生物类似药国际多中心临床设计策略

生物类似药国际多中心临床设计策略演讲人CONTENTS生物类似药国际多中心临床设计策略生物类似药国际多中心临床设计的核心原则国际多中心临床设计的核心策略国际多中心临床设计的关键考量因素国际多中心临床设计的实施要点与挑战应对总结与展望：生物类似药国际多中心临床设计的未来方向目录01生物类似药国际多中心临床设计策略生物类似药国际多中心临床设计策略作为深耕生物类似药研发领域十余年的从业者，我亲历了全球生物类似药市场从萌芽到蓬勃发展的全过程。从最初的单国临床试验到如今覆盖30余个国家的国际多中心研究（IMCT），生物类似药的临床设计策略始终在“科学严谨性”与“全球注册效率”之间寻找平衡。本文将以一名研发参与者的视角，结合行业实践与监管要求，系统阐述生物类似药国际多中心临床设计的核心原则、关键策略、实施要点及挑战应对，为同行提供一套可落地的设计框架。02生物类似药国际多中心临床设计的核心原则生物类似药国际多中心临床设计的核心原则生物类似药的研发本质是“证明与原研药的高度相似性”，而国际多中心临床则是验证这一结论在不同人种、医疗环境下的普适性。其设计并非简单复制原研药路径，而是需遵循四大核心原则，这是确保数据可靠、注册顺利的基石。科学性原则：以“相似性”为核心的设计逻辑生物类似药的科学性建立在“质量-非临床-临床”三级递进证据链上，其中临床设计是直接证明“可替代性”的关键环节。从分子结构到临床疗效，任何环节的相似性缺失都可能导致研发失败。例如，某款曲妥珠单抗生物类似药在早期临床中发现，因生产工艺差异导致糖基化修饰改变，其ADCC效应（抗体依赖细胞介导的细胞毒性）较原研药低15%，这一差异直接迫使团队重新优化生产工艺，并补充了体外细胞杀伤试验数据，才得以推进后续III期临床。科学性原则要求临床设计必须以“头对头”（head-to-head）对照为前提，即生物类似药与原研药直接比较，而非安慰剂对照。同时，需根据药物特点选择最优终点：对于肿瘤靶向药，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）是核心；对于慢性病生物药（如胰岛素、促红素），糖化血红蛋白、血红蛋白达标率等实验室指标更具说服力。科学性的本质是“用数据说话”，任何简化试验或终点选择的主观臆断都可能埋下监管质疑的隐患。合规性原则：以“区域差异”为考量的法规适配国际多中心临床的复杂性在于，不同监管机构对生物类似药的要求存在显著差异。FDA在《生物类似药产品开发问答》中强调，需提供“充分且对照良好的研究”证明相似性，尤其关注免疫原性和长期安全性；EMA则通过《类似医用生物药指南》明确，若原研药已在欧盟获批多个适应症，生物类似药可通过“适应症外推”减少部分临床研究；NMPA近年发布的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》则趋同国际，但对国内未上市原研药的数据提交提出了额外要求。以某款阿达木单抗生物类似药为例，其全球临床设计需同时满足：FDA要求在银屑病患者中开展头对头III期试验，且需纳入高加索人种和亚洲人种数据；EMA允许基于PK相似性和类风湿性关节炎（RA）数据，外推强直性脊柱炎（AS）适应症，但需提供AS患者的有限临床数据；NMPA则要求单独提供中国人群的PK/PD桥接试验数据。这种“多标准并行”的合规性要求，迫使研发团队在设计阶段就需建立“区域-适应症-终点”的映射矩阵，避免后期重复试验或数据缺失。可行性原则：以“执行效率”为导向的资源整合国际多中心临床的成败往往不取决于科学设计的完美，而在于执行落地能力。我曾参与过一个覆盖15个国家、120个中心的临床试验，因前期未充分考虑各中心的入组能力（如部分欧洲中心年入组量不足20例，而印度中心可达50例/月），导致整体进度延迟8个月，成本超支30%。这一教训表明，可行性原则需贯穿“中心选择-患者招募-数据管理”全流程。具体而言，中心筛选需基于“地域代表性”（如欧美、亚太、拉美均覆盖）、“研究者经验”（中心需有生物类似药或原研药试验经验）、“入组潜力”（目标疾病在该中心的发病率、既往入组数据）三大维度；患者招募则需结合区域医疗体系特点（如欧洲通过多中心合作，美国通过患者组织，亚洲通过KOL网络）；数据管理需采用统一EDC系统，并提前进行中心化监查（centralizedmonitoring），确保不同中心的数据质量一致。可行性的本质是“在科学严谨与执行效率间找到最优解”，避免因理想化设计导致项目脱轨。伦理性原则：以“患者权益”为底线的风险管控生物类似药的临床试验本质是“以患者为受试者的研究”，伦理性是不可逾越的红线。国际多中心临床中，不同国家的伦理审查标准（如IRB/IEC组成、知情同意流程）存在差异，需建立“伦理委员会-研究者-申办方”三级沟通机制。例如，在非洲国家开展试验时，需额外关注“公平受益”原则——不能仅以低成本为目标，而需确保当地患者能获得与发达国家同等的试验药物和随访保障。免疫原性是生物类似药伦理风险的核心点。由于生物药可能诱导抗药抗体（ADA），进而影响疗效或引发过敏反应，临床设计中必须设定ADA的定期检测计划（如基线、给药后3个月、6个月、治疗结束时），并建立严重不良事件（SAE）的快速报告通道。我曾见证过某款TNF-α抑制剂生物类似药因未及时检测到患者体内的高滴价ADA，导致患者出现严重输液反应，这一教训警示我们：伦理性不仅是“程序合规”，更是对患者安全的主动守护。03国际多中心临床设计的核心策略国际多中心临床设计的核心策略明确了核心原则后，需将其转化为可操作的设计策略。生物类似药国际多中心临床的设计需围绕“比较类型-终点选择-人群设计-剂量探索-对照设置”五大维度展开，每个策略的选择均需基于药物特性、适应症特点和区域法规要求。（一）比较类型选择：随机对照试验（RCT）与真实世界研究（RWE）的协同传统生物类似药临床以随机、双盲、阳性对照试验（RCT）为金标准，因其能最大程度控制偏倚，确保相似性结论的可靠性。但随着真实世界证据（RWE）在监管领域的认可度提升，RCT与RWE的协同设计逐渐成为新趋势。RCT的核心优势在于“内部真实性”，例如某款贝伐珠单抗生物类似药的III期临床采用随机、双盲设计，入组了480例非小细胞肺癌患者，结果显示生物类似药与原研药的ORR（客观缓解率）差异为1.2%（95%CI：-3.5%~6.1%），PFS（无进展生存期）HR=0.98（95%CI：0.79~1.21），达到了预设的非劣效性边界（Δ=12%）。这一结果直接支持了FDA和EMA的批准。国际多中心临床设计的核心策略但RCT的局限性在于“外部真实性”——严格入组标准（如肝肾功能正常、无合并用药）导致受试者与真实患者存在差异。此时，RWE可作为补充：例如在RCT完成后，开展多队列的真实世界研究，纳入合并症更多、年龄更大的患者，验证生物类似药在真实世界中的疗效和安全性。NMPA在2023年发布的《真实世界证据支持药物研发的指导原则》中明确，RWE可作为生物类似药适应症外推的辅助证据，这一趋势为国际多中心临床提供了新的设计思路。终点设计：主要终点、次要终点与临床终点的科学搭配终点选择直接决定临床研究的成败和注册效率。生物类似药国际多中心临床的终点设计需遵循“主要终点验证相似性，次要终点探索差异，临床终点支持外推”的原则。终点设计：主要终点、次要终点与临床终点的科学搭配主要终点：非劣效性设计的核心指标主要终点的选择必须满足“敏感性”（能反映药物疗效差异）、“可行性”（可准确测量）、“监管认可”（已被FDA/EMA/NMPA接受）。例如：-肿瘤生物类似药：通常选择ORR（客观缓解率）或PFS（无进展生存期）。如帕博利珠单抗生物类似药采用ORR作为主要终点，非劣效界值设定为Δ=10%；-自身免疫性疾病生物类似药：如阿达木单抗生物类似药，选择ACR20（美国风湿病学会20%改善标准）作为RA患者的主要终点；-血液病生物类似药：如促红素生物类似药，采用血红蛋白（Hb）较基线的变化值作为主要终点。3214终点设计：主要终点、次要终点与临床终点的科学搭配次要终点：探索潜在差异的“探针”A次要终点用于评估生物类似药与原研药在疗效、安全性、免疫原性等方面的细微差异。例如：B-疗效相关：疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）；C-安全性相关：不良事件发生率（尤其是SAE、特殊关注的不良事件，如输液反应、肝功能损伤）；D-免疫原性相关：ADA阳性率、中和抗体（NAb）阳性率及滴度分布。终点设计：主要终点、次要终点与临床终点的科学搭配临床终点：支持适应症外推的关键当生物类似药申请适应症外推时（如从RA外推至AS），需在主要适应症临床中纳入相关临床终点。例如，某款英夫利西单抗生物类似药在RA患者中验证相似性后，通过AS患者的开放标签扩展试验（OLE），证明AS患者的ASAS20改善率与原研药相当，从而获得EMA的外推批准。人群设计：目标人群、亚人群与特殊人群的分层国际多中心临床的人群设计需解决两个核心问题：一是“哪些人群能验证相似性”，二是“哪些人群需额外研究”。具体而言，需基于“人种代表性”和“疾病特征”进行分层。人群设计：目标人群、亚人群与特殊人群的分层目标人群：与原研药一致的核心人群目标人群的选择必须与原研药的临床试验人群一致，确保比较的基础相同。例如，某款利妥昔单抗生物类似药的目标人群为CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，入组标准需严格匹配原研药试验（如年龄18-75岁、ECOG评分0-2、未接受过一线治疗等），避免因人群差异导致结果偏倚。人群设计：目标人群、亚人群与特殊人群的分层亚人群：验证人种差异的关键国际多中心临床的核心优势之一是纳入不同人种数据，需预先设定亚组分析计划，评估生物类似药在不同人种（如高加索人、亚洲人、非洲人）中的PK/PD和疗效一致性。例如，某款阿托伐他汀生物类似药在III期临床中，亚洲亚组的Cmax（血药浓度峰值）几何均值比（GMR）为98.5%（90%CI：95.2%~101.8%），与总体人群（GMR=99.2%）一致，支持了亚洲人群的相似性结论。人群设计：目标人群、亚人群与特殊人群的分层特殊人群：安全性数据的补充对于肝肾功能不全、老年（≥65岁）、儿童等特殊人群，若原研药在这些人群中已有数据，生物类似药可通过“桥接试验”或“文献支持”外推；若原研数据不足，则需开展专门研究。例如，某款胰岛素类似药在老年糖尿病患者中开展了药代动力学（PK）研究，结果显示老年组与青年组的GIR（葡萄糖输注率）无显著差异，支持了老年人群的用药安全。剂量探索：等效性验证与剂量-效应关系的平衡生物类似药的剂量设计需基于“与原研药剂量等效”的原则，同时探索剂量-效应关系，确保在目标人群中的疗效和安全性。剂量探索：等效性验证与剂量-效应关系的平衡剂量等效性验证对于已有明确剂量-效应关系的生物类似药（如抗肿瘤药），通常采用“1:1剂量等效”设计，即生物类似药与原研药使用相同剂量。例如，某曲妥珠单抗生物类似药采用“8mg/kg负荷剂量+6mg/kg维持剂量”，与原研药完全一致，通过III期临床验证了疗效等效性。剂量探索：等效性验证与剂量-效应关系的平衡剂量-效应关系探索对于部分治疗窗较窄的生物类似药（如免疫抑制剂），需开展剂量范围研究（DRS），确定最佳等效剂量。例如，某他克莫司生物类似药在肾移植患者中开展了多剂量组试验（0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg），结果显示0.15mg/kg组的血药浓度达标率与原研药相当，且不良反应发生率最低，因此选择0.15mg/kg作为推荐剂量。剂量探索：等效性验证与剂量-效应关系的平衡特殊人群剂量调整对于需根据体重、肝肾功能调整剂量的生物类似药，国际多中心临床需在方案中明确剂量调整算法，并确保各中心执行一致。例如，某达比加群酯生物类似药在肾功能不全患者中，根据肌酐清除率（CrCl）设定了不同剂量（CrCl30-50ml/min：110mgbid；CrCl15-29ml/min：75mgbid），并在临床中定期监测CrCl，确保剂量调整的及时性。对照设置：阳性对照、自身对照与历史对照的合理应用生物类似药临床的对照设置需遵循“直接可比”原则，即生物类似药与原研药在相同条件下比较，以排除混杂因素。对照设置：阳性对照、自身对照与历史对照的合理应用阳性对照（金标准）随机、双盲、阳性对照试验是生物类似药临床的“金标准”，即受试者随机接受生物类似药或原研药治疗，研究者与患者均不知晓分组情况。这种设计能最大程度控制选择偏倚和测量偏倚，例如某培非司亭生物类似药采用双盲设计，入组了800例化疗患者，结果显示两组的中性粒细胞最低值（NADIR）无显著差异（P=0.68），达到了预设的非劣效性边界。对照设置：阳性对照、自身对照与历史对照的合理应用自身对照（适用于慢性病）对于需长期治疗的慢性病（如糖尿病、自身免疫病），可采用“随机、双盲、自身交叉对照”设计，即患者在不同阶段分别接受生物类似药和原研药治疗，以消除个体差异。例如某胰岛素类似药在2型糖尿病患者中采用交叉设计，第一阶段（12周）随机接受A药或B药，第二阶段（12周）交叉接受另一种药物，结果显示两组的糖化血红蛋白变化值无显著差异（P=0.52）。对照设置：阳性对照、自身对照与历史对照的合理应用历史对照（补充性设计）当原研药因伦理或市场原因无法作为阳性对照时（如原研药已退市），可采用“历史对照+外部对照”设计，即生物类似药与原研药的历史临床试验数据比较，但需严格控制研究条件（如中心、人群、终点指标）的一致性。例如某生长激素生物类似药因原研药已退市，采用与原研药III期临床相同的入组标准和终点指标，通过历史数据比对验证了相似性。04国际多中心临床设计的关键考量因素国际多中心临床设计的关键考量因素国际多中心临床的复杂性远超单国试验，需在方案设计阶段就统筹考虑区域法规、生物标志物、长期安全性、数据管理等关键因素，确保研究结果的全球适用性。区域法规差异：从“趋同”到“协调”的应对策略全球主要监管机构（FDA、EMA、NMPA、PMDA）对生物类似药的要求虽趋同，但细节差异仍显著。例如：-FDA：要求生物类似药必须开展“头对头”III期临床，且原研药必须在美国获批；对于适应症外推，需提供“充分机制证据”证明作用靶点的一致性；-EMA：允许基于PK相似性和I期临床数据，外推至未临床研究的适应症（如从RA外推至PsA），但需结合靶点表达、疾病机制的相似性；-NMPA：要求生物类似药在中国单独开展PK/PD桥接试验，即使全球数据已充分；对于生物类似药与参照药的产地差异（如原研药为欧洲生产，生物类似药为中国生产），需提供额外的可比性数据；区域法规差异：从“趋同”到“协调”的应对策略-PMDA（日本）：强调“日本人群数据”的必要性，即使全球数据充分，仍需在日本患者中开展桥接试验。应对策略需建立“区域需求矩阵”：在方案设计阶段，明确各目标区域的核心要求（如FDA的III期临床、NMPA的PK桥接试验），将其转化为“必须执行”的设计要素；对于可协商的要求（如EMA的适应症外推），可通过“核心方案+区域附录”的形式实现“统一设计+区域适配”。例如，某款英夫利西单抗生物类似药的核心方案包含全球III期临床（主要终点为RA患者的ACR20），区域附录则针对NMPA增加中国人群PK桥接试验，针对EMA增加AS患者的开放标签扩展试验，既保证了核心数据的全球一致性，又满足了区域特定要求。生物标志物的应用：从“伴随诊断”到“精准相似性”的升级生物标志物是生物类似药临床设计的“精准标尺”，可提高试验效率、降低样本量，并深入揭示相似性机制。国际多中心临床中，生物标志物的应用需贯穿“PK/PD-疗效-安全性”全链条。1.PK/PD标志物：验证相似性的“早期信号”PK标志物（如血药浓度、AUC、Cmax）和PD标志物（如细胞因子水平、受体occupancy）是生物类似药I期/II期临床的核心终点。例如某阿柏西普生物类似药在I期临床中，采用“PK/PD桥接设计”，入组了健康受试者，结果显示生物类似药与原研药的AUCGMR为101.2%（90%CI：97.5%~105.0%），VEGF受体occupancy为98.5%（vs原研药的99.0%），提前验证了相似性，为后续III期临床奠定了基础。生物标志物的应用：从“伴随诊断”到“精准相似性”的升级疗效标志物：预测临床终点的“替代指标”对于临床终点需要长期观察的生物类似药（如肿瘤药的OS），可引入疗效标志物作为替代终点。例如某帕博利珠单抗生物类似药采用“PD-L1表达水平”作为疗效标志物，在PD-L1高表达人群（CPS≥10）中，ORR达到了45.2%（vs原研药的46.8%），这一结果支持了该人群的相似性结论，并缩短了临床观察周期（从24个月缩短至12个月）。生物标志物的应用：从“伴随诊断”到“精准相似性”的升级安全性标志物：预警潜在风险的“预警系统”安全性标志物可帮助识别生物类似药与原研药的差异。例如某TNF-α抑制剂生物类似药在临床中监测“肝功能指标（ALT、AST）”和“炎症因子（CRP、IL-6）”，结果显示两组的ALT>3ULN发生率均为2.1%，CRP下降幅度无显著差异，证明了安全性相似。而对于潜在风险标志物（如ADA），则需设定“阳转率阈值”（如ADA阳性率差异≤5%），作为相似性判断的依据。长期安全性监测：从“临床试验”到“上市后”的全周期管理生物药的长期安全性（如迟发性免疫原性、潜在致癌性）难以在短期临床试验中完全暴露，因此国际多中心临床需建立“临床试验+上市后研究”的全周期监测体系。长期安全性监测：从“临床试验”到“上市后”的全周期管理临床试验中的长期随访对于需长期用药的生物类似药（如胰岛素、生长激素），III期临床需延长随访时间（至少2-3年），观察迟发性不良事件。例如某人生长激素生物类似药在III期临床中，对入组的儿童患者进行了5年随访，结果显示两组的血糖异常、甲状腺功能异常发生率无显著差异，支持了长期安全性。长期安全性监测：从“临床试验”到“上市后”的全周期管理上市后研究（PMS）的全球协同国际多中心临床的上市后研究需建立“全球风险最小化计划（RMP）”，包括：-被动监测：收集全球自发报告的不良事件数据（通过WHOUppsalaMonitoringCentre）；-主动监测：开展队列研究（如欧洲的ESPRIT研究）或巢式病例对照研究，评估特定风险（如肿瘤发生率）；-真实世界数据（RWD）整合：利用电子病历（EMR）、医保数据库等，长期跟踪生物类似药的疗效和安全性。例如某阿达木单抗生物类似药在上市后，通过全球RMP收集了超过10万例患者年的数据，结果显示其严重感染发生率（1.2/100患者年）与原研药（1.3/100患者年）无显著差异，进一步巩固了监管机构对其安全性的认可。数据管理与统计分析：从“一致性”到“稳健性”的质量控制国际多中心临床的数据质量直接决定结果的可靠性，需建立“统一标准-中心化监查-统计分析”的全流程数据管理体系。数据管理与统计分析：从“一致性”到“稳健性”的质量控制数据标准的统一需制定“全球数据管理计划（DMP）”，统一各中心的数据采集工具（如EDC系统）、指标定义（如SAE判定标准）和编码字典（如MedDRAadverseevent词典）。例如某贝伐珠单抗生物类似药在15个国家采用统一的EDC系统，并预先进行“数据核查计划（DVP）”培训，确保各中心对“高血压”“蛋白尿”等不良事件的判断标准一致。2.中心化监查（CentralizedMonitoring）传统的人工监查效率低、易遗漏，而中心化监查通过统计学方法（如Hoffman规则、CUSUM控制图）对中心数据进行实时分析，可快速识别异常中心。例如某利妥昔单抗生物类似药在中心化监查中发现，某欧洲中心的ORR（85%）显著高于其他中心（平均70%），经核查发现该中心纳入了更多早期患者，遂对该中心数据进行分层分析，排除了混杂因素。数据管理与统计分析：从“一致性”到“稳健性”的质量控制统计分析的稳健性国际多中心临床的统计分析需解决“中心效应”和“人种差异”两大问题。具体策略包括：-混合效应模型（MMRM）：用于分析重复测量数据（如PFS、QoL），将中心、人种作为固定效应，个体作为随机效应；-敏感性分析：评估不同中心剔除、不同人群定义对结果的影响（如剔除亚洲中心后，非劣效性结论是否依然成立）；-亚组分析：预设人种、年龄、疾病严重程度等亚组，评估结果的跨人群一致性（如某生物类似药在亚洲亚组的ORRGMR为98.5%，高加索亚组为99.2%，均满足非劣效性）。05国际多中心临床设计的实施要点与挑战应对国际多中心临床设计的实施要点与挑战应对再完美的设计，若无法落地执行，也只是空中楼阁。国际多中心临床的实施需攻克“中心筛选-患者招募-监管沟通”三大难题，同时应对“成本控制-伦理差异-数据一致性”等挑战。实施要点：从“方案设计”到“数据锁定的全流程管理”中心筛选：基于“能力-经验-代表性”的三维评估中心筛选是国际多中心临床的“第一道关卡”，需建立定量评分体系：-能力维度：中心年入组量（目标适应症既往入组数据）、研究者资质（是否有生物类似药试验经验）、实验室检测能力（如ADA检测的CRO资质）；-经验维度：中心参与国际多中心试验的历史（如过去3年完成的试验数量、SAE报告及时率）；-代表性维度：中心所在区域的疾病谱（如亚洲中心需纳入更多HBV阳性患者，欧洲中心需纳入更多吸烟患者）。例如某PD-1抑制剂生物类似药在筛选中心时，优先纳入了“年入组≥50例”“过去3年完成≥2项肿瘤国际多中心试验”“亚洲HBV阳性患者占比≥20%”的中心，确保了入组人群的代表性和数据质量。实施要点：从“方案设计”到“数据锁定的全流程管理”患者招募：多渠道协同与“本地化”策略患者招募是国际多中心临床最常见的“瓶颈”，需根据区域特点制定差异化策略：-欧美地区：通过患者组织（如美国RxAwareness）、多中心合作网络（如欧洲ESMO）招募，强调“临床试验药物免费”的优势；-亚洲地区：依托KOL（KeyOpinionLeader）的学术影响力，通过社区医院扩大患者覆盖，例如在中国，与“罕见病联盟”“糖尿病协会”合作开展患者教育；-新兴市场：采用“中心化招募+本地化支持”，如在印度建立患者招募团队，提供交通补贴、翻译服务等，降低入组门槛。我曾负责某生物类似药在拉美的患者招募，通过与当地政府合作，将临床试验纳入“国家罕见病保障计划”，6个月内完成了120例入组，远超预期。实施要点：从“方案设计”到“数据锁定的全流程管理”监管沟通：从“被动响应”到“主动规划”与监管机构的沟通需贯穿临床全周期，避免“最后关头”才发现方案缺陷。具体策略包括：-中期沟通（Amendment）：当方案需调整时（如增加中心、修改入组标准），提前提交补充申请，获得监管同意后再执行；-早期沟通（Pre-IND/Pre-CTA）：在方案设计阶段与FDA/EMA/NMPA召开pre-会议，明确核心设计要素（如主要终点、非劣效界值）；-后期沟通（AnnualReport/BRP）：定期提交年度进展报告，严重不良事件（SAE）24小时内报告，建立透明、高效的沟通机制。2341挑战与应对：从“被动解决”到“主动预防”的风险管控挑战一：区域法规差异导致的数据“碎片化”问题：不同国家对知情同意书（ICF）的语言、伦理审查委员会（EC）的组成要求不同，可能导致数据提交延迟。应对：采用“核心ICF+区域附录”模式，核心ICF统一英文版本，区域附录增加当地语言翻译（如中文、日文）；建立“全球伦理委员会（GEC）+区域EC”的双层审查机制，GEC负责核心方案的科学性审查，区域EC负责当地合规性审查，缩短审查周期。挑战与应对：从“被动解决”到“主动预防”的风险管控挑战二：参照药可及性不足影响入组问题：部分国家（如非洲、拉美）的原研药供应短缺，导致对照组患者