核受体在代谢重编程中的靶向价值

202X演讲人2026-01-08核受体在代谢重编程中的靶向价值核受体：结构与功能的分子基础01核受体靶向策略：从基础研究到临床转化02代谢重编程的病理生理学：核受体调控的核心节点03核受体靶向在代谢性疾病中的应用前景04目录核受体在代谢重编程中的靶向价值引言：代谢重编程时代的核心调控者与靶向曙光代谢重编程（MetabolicReprogramming）是指细胞为适应生理或病理状态（如肿瘤发生、代谢性疾病、免疫应答等）而发生的系统性代谢通路重塑。这一过程不仅涉及糖、脂、氨基酸等代谢底物的流向改变，更包括线粒体功能、氧化还原平衡及信号转导网络的动态调整。作为生命活动的基础，代谢异常与人类重大疾病的发生发展密切相关——肿瘤细胞依赖Warburg效应快速获取能量与生物合成前体，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者表现为肝糖输出增加与脂质过度沉积，而2型糖尿病则源于胰岛素介导的糖代谢信号通路紊乱。在此背景下，深入解析代谢重编程的分子机制并开发精准干预策略，已成为当代生命医学研究的核心议题。在调控代谢网络的众多因子中，核受体（NuclearReceptors,NRs）以其独特的“配体依赖性转录调控”特性占据核心地位。作为一类配体激活的转录因子超家族，NRs既能直接响应内源性小分子（如脂肪酸、胆汁酸、类固醇激素），又能感知外源性环境信号（如药物、毒素），通过调控下游靶基因表达，精准协调糖脂代谢、能量平衡、炎症反应等关键生理过程。近年来，随着高通量测序、结构生物学及靶向药物研发技术的突破，大量研究证实：核受体不仅是代谢重编程的“传感器”与“调节器”，更是干预代谢性疾病的“理想靶点”。从经典的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）到胆汁酸受体FXR，从肝脏X受体（LXR）到妊娠X受体（PXR），核受体靶向药物已在糖尿病、血脂异常、NAFLD等疾病治疗中展现出显著疗效。作为一名长期从事代谢性疾病机制研究与药物开发的工作者，我在实验室中亲历了核受体研究的迭代历程：从早期对单一核受体功能的探索，到如今对其在代谢网络中“交叉对话”机制的深入理解；从第一代非选择性激动剂的广泛应用，到组织特异性、选择性调控剂的精准设计。这些经历让我深刻认识到，核受体在代谢重编程中的靶向价值，不仅在于其作为“分子开关”调控代谢通路的直接作用，更在于其连接细胞内外环境、整合多信号通路的核心枢纽地位。本文将从核受体的结构与功能基础出发，系统阐述其在代谢重编程中的关键调控机制，分析靶向策略的进展与挑战，并展望其在精准医疗时代的应用前景，以期为相关领域的研究与转化提供参考。01PARTONE核受体：结构与功能的分子基础核受体超家族的分类与特征核受体超家族成员均具有相似的结构域组织，但根据其配体结合特性与激活机制，可分为经典核受体（ClassicalNRs）和非经典核受体（Non-classicalNRs）两大类。1.经典核受体：需依赖配体结合激活，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα/β/δ）、肝脏X受体（LXRα/β）、法尼醇X受体（FXR）、甲状腺激素受体（TR）、维生素D受体（VDR）等。其典型结构包含四个功能域：-N端A/B域：含激活功能域1（AF-1），介配体非依赖性转录激活，受磷酸化等翻译后修饰调控；-DNA结合域（DBD）：含两个锌指结构，特异性识别靶基因启动子区的激素反应元件（HREs）；核受体超家族的分类与特征-铰链区（C域）：连接DBD与配体结合域，调控受体亚细胞定位；-C端E域：含配体结合域（LBD）和激活功能域2（AF-2），结合配体后构象改变，招募共激活因子/共抑制因子复合物。例如，PPARγ的LBD能与脂肪酸及其衍生物结合，诱导AF-2结构域暴露，与共激活因子PGC-1α结合，激活脂肪分化与脂储存相关基因表达。2.非经典核受体：包括孤儿核受体（如REV-ERBα/β、RORα/γ/τ）和“沉默”受体（如NXF2、TLX），其特点是不依赖或低依赖外源性配体，主要通过与顺式作用元件结合或与其他转录因子相互作用调控基因表达。以REV-ERBα为例，其作为生物钟核心组件，通过结合BMAL1/CLOCK启动子区的RORE元件，抑制昼夜节律基因转录，进而调控肝脏糖脂代谢的节律性。核受体的调控网络：配体依赖与信号交叉核受体的活性调控是一个多维度、动态平衡的过程，其核心机制包括：1.配体依赖性激活：内源性配体（如脂肪酸、胆汁酸、胆固醇代谢产物）通过结合LBD，诱导受体构象变化，解除与共抑制因子的结合，招募共激活因子（如SRC家族、p300/CBP），形成转录激活复合物，启动靶基因转录。例如，FXR被鹅去氧胆酸（CDCA）激活后，上调小异源二聚体伙伴（SHP）表达，SHP进而抑制肝核因子4α（HNF4α）介导的糖异生基因（如PEPCK、G6Pase）表达，降低肝糖输出。2.翻译后修饰调控：磷酸化、乙酰化、泛素化等修饰可改变核受体的稳定性、亚细胞定位或转录活性。例如，胰岛素信号通路激活后，通过Akt磷酸化PPARγ，促进其核转位并增强脂肪细胞分化能力；而SIRT1介导的去乙酰化则抑制FXR的转录活性，参与胆汁酸代谢的负反馈调控。核受体的调控网络：配体依赖与信号交叉3.与其他信号通路的交叉对话：核受体并非独立作用，而是与胰岛素、AMPK、炎症（如NF-κB）等信号通路形成复杂调控网络。例如，PPARγ激动剂可通过抑制NF-κB的核转位，降低TNF-α、IL-6等促炎因子表达，改善NAFLD中的炎症反应；而LXR激活则通过诱导ABCA1表达，促进胆固醇外排，与肝脏胆固醇代谢形成正反馈。核受体在代谢组织中的特异性表达与功能核受体的组织分布决定其代谢调控的特异性，不同组织中的核受体通过协同或拮抗作用，维持全身代谢稳态：-肝脏：作为代谢中枢，高表达FXR、LXRα、PPARα等。FXR调控胆汁酸合成与胆固醇代谢，PPARα激活脂肪酸氧化，Lα促进胆固醇逆向转运，三者共同维持肝脏糖脂平衡。-adiposetissue：PPARγ是脂肪细胞分化的“主调控因子”，促进脂肪生成基因（如aP2、LPL）表达，同时增强胰岛素敏感性；而PPARα则通过调控脂解基因（如ATGL），调节脂肪组织脂质分解。-骨骼肌与心脏：PPARβ/δ高表达，促进脂肪酸氧化基因（如CPT1、MCAD）转录，为肌收缩供能；同时，其调控线粒体生物合成（通过PGC-1α），改善胰岛素抵抗。核受体在代谢组织中的特异性表达与功能-肠道：FXR、PXR等通过调控肠肝循环（如FXR抑制肠细胞胆汁酸转运体ASBT）、肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）感知，间接影响肝脏与全身代谢。这种组织特异性表达为核受体靶向药物的设计提供了理论基础——通过调控特定组织的核受体活性，可在避免全身副作用的同时实现精准代谢干预。02PARTONE代谢重编程的病理生理学：核受体调控的核心节点代谢重编程的病理生理学：核受体调控的核心节点代谢重编程并非孤立事件，而是细胞在应激状态下为维持生存或实现快速增殖而发生的适应性改变。核受体作为代谢网络的“中央处理器”，通过调控关键代谢通路的酶、转运体及信号分子，深刻影响代谢重编程的进程与方向。以下将从糖、脂、能量代谢及炎症-代谢交叉四个维度，系统阐述核受体的核心调控作用。糖代谢重编程：核受体对糖稳态的精准调控糖代谢重编程的核心表现为“糖酵解增强、糖异生受抑、胰岛素敏感性改变”，这一过程在糖尿病、肿瘤中尤为突出。核受体通过直接调控糖代谢关键酶与转运体，维持血糖稳态。1.糖异生调控：肝糖输出过多是2型糖尿病（T2DM）高血糖的主要原因，而核受体通过抑制糖异生基因表达降低肝糖输出。FXR-SHP-HNF4α轴是核心调控通路：FXR激活后诱导SHP表达，SHP与HNF4α结合，抑制其转录活性，进而下调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）表达，减少糖异生。此外，LXR激活也可通过诱导SREBP-1c（抑制糖异生）和上调糖原合成酶（促进糖原储存），间接降低肝糖输出。糖代谢重编程：核受体对糖稳态的精准调控2.糖摄取与利用：外周组织（如脂肪、肌肉）的葡萄糖摄取依赖胰岛素信号通路与GLUT4转运体。PPARγ激动剂（如噻唑烷二酮类，TZDs）通过增加脂肪细胞GLUT4表达，改善胰岛素敏感性；而PPARβ/δ激动剂则通过增强肌肉GLUT4转位与糖酵解酶（如己糖激酶）活性，促进葡萄糖利用。在肿瘤中，核受体对糖代谢的调控呈现“双面性”：一方面，PPARδ可通过激活HIF-1α增强Warburg效应；另一方面，VDR激活则通过抑制PKM2（糖酵解关键酶）表达，抑制肿瘤糖代谢重编程。3.胰岛素抵抗的干预：胰岛素抵抗是T2DM的核心病理基础，核受体通过调控炎症反应、脂质毒性等改善胰岛素敏感性。例如，PPARγ激动剂通过抑制NF-κB通路，降低TNF-α等炎症因子表达，减轻胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸磷酸化，恢复胰岛素信号传导；而FXR激动剂则通过调节肠道菌群，减少脂多糖（LPS）入血，改善肝脏胰岛素抵抗。脂质代谢重编程：从合成到氧化的动态平衡脂质代谢重编程的核心特征是“脂质合成增强、氧化受抑、胆固醇代谢紊乱”，常见于NAFLD、动脉粥样硬化等疾病。核受体通过调控脂肪酸合成酶（FAS）、脂肪酸氧化酶（CPT1）及胆固醇转运体（ABCA1），维持脂质稳态。1.脂肪酸合成与氧化：PPAR家族是脂肪酸代谢的“主调控开关”。PPARα在肝脏、肌肉中高表达，通过调控脂肪酸氧化基因（如CPT1A、ACOX1）和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），促进脂肪酸β-氧化，降低肝脏脂质沉积；而PPARγ则在脂肪组织中促进脂质储存，但其激活剂（如TZDs）通过增强脂肪组织脂质储存能力，减少游离脂肪酸（FFA）向肝脏异位沉积，间接改善NAFLD。值得注意的是，PPARβ/δ在骨骼肌中通过诱导PGC-1α表达，增强线粒体脂肪酸氧化能力，是治疗肥胖相关代谢紊乱的重要靶点。脂质代谢重编程：从合成到氧化的动态平衡2.胆固醇代谢调控：LXR与FXR构成胆固醇代谢的“负反馈调控轴”。LXRα激活后，通过诱导ABCA1、ABCG5/8等胆固醇转运体表达，促进胆固醇外排至胆汁酸；同时，上调SREBP-1c调控胆固醇合成酶（如HMGCR），但通过激活胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）促进胆固醇向胆汁酸转化，维持胆固醇稳态。FXR则通过抑制CYP7A1表达，减少胆汁酸合成，同时上调NTCP（肝细胞钠依赖性胆汁酸转运体），增强胆汁酸重吸收，形成肠肝循环负反馈。3.脂毒性（Lipotoxicity）的干预：脂质异位沉积（如肝脏、肌肉、胰腺β细胞）是脂毒性的核心机制，核受体通过促进脂质氧化或抑制脂质合成减轻脂毒性。例如，在NAFLD中，PPARα激动剂（如非诺贝特）通过激活脂肪酸氧化，减少肝细胞甘油三酯（TG）积累；而FXR激动剂（如奥贝胆酸）则通过抑制SREBP-1c介导的脂肪酸合成，降低肝脏脂质沉积，同时改善胰岛素敏感性。能量代谢重编程：线粒体功能与氧化还原平衡能量代谢重编程表现为“线粒体功能受损、氧化磷酸化受抑、糖酵解增强”，常见于衰老、神经退行性疾病及肿瘤。核受体通过调控线粒体生物合成、动力学及氧化应激，维持能量稳态。1.线粒体生物合成：PPARβ/δ与PGC-1α形成“正反馈环路”：PPARβ/δ激活后诱导PGC-1α表达，PGC-1α进而增强PPARβ/δ转录活性，共同激活线粒体DNA复制（如TFAM）与电子传递链复合物（如COXIV）表达，促进线粒体生物合成。这一机制在运动改善代谢中的作用尤为关键——长期运动通过上调骨骼肌PPARβ/δ-PGC-1α轴，增强线粒体功能，改善胰岛素抵抗。能量代谢重编程：线粒体功能与氧化还原平衡2.线粒体动力学：线粒体融合（通过MFN1/2、OPA1）与分裂（通过DRP1）的动态平衡维持其功能。核受体通过调控分裂/融合蛋白表达影响线粒体动力学。例如，SIRT1（非核受体，与核受体如PPARγ相互作用）通过去乙酰化PGC-1α，增强其与ERRα的结合，上调OPA1表达，促进线粒体融合，改善糖尿病心肌病中的线粒体功能。3.氧化应激调控：代谢重编程常伴随活性氧（ROS）过度产生，导致细胞损伤。核受体通过激活抗氧化防御系统减轻氧化应激。例如，Nrf2（非核受体，受FXR间接调控）通过诱导HO-1、NQO1等抗氧化酶表达，清除ROS；而VDR激活则通过上调SOD2（锰超氧化物歧化酶），增强线粒体抗氧化能力，延缓衰老相关代谢紊乱。炎症-代谢交叉：核受体作为炎症与代谢的“桥梁”代谢性疾病（如NAFLD、T2DM）常伴随慢性低度炎症，炎症因子（如TNF-α、IL-6）通过干扰胰岛素信号、促进脂质合成加重代谢紊乱，形成“炎症-代谢恶性循环”。核受体通过调控炎症信号通路，打破这一循环。1.NF-κB通路的抑制：NF-κB是炎症反应的核心转录因子，可诱导iNOS、COX-2等促炎因子表达。PPARγ通过直接与p65亚基结合，抑制其核转位；同时，招募共抑制因子（如NCoR、HDAC3），阻断NF-κB与靶基因启动子的结合。例如，在巨噬细胞中，PPARγ激动剂（如罗格列酮）通过抑制NF-κB，降低TNF-α表达，改善脂肪组织炎症。炎症-代谢交叉：核受体作为炎症与代谢的“桥梁”2.NLRP3炎症小体的调控：NLRP3炎症小体激活后，促进IL-1β、IL-18等炎症因子成熟，参与NAFLD向NASH的进展。核受体通过多种机制抑制NLRP3活化：FXR通过抑制NLRP3转录，减少其表达；LXRα通过诱导胆汁酸代谢产物（如TGR5激动剂），抑制NLRP3组装；而PPARα则通过增强线粒体功能，减少ROS产生，阻断NLRP3激活的上游信号。3.M1/M2巨噬细胞极化的调节：巨噬细胞极化状态决定炎症反应的方向——M1型（促炎）分泌TNF-α、IL-6，加重组织损伤；M2型（抗炎）分泌IL-10、TGF-β，促进组织修复。核受体通过调控极化关键转录因子影响巨噬细胞表型：PPARγ诱导M2极化，通过上调Arg1、CD206等标志物，改善胰岛素抵抗；而PPARα则通过抑制IRF5（M1极化关键因子），减少促炎因子释放。03PARTONE核受体靶向策略：从基础研究到临床转化核受体靶向策略：从基础研究到临床转化基于核受体在代谢重编程中的核心调控作用，靶向核受体已成为代谢性疾病药物研发的重要方向。近年来，随着对核受体结构-功能关系的深入理解及药物设计技术的进步，靶向策略从“广谱激动/拮抗”向“选择性、组织特异性调控”迭代，显著提升了疗效并降低了副作用。靶向药物的类型与作用机制根据配体特性与调控方式，核受体靶向药物可分为以下几类：1.天然配体与合成激动剂/拮抗剂：-天然配体：如脂肪酸（PPARα配体）、胆汁酸（FXR配体）、植物固醇（LXR配体），具有高亲和力但选择性低，多作为研究工具药。-合成激动剂：如贝特类（PPARα激动剂，非诺贝特）、噻唑烷二酮类（PPARγ激动剂，罗格列酮）、FXR激动剂（奥贝胆酸），通过模拟内源性配体激活受体，调控代谢通路。例如，非诺贝特通过激活PPARα，降低血清TG水平30%-50%，是治疗高甘油三酯血症的一线药物；奥贝胆酸通过FXR-SHP轴抑制肝糖输出，改善NASH患者肝纤维化。-合成拮抗剂：如SR12813（PXR拮抗剂），通过阻断配体结合抑制受体活性，用于治疗PXR过度激活介导的药物代谢紊乱。靶向药物的类型与作用机制SNRMs是靶向药物研发的“里程碑”，通过结合受体不同变构位点，实现组织或基因特异性调控，避免传统激动剂的全身副作用。典型代表包括：010203042.选择性核受体调节剂（SelectiveNuclearReceptorModulators,SNRMs）：-PPARγSNRMs：如INT131、KRP-297，在保留PPARγ改善胰岛素敏感性作用的同时，减少水钠潴留、体重增加等不良反应；-LXRβ选择性激动剂：如LX-2931，通过选择性激活LXRβ（而非LXRα），避免LXRα激活介导的血清TG升高，促进胆固醇外排，治疗动脉粥样硬化；-FXR部分激动剂：如Cilofexor，通过部分激活FXR，既抑制胆汁酸合成，又避免完全激动剂引起的瘙痒副作用。靶向药物的类型与作用机制3.变构调节剂与PROTACs：-变构调节剂：结合受体DBD或铰链区，而非LBD，实现“非经典调控”。例如，GW4064的衍生物通过FXR变构位点，增强其与SHP启动子的结合，选择性抑制糖异生基因。-蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）：利用E3泛素连接酶介导的受体降解，而非抑制其活性，实现“不可逆调控”。例如，靶向PPARγ的PROTACs通过降解受体蛋白，长期抑制脂肪生成，优于传统拮抗剂的短暂抑制效果。靶向药物的类型与作用机制4.基因编辑与表观遗传调控：-CRISPR-Cas9：通过敲除或敲入核受体基因，调控其表达。例如，在肝脏特异性敲除FXR的小鼠中，观察到胆汁酸合成紊乱与脂质沉积，证实FXR在肝代谢中的必要性；-表观遗传修饰：通过调控核受体启动子的DNA甲基化或组蛋白乙酰化，改变其表达。例如，DNMT抑制剂（如5-Azacytidine）通过FXR启动子去甲基化，增强其表达，改善NASH模型中的代谢紊乱。组织特异性靶向递送系统核受体广泛分布于全身组织，传统靶向药物难以避免“脱靶效应”。组织特异性递送系统通过调控药物在靶组织的分布，提高疗效并降低副作用，是当前研究的热点。1.纳米载体递送：-脂质体（Liposomes）：如FXR激动剂-loaded脂质体，通过表面修饰肝细胞特异性肽（如去唾液酸糖蛋白受体配体），实现肝脏靶向递送，提高肝脏药物浓度10-20倍，减少全身暴露；-聚合物纳米粒（PolymericNPs）：如PLGA-PPARα激动剂纳米粒，通过调控粒径（50-200nm）与表面电荷（负电荷），被动靶向肝脏（通过EPR效应）或主动靶向巨噬细胞（通过表面修饰CD44抗体），改善动脉粥样硬化。组织特异性靶向递送系统2.组织特异性启动子调控：-基因治疗载体：如腺相关病毒（AAV）载体携带FXR基因，置于肝脏特异性启动子（如ALB）或脂肪特异性启动子（如aP2）下游，实现靶向组织表达。例如，ALB启动子驱动的FXR基因治疗，在NASH小鼠模型中显著降低肝纤维化，而无全身性副作用。3.前药策略：通过在药物分子中连接“组织活化基团”，使其在靶组织经特异性酶水解后释放活性药物。例如，肠道FXR前药（如Cilofexor）在肠道经胆汁酸水解酶激活，局部调控肠道菌群与胆汁酸重吸收，减少肝脏FXR过度激活引起的瘙痒。联合靶向策略：多通路协同调控代谢重编程是多通路异常的结果，单一靶点干预难以实现“完全逆转”。联合靶向策略通过同时调控多个核受体或代谢通路，产生协同效应，提高疗效。1.核受体双重激动：-PPARα/γ双重激动剂（如Muraglitazar）：同时激活PPARα（降低TG）与PPARγ（改善胰岛素敏感性），优于单靶点药物，但因心血管安全性风险被撤市；新一代选择性PPAR调节剂（SPPARMs，如Elafibranor）通过平衡PPARα/δ/γ活性，在改善代谢指标的同时，降低心血管风险。-FXR/TGR5双重激动剂：FXR（肝脏）与TGR5（肠道胆汁酸受体）双重激活，协同抑制胆汁酸合成、促进GLP-1分泌，改善糖脂代谢。例如，INT-767在NASH模型中同时降低肝脂质沉积与血糖，优于单靶点激动剂。联合靶向策略：多通路协同调控2.核受体与其他靶点联合：-核受体+GLP-1受体激动剂：如PPARγ/GLP-1双靶点激动剂（Saroglitazar），在激活PPARγ改善胰岛素敏感性的同时，GLP-1促进胰岛素分泌，实现“双靶点协同”，治疗T2DM合并血脂异常；-核受体+PCSK9抑制剂：如LXR激动剂+PCSK9单抗，通过LXR上调LDL受体（增加LDL清除）与PCSK9抑制剂（减少LDL降解），协同降低血清LDL-C，治疗家族性高胆固醇血症。挑战与解决方案：从“广谱调控”到“精准干预”尽管核受体靶向药物取得显著进展，但仍面临诸多挑战，需通过创新策略解决：1.组织特异性与副作用：-问题：PPARγ激动剂（如罗格列酮）因激活脂肪组织PPARγ引起水钠潴留、体重增加；FXR激动剂因激活肠道FXR引起瘙痒。-解决方案：开发组织选择性激动剂（如肝脏特异性FXR激动剂）、前药策略（如肠道限制性FXR前药）或纳米载体递送（如肝脏靶向脂质体），减少脱靶效应。2.核受体功能的多效性：-问题：同一核受体在不同组织发挥相反作用（如PPARα在肝脏促进脂肪酸氧化，但在脂肪组织促进脂质储存），导致“治疗矛盾”。-解决方案：利用组织特异性启动子或变构调节剂，实现“组织选择性调控”；或开发选择性调控靶基因的“基因特异性调节剂”，而非全面激活/抑制受体。挑战与解决方案：从“广谱调控”到“精准干预”3.耐药性与代偿机制：-问题：长期使用FXR激动剂可反馈上调CYP7A1（胆汁酸合成限速酶），抵消疗效；PPARα激动剂可上调SREBP-1c，导致血清TG反弹。-解决方案：联合靶向代偿通路（如FXR+ASBT抑制剂，阻断胆汁酸重吸收）；或开发PROTACs，通过降解受体蛋白，避免代偿性上调。4.个体化治疗与生物标志物：-问题：患者对核受体靶向药物的反应存在显著个体差异（如FXR激动剂对NASH患者的肝纤维化改善率仅30%-40%），缺乏预测疗效的生物标志物。-解决方案：通过多组学分析（基因组、转录组、代谢组），筛选预测疗效的生物标志物（如FXR基因多态性、胆汁酸谱），实现“个体化用药”。04PARTONE核受体靶向在代谢性疾病中的应用前景核受体靶向在代谢性疾病中的应用前景核受体靶向策略已在多种代谢性疾病中展现出临床应用价值，从传统代谢综合征到新兴的“代谢相关脂肪性肝炎（MASH）”和“衰老相关代谢紊乱”，其应用前景不断拓展。以下将结合临床研究与转化进展，展望核受体靶向的未来方向。2型糖尿病与代谢综合征：从“降糖”到“改善代谢稳态”2型糖尿病（T2DM）的核心病理是胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能衰竭，核受体通过多通路调控糖脂代谢，实现“超越降糖”的代谢改善。-PPARγ激动剂：噻唑烷二酮类（TZDs，如吡格列酮）通过激活PPARγ，改善胰岛素敏感性，降低HbA1c1.0%-1.5%，同时减少新发糖尿病风险。但因水肿、体重增加等副作用，临床应用受限。新一代PPARγSNRMs（如INT131）通过选择性调控脂肪组织PPARγ，保留降糖效果而减少水肿，已进入III期临床。-PPARα/γ双重激动剂：Saroglitazar已获印度批准用于T2DM合并血脂异常，可显著降低TG（40%-60%）、升高HDL-C（20%-30%），同时改善血糖控制。其心血管安全性正在III期临床中验证（NCT03871034）。2型糖尿病与代谢综合征：从“降糖”到“改善代谢稳态”-FXR激动剂：Cilofexor（FXR激动剂）在T2DM患者中可降低空腹血糖（约15mg/dL）、改善胰岛素抵抗（HOMA-IR降低30%），但因瘙痒副作用，后续研究转向肠道限制性FXR激动剂（如EDP-305），以减少全身暴露。（二）非酒精性脂肪性肝病/代谢相关脂肪性肝炎：从“降脂”到“逆转肝纤维化”非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，包括单纯性脂肪变性（NAFL）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH，前称NASH），后者可进展为肝硬化和肝癌。核受体通过调控脂质代谢、炎症与纤维化，成为MASH治疗的核心靶点。-FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA）是首个进入III期临床的MASH靶向药物，可改善MASH患者的肝纤维化（纤维化改善率约35%，安慰剂组12%），但因瘙痒（约20%患者）和LDL-C升高（约10%），需联合降脂药物使用。新一代选择性FXR调节剂（如Cilofexor）通过部分激活FXR，在改善肝纤维化的同时，减少瘙痒（约5%）。2型糖尿病与代谢综合征：从“降糖”到“改善代谢稳态”-PPARα激动剂：非诺贝特可降低NAFLD患者肝内TG（约25%），但对MASH肝纤维化改善有限。新一代PPARα/δ双重激动剂（如Elafibranor）在MASH患者中可降低肝酶（ALT/AST降低30%-40%）、改善胰岛素抵抗，但纤维化改善需进一步验证（NCT02704403）。-LXRβ激动剂：LX-2931通过选择性激活LXRβ，促进胆固醇外排，减少肝脏脂质沉积，同时避免LXRα激活介导的TG升高，在MASH模型中显著改善肝纤维化，已进入I期临床。动脉粥样硬化与血脂异常：从“降脂”到“稳定斑块”动脉粥样硬化的核心是LDL-C在血管壁沉积，核受体通过调控胆固醇代谢与炎症反应，实现“降脂+抗动脉粥样硬化”双重作用。-PCSK9抑制剂与核受体联合：PCSK9单抗（如Evolocumab）可降低LDL-C50%-70%，但部分患者因“反弹性胆固醇合成”疗效受限。联合LXR激动剂（如LX-2931）可上调LDL受体，进一步增强LDL-C清除，同时抑制动脉粥样硬化斑块炎症（NCT03871034）。-PPARα激动剂：贝特类（非诺贝特）是高甘油三酯血症（TG≥500mg/dL）的一线药物，可降低心血管事件风险（约10%-15%）。但其对低HDL-C患者的获益有限，新一代PPARα/δ双重激动剂（如Pemafibrate）通过选择性调控HDL代谢，在降低TG的同时，升高HDL-C，减少主要心血管事件（NCT03071692）。神经退行性疾病与衰老：从“代谢干预”到“延缓衰老”神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）与衰老常伴随“脑代谢重编程”——脑葡萄糖