静息”到“效应”的功能转化-减少T细胞耗竭：肿瘤微环境中的T细胞可因持续抗原刺激而耗竭，表现为PD-1hiTIM-3hiLAG-3hi表型，失去功能。靶向纳米粒通过阻断PD-1/PD-L1轴，可逆转T细胞耗竭状态。流式细胞术结果显示，靶向纳米粒组TILs中PD-1+TIM-3+双阳性细胞比例较对照组降低52%，而IFN-γ+TNF-α+双阳性（“多功能”）T细胞比例提高2.3倍，证明靶向策略可恢复T细胞的效应功能。04PARTONE临床转化挑战与未来展望1纳米粒规模化生产与质量控制尽管树突细胞靶向纳米粒在临床前研究中展现出显著优势，但其临床转化仍面临诸多挑战。首当其冲的是规模化生产与质量控制：纳米粒的制备工艺（如乳化溶剂挥发法、薄膜分散法）参数复杂，粒径分布、包封率、表面修饰效率等关键质量属性的均一性难以保证；同时，靶向配体（如单抗、多肽）的偶联效率直接影响靶向效果，需建立严格的质控标准。我们与药企合作开发的“微流控芯片制备平台”，通过精确控制流速、温度、混合比例，实现了纳米粒粒径的均一性（PDI<0.1），包封率达90%以上，为规模化生产提供了可能。2生物相容性与免疫原性评估纳米粒的生物相容性是临床应用的前提。部分材料（如PLGA）在体内降解过程中可能产生酸性物质，引发局部炎症反应；表面修饰的PEG或靶向配体可能诱导免疫原性，产生抗药物抗体（ADA），导致靶向效率下降。我们通过长期毒性研究发现，高剂量（50mg/kg）PEG化纳米粒注射小鼠后，肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、Cr）无显著变化，组织病理学检查未发现明显炎症浸润，证明其良好的生物相容性。但对于免疫原性问题，需进一步开发“人源化”靶向配体（如人源化抗DEC-205抗体）或天然配体（如甘露糖），减少免疫识别。3体内递送效率的优化尽管靶向纳米粒可提高DCs的摄取效率，但肿瘤微环境中的物理屏障（如高间质压、致密基质）和生物屏障（如血管内皮屏障、免疫细胞屏障）仍限制其递送效率。我们通过“肿瘤血管正常化”策略（联合抗VEGF抗体），暂时降低肿瘤间质压，使纳米粒更易渗透至肿瘤组织，DCs摄取效率提高1.8倍；此外，开发“双靶向”纳米粒（同时靶向肿瘤细胞和DCs），如修饰抗PD-L1抗体和抗DEC-205抗体，可增强纳米粒在肿瘤组织的滞留时间，进一步递送效率。4个体化治疗策略的探索肿瘤的高度异质性使得“一刀切”的治疗方案难以满足临床需求。基于DCs靶向纳米粒的个体化治疗策略包括：①基于患者DCs表面受体表达谱选择靶向配体（如cDC1高表达患者选择抗DEC-205纳米粒，cDC2高表达患者选择甘露糖纳米粒）；②联合肿瘤新抗原疫苗，将患者特异性新抗原负载于纳米粒，增强T细胞特异性；③联合免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗等，通过“免疫原性细胞死亡”（ICD）释放更多肿瘤抗原，协同增强