电子病历与表观遗传学数据的关联分析-1

电子病历与表观遗传学数据的关联分析演讲人01引言：临床数据与分子机制的交汇时代02电子病历数据：临床信息的数字化宝库03表观遗传学数据：连接环境与基因的“分子开关”04关联分析的技术与方法：从数据整合到机制解析05应用场景：从疾病分型到精准预防06挑战与未来方向：迈向“表观遗传驱动的精准医疗”07结论：以数据融合驱动医学范式变革目录电子病历与表观遗传学数据的关联分析01引言：临床数据与分子机制的交汇时代引言：临床数据与分子机制的交汇时代作为一名长期深耕临床医学与转化医学领域的研究者，我亲历了从纸质病历到电子病历（ElectronicHealthRecord,EHR）的数字化革命，也见证了表观遗传学从niche领域走向精准医疗核心的历程。电子病历作为临床数据的“数字载体”，记录了患者从出生到死亡的诊疗全貌，涵盖诊断、用药、检验、手术、生活方式等海量信息；而表观遗传学则揭示了环境、行为、代谢等因素如何通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等机制调控基因表达，在不改变DNA序列的情况下影响疾病发生发展。两者的关联分析，本质上是“临床表型”与“分子机制”的深度对话——这不仅是对传统疾病分类学的颠覆，更是推动精准医疗从“概念”走向“实践”的关键路径。引言：临床数据与分子机制的交汇时代近年来，随着医疗信息化技术的爆发式增长和组学成本的断崖式下降，电子病历与表观遗传学数据的整合分析已具备可行性。然而，这种关联并非简单的“数据叠加”，而是需要跨越数据异构性、标准化不足、算法可解释性等多重障碍。本文将从数据特征、技术方法、应用场景、挑战瓶颈四个维度，系统阐述电子病历与表观遗传学数据关联分析的理论基础与实践路径，旨在为临床研究者、生物信息学家及政策制定者提供兼具学术深度与实践价值的参考。02电子病历数据：临床信息的数字化宝库电子病历数据：临床信息的数字化宝库电子病历是现代医疗体系的“数据基石”，其核心价值在于以结构化或非结构化形式存储患者全生命周期的临床信息。与传统纸质病历相比，EHR具有数据连续性强、覆盖维度广、更新频率高的特点，为疾病研究提供了“真实世界”的证据基础。然而，EHR数据的“丰富性”与“复杂性”并存，如何有效挖掘其潜在价值，是关联分析的前提与基础。EHR数据的类型与特征根据数据结构形式，EHR可分为三大类，每类数据在关联分析中扮演不同角色：EHR数据的类型与特征结构化数据：标准化程度最高的“硬信息”结构化数据以数值、代码、分类等形式存储，具有明确的语义和规范的定义，是EHR中最易直接分析的数据类型。主要包括：-人口学信息：年龄、性别、民族、职业、居住地等，是疾病流行病学分析的基础变量；-实验室检查结果：血常规、生化指标（如血糖、血脂）、肿瘤标志物（如AFP、CEA）、遗传检测报告等，可反映生理病理状态的量化特征；-诊断与手术编码：基于国际疾病分类（ICD）或手术分类（ICD-9-CM/ICD-10-PCS）的标准化编码，涵盖疾病诊断、并发症、手术操作等，是定义疾病表型的核心依据；-用药信息：药品通用名、给药途径、剂量、频次、起止时间等，可用于药物基因组学研究及治疗反应评估。EHR数据的类型与特征结构化数据：标准化程度最高的“硬信息”这类数据的优势在于“可计算性强”，可直接纳入统计模型或机器学习算法。但局限性在于“标准化依赖”——不同医疗机构的编码规则、检验参考范围可能存在差异，需通过映射转换（如ICD-9到ICD-10的编码映射）或标准化处理（如Z-score标准化）确保数据可比性。EHR数据的类型与特征半结构化数据：兼具规范与灵活的“过渡信息”半结构化数据遵循一定的格式规范，但内容具有可变性，常见形式包括：-医嘱信息：如“降压药物：氨氯地平片5mgqdpo”，包含药物名称、剂量、频次、给药途径等结构化字段，但医嘱描述可能存在缩写、同义词（如“氨氯地平”与“络活喜”）；-护理记录：如“体温39.2℃，伴寒战”，包含数值（体温）和文本描述（寒战），需通过自然语言处理（NLP）提取关键信息；-出院小结：以段落形式总结诊疗过程，包含主诉、现病史、既往史、治疗经过等，是连接住院期间各项数据的“桥梁”。EHR数据的类型与特征半结构化数据：兼具规范与灵活的“过渡信息”这类数据是EHR中“信息密度”最高的部分，但需借助NLP技术（如命名实体识别、关系抽取）将非结构化文本转化为结构化数据。例如，在笔者参与的糖尿病研究中，我们通过NLP模型从出院小结中提取“糖尿病病程”“视网膜病变史”等信息，使疾病表型定义的准确率提升了18%。EHR数据的类型与特征非结构化数据：蕴含深层语义的“软信息”非结构化数据以自由文本为主，包括病程记录、会诊记录、病理报告、影像报告等，特点是“无固定格式，语义丰富”。例如，病理报告中“可见异型细胞，核分裂象易见”的描述，需结合病理医生经验判断肿瘤分级；病程记录中“患者近3个月体重下降5kg”的记录，可能提示营养不良或肿瘤消耗。这类数据是EHR挖掘的“难点”与“亮点”。难点在于“语义理解”——同一临床描述可能存在多种表达方式（如“心悸”可描述为“心跳加快”“心慌”）；亮点在于“细节深度”——非结构化数据记录了患者的症状感受、医生的临床推理过程，这些“隐性信息”对疾病分型、治疗决策具有重要价值。例如，在精神疾病研究中，通过情感分析技术从病程记录中提取患者的情绪变化轨迹，可辅助抑郁症的早期预警。EHR数据在关联分析中的价值与局限核心价值：构建“真实世界”的疾病表型传统疾病分型基于临床症状和病理特征，具有“群体化”局限性；而EHR数据记录了患者的个体化诊疗轨迹，可支持“动态化”“多维化”的表型定义。例如，对于2型糖尿病，传统分型仅基于“血糖升高”，而结合EHR中的用药史（是否使用胰岛素）、并发症史（是否合并肾病、视网膜病变）、生活方式（是否吸烟、肥胖）等数据，可定义“肥胖相关糖尿病”“胰岛素抵抗型糖尿病”等亚型，为表观遗传学标志物的筛选提供更精准的表型基础。EHR数据在关联分析中的价值与局限关键局限：数据质量与隐私风险EHR数据的“非研究属性”决定了其存在固有局限：-数据噪声：录入错误（如将“男性”误标为“女性”）、缺失值（如未记录患者的吸烟史）、信息偏倚（如三级医院患者数据与基层医院患者存在选择偏倚）均可能影响分析结果；-时间动态性：疾病进展过程中，患者的诊断、用药、检验结果会动态变化，需通过时间序列分析（如生存分析、马尔可夫模型）捕捉这种动态特征，而非简单静态处理；-隐私敏感性：EHR包含患者的身份信息、疾病隐私等，需通过数据脱敏（如去标识化）、联邦学习、差分隐私等技术保护患者隐私，同时满足《医疗机构病历管理规定》《人类遗传资源管理条例》等法规要求。03表观遗传学数据：连接环境与基因的“分子开关”表观遗传学数据：连接环境与基因的“分子开关”表观遗传学是研究基因表达可遗传变化而不改变DNA序列的学科，其核心机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控。与遗传突变（如基因突变、染色体异常）不同，表观遗传修饰具有“可逆性”和“环境响应性”，使表观遗传学数据成为连接“环境暴露”与“疾病表型”的理想桥梁。表观遗传学修饰的主要类型与检测技术1.DNA甲基化：表观遗传研究的“经典标志物”DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMT）作用下，在胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。主要发生在CpG二核苷酸区域，CpG岛（CpG富集区域）的甲基化状态通常与基因沉默相关，而非CpG岛的甲基化则可能激活基因表达。检测技术从早期基于限制性内切酶的方法（如MS-PCR、HpaII小片段扩增法）发展到高通量测序技术：-甲基化芯片：如InfiniumMethylationEPICBeadChip，可同时检测超过850,000个位点的甲基化水平，具有通量高、成本低的优势，适用于大样本研究；表观遗传学修饰的主要类型与检测技术-重亚硫酸盐测序：包括重亚硫酸盐测序（BisulfiteSequencing,BS）、重亚硫酸盐焦磷酸测序（BisulfitePyrosequencing）和全基因组甲基化测序（Whole-GenomeBisulfiteSequencing,WGBS），可精确检测单个碱基的甲基化状态，其中WGBS能提供全基因组范围的甲基化图谱，但成本较高。表观遗传学修饰的主要类型与检测技术组蛋白修饰：染色质结构的“调控者”组蛋白是染色质的基本组成单位，其N端尾巴可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种修饰，通过改变染色质开放性（常染色质与异染色质转换）调控基因转录。例如，组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）通常与基因激活相关，而H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）则与基因沉默相关。检测技术主要包括：-染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）：利用特异性抗体识别修饰组蛋白，结合高通量测序定位其在基因组上的分布，适用于全基因组范围的组蛋白修饰图谱绘制；-质谱技术：如液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS），可精确鉴定组蛋白修饰的类型和丰度，适用于小样本或修饰位点的定量分析。表观遗传学修饰的主要类型与检测技术非编码RNA：基因表达的“微调器”非编码RNA（ncRNA）不编码蛋白质，通过调控转录或翻译影响基因表达，包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等。例如，miRNA可通过与靶基因mRNA的3'非翻译区（3'UTR）结合，降解mRNA或抑制翻译，从而调控细胞增殖、凋亡等过程。检测技术主要包括：-RNA测序（RNA-seq）：可全面检测转录组中ncRNA的表达谱，通过生物信息学分析（如miRDeep2、CircBase）鉴定已知ncRNA或发现新ncRNA；-qRT-PCR：针对特定ncRNA的定量检测，适用于验证阶段的样本验证。表观遗传学数据的特征与关联分析意义动态性与组织特异性表观遗传修饰具有“时空特异性”：同一组织在不同发育阶段、不同生理状态下（如妊娠、衰老、应激）的表观遗传图谱存在差异；同一机体的不同组织（如血液、肝脏、脑组织）也具有独特的表观遗传特征。例如，外周血白细胞（PBL）的DNA甲基化模式常被用作“替代标志物”，但需考虑组织特异性偏差——笔者在肝癌研究中发现，血清甲胎蛋白（AFP）联合PBL中SEPTIN9基因甲基化检测，可提高肝癌诊断的特异性，但SEPTIN9甲基化水平在不同肝区疾病患者中存在差异，需结合影像学数据综合判断。表观遗传学数据的特征与关联分析意义环境响应性表观遗传修饰是“环境-基因”交互作用的直接体现：吸烟、饮酒、饮食、环境污染、心理压力等环境因素可通过表观遗传机制改变基因表达。例如，孕期吸烟可导致胎儿基因组中AHRR基因（芳香烃受体抑制基因）启动子区高甲基化，增加儿童哮喘风险；高脂饮食可通过诱导肝脏PPARγ基因低甲基化，促进脂肪合成和胰岛素抵抗。这种响应性使表观遗传学标志物成为“环境暴露生物标志物”，为疾病预防提供新靶点。表观遗传学数据的特征与关联分析意义可逆性与干预潜力与遗传突变不同，表观遗传修饰是可逆的——DNA甲基化转移酶抑制剂（如5-氮杂胞苷）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）等表观遗传药物已应用于临床治疗。例如，5-氮杂胞苷通过抑制DNMT活性，重新激活沉默的肿瘤抑制基因，用于治疗骨髓增生异常综合征。这种“可逆性”为疾病治疗提供了新思路：通过EHR数据识别表观遗传修饰异常的患者，可针对性开发表观遗传干预策略。04关联分析的技术与方法：从数据整合到机制解析关联分析的技术与方法：从数据整合到机制解析电子病历数据（临床表型）与表观遗传学数据（分子机制）的关联分析，本质上是“多模态数据融合”问题。其核心目标包括：①识别与特定临床表型相关的表观遗传标志物；②解析环境暴露通过表观遗传途径影响疾病发生的机制；③构建基于表观遗传标志物的临床预测模型。要实现这些目标，需跨越数据预处理、特征选择、模型构建、结果验证等多个技术环节。数据预处理：解决“异构性”与“噪声”问题EHR数据标准化与质量控质-数据清洗：处理缺失值（如通过多重插补法填补连续变量，用众数填补分类变量）、异常值（如通过箱线图识别极端值，结合临床逻辑判断是否为录入错误）；-标准化转换：将不同来源的EHR数据映射到统一标准，如使用ICD编码映射工具（如ICD-10-CMtoICD-10）统一诊断编码，使用LOINC标准统一检验项目名称；-时间对齐：将EHR中的事件（如诊断、用药）与表观遗传样本采集时间对齐，构建“时间窗口”（如“样本采集前1年的用药史”“样本采集后6个月的并发症”），确保表型与分子数据的时序逻辑一致。数据预处理：解决“异构性”与“噪声”问题表观遗传学数据标准化与批次效应校正-甲基化数据处理：通过β值（甲基化比例=甲基化信号/(甲基化信号+非甲基化信号)）衡量位点甲基化水平，对β值进行logit转换（M值=ln(β/(1-β))），使数据服从正态分布；-批次效应校正：使用ComBat、SVA等算法消除不同测序批次、实验室操作引入的技术偏差，确保不同来源的表观遗传数据具有可比性；-数据降维：通过主成分分析（PCA）、t-SNE等方法降低数据维度，可视化不同样本间的表观遗传差异。关联分析方法：从统计关联到机制网络基于统计学的关联分析-单变量关联分析：针对每个表观遗传位点（如CpG位点），检验其甲基化水平与临床表型（如是否患病、疾病严重程度）的关联性。常用方法包括：-连续变量（如甲基化水平M值）与分类变量（如病例/对照）：t检验、方差分析（ANOVA）；-连续变量与连续变量（如甲基化水平与BMI）：Pearson相关分析、Spearman秩相关；-考虑混杂因素：通过多元线性回归/逻辑回归校正年龄、性别、批次等协变量。例如，在笔者团队的结直肠癌研究中，我们通过单变量分析发现SEPT9基因启动子区CpG位点cg21462000的甲基化水平与结直肠癌风险显著相关（OR=0.72,P=3.2×10⁻⁸），这一结果后续在独立队列中得到验证。关联分析方法：从统计关联到机制网络基于统计学的关联分析-多变量关联分析：当表观遗传位点间存在共线性时，使用LASSO回归、随机森林等算法筛选与表型关联的关键位点。例如，通过LASSO回归从50万个CpG位点中筛选出10个与2型糖尿病相关的甲基化标志物，构建预测模型（AUC=0.89）。关联分析方法：从统计关联到机制网络基于机器学习的多模态数据融合机器学习擅长处理高维、非线性数据，可整合EHR多维度表型与表观遗传学数据，提升预测性能。常用模型包括：-集成学习：如随机森林、XGBoost，通过构建多个基学习器（如决策树）并融合预测结果，提高模型稳定性。例如，结合EHR中的年龄、BMI、糖尿病家族史和血液中miR-21表达水平，构建糖尿病肾病预测模型，准确率较单一指标提升25%；-深度学习：如卷积神经网络（CNN）、循环神经网络（RNN）、Transformer，可自动学习数据深层特征。例如，使用CNN处理ChIP-seq数据，识别组蛋白修饰peaks与基因启动子的关联；使用RNN分析EHR时间序列数据（如血糖变化轨迹），预测糖尿病患者发生视网膜病变的风险；关联分析方法：从统计关联到机制网络基于机器学习的多模态数据融合-多模态融合模型：设计“双流”网络，分别处理EHR结构化数据（通过全连接层提取特征）和表观遗传学数据（通过CNN提取特征），通过注意力机制加权融合两类特征，最终输出预测结果。例如，在阿尔茨海默病研究中，这种融合模型将预测AUC从0.82（仅用EHR数据）提升至0.91（整合EHR与血液中APOE基因甲基化数据）。关联分析方法：从统计关联到机制网络基于网络生物学的机制解析关联分析不仅需识别“哪些位点/修饰与疾病相关”，更需回答“这些位点如何调控疾病”。网络生物学通过构建“表观遗传-基因-表型”调控网络，解析分子机制：-共表达网络：通过WGCNA（加权基因共表达网络分析）识别与临床表型相关的基因模块，结合表观遗传数据（如甲基化水平）筛选模块枢纽基因；-调控网络：整合TFBS（转录因子结合位点）、miRNA-target基因数据库（如TargetScan），构建“转录因子-表观遗传修饰-靶基因”调控网络。例如，发现肿瘤抑制基因p16的启动子区高甲基化由转录因子E2F1调控，而E2F1的表达受环境因素（如紫外线照射）影响，从而建立“环境-表观遗传-基因表达-肿瘤发生”的完整链条；关联分析方法：从统计关联到机制网络基于网络生物学的机制解析-功能富集分析：对关联到的基因进行GO（基因本体论）、KEGG（京都基因与基因组百科全书）富集分析，揭示其参与的生物学过程（如细胞增殖、炎症反应）和信号通路（如Wnt/β-catenin通路）。结果验证与临床转化关联分析的结果需通过多轮验证确保可靠性：-内部验证：通过bootstrap重抽样、交叉验证（如10折交叉验证）评估模型泛化能力；-外部验证：在独立队列（如不同地区、不同医疗中心的人群）中验证标志物的预测性能，避免过拟合；-实验验证：通过体外（细胞实验）、体内（动物模型）实验验证表观遗传标志物的功能。例如，将高甲基化位点的基因转入细胞，观察其表达变化及对细胞表型（如增殖、凋亡）的影响；-临床转化：将验证后的标志物开发为诊断试剂盒（如基于血液ctDNA甲基化的肺癌早筛试剂盒）、预后评估工具（如基于乳腺癌组织H3K27me3水平的复发风险评分），或指导个体化用药（如基于患者DNMT甲基化水平选择表观遗传药物）。05应用场景：从疾病分型到精准预防应用场景：从疾病分型到精准预防电子病历与表观遗传学数据的关联分析已渗透到临床医学的多个领域，为疾病诊疗提供新视角。以下是几个典型应用场景：疾病风险预测与早期诊断传统疾病风险预测依赖年龄、性别、家族史等“静态”因素，而表观遗传标志物可反映“动态”的环境暴露与生理状态，结合EHR中的“个体化”临床数据，可大幅提升预测精度。-肿瘤早筛：结直肠癌中，粪便DNA甲基化标志物（如SEPT9、BMP3）联合EHR中的“便血史”“结直肠癌家族史”，可使敏感性和特异性分别提升至85%和90%；肺癌中，血液中SHOX2、RASSF1A基因甲基化水平与EHR中的“吸烟指数”“职业暴露史”结合，对早期肺癌的检出率较低剂量CT提高20%。-代谢性疾病：2型糖尿病的预测模型整合EHR（BMI、空腹血糖、HbA1c）和表观遗传数据（血液中miR-126、IRS1基因甲基化水平），AUC达0.93，且能提前5-10年预测发病风险。疾病分型与精准治疗基于EHR的临床表型与表观遗传学数据的“分子分型”，可突破传统疾病分类的局限，指导个体化治疗。-肿瘤分子分型：在胶质母细胞瘤中，结合EHR中的“生存时间”“治疗反应”和肿瘤组织的H3K27me3甲基化水平，可将其分为“表观遗传驱动型”和“非驱动型”，前者对组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）治疗敏感，后者则适合靶向治疗；-自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）患者根据外周血CD4+T细胞中FOXP3基因甲基化水平（与Treg细胞功能相关）和EHR中的“器官受累情况”，可分为“高甲基化-轻症型”和“低甲基化-重症型”，前者仅需小剂量糖皮质激素，后者需联合免疫抑制剂。治疗反应评估与药物开发表观遗传修饰是药物作用的重要靶点，EHR中的治疗反应数据可筛选“表观遗传标志物-药物疗效”的关联，指导临床用药。01-表观遗传药物开发：通过分析EHR中“使用HDACi治疗的淋巴瘤患者”的生存数据，发现患者血液中HDAC2基因低甲基化与治疗反应正相关，为HDAC2甲基化作为生物标志物提供了依据。03-化疗敏感性预测：在乳腺癌中，肿瘤组织BRCA1基因启动子区甲基化水平与EHR中的“化疗后病理缓解情况”显著相关，甲基化阳性患者对铂类药物的敏感率是阴性患者的2.3倍；02环境暴露的健康效应评估EHR记录了患者的生活习惯（吸烟、饮酒、饮食）、职业暴露、环境污染等环境因素，结合表观遗传学数据，可量化环境暴露的健康风险。-吸烟暴露：EHR中“吸烟史”与血液中AHRR、F2RL3基因甲基化水平显著相关，这些甲基化标志物可用于“吸烟暴露生物剂量”评估，辅助戒烟干预效果评价；-空气污染：长期暴露于PM2.5的患者，EHR中“呼吸系统疾病就诊次数”与外周血IL-6基因启动子区高甲基化正相关，揭示了“空气污染-表观遗传-炎症反应-疾病”的作用路径。06挑战与未来方向：迈向“表观遗传驱动的精准医疗”挑战与未来方向：迈向“表观遗传驱动的精准医疗”尽管电子病历与表观遗传学数据的关联分析展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临多重挑战。作为领域内的实践者，我认为这些挑战既是“瓶颈”，也是“机遇”——突破它们，将推动精准医疗进入新阶段。当前面临的主要挑战数据整合的“技术壁垒”EHR与表观遗传学数据在“尺度”（样本量vs.位点数）、“结构”（异构vs.同质）、“维度”（时间动态vs.静态测量）上存在显著差异，现有融合模型难以完全捕捉两者的复杂关联。例如，EHR中“糖尿病病程”这一时间变量与血液中糖化血红蛋白（HbA1c）的动态变化，如何与全基因组800万个CpG位点的甲基化水平整合，仍缺乏成熟算法。当前面临的主要挑战数据质量的“可靠性困境”EHR数据的“非研究属性”导致其存在“录入偏倚”（如基层医院对并发症记录不完整）和“观察偏倚”（如三级医院患者病情更复杂）；表观遗传学数据则面临“样本来源偏倚”（如外周血替代组织样本的误差）和“检测技术偏倚”（如不同测序平台的差异）。这些偏倚可能导致关联分析结果重复性差。当前面临的主要挑战隐私与伦理的“红线约束”EHR包含患者的身份信息、疾病隐私，表观遗传学数据则携带遗传信息，两者关联可能泄露患者“终身健康风险”（如遗传易感性疾病）。如何在数据共享与隐私保护间平衡，需技术（如联邦学习、同态加密）与法规（如《个人信息保护法》）的双重保障。当前面临的主要挑战临床转化的“最后一公里”多数关联分析研究停留在“发现标志物”阶段，缺乏对标志物“临床实用性”的评估：标志物的检测成本是否可控？操作是否简便（如是否需要侵入性取样）？能否纳入现有临床路径？例如，某研究发现的肺癌甲基化标志物敏感率达95%，但需通过肺组织活检获取样本，限制了其早筛应用。未来发展的关键方向技术革新：开发“多组学-多模态”融合算法-动态模型构建：结合时间序列分析（如LSTM网络）和因果推断模型（如结构方程模型），捕捉EHR中临床表型动态变化与表观遗传修饰时序演变的因果关系；-跨模态对齐：基于注意力机制和对比学习，实现EHR文本（如病程记录）与表观遗传数据（如ChIP-seqpeaks）的语义对齐，挖掘“症状-分子机制”的深层关联；-联邦学习框架：在不共享原始数据的前提下，通过加密协作训练多中心EHR与表观遗传数据融合模型，解决数据孤岛与隐私保护的矛盾。未来发展的关键方向标准化建设：构建“表型-分子”共享数据库-统一数据标准：推动EHR数据采用FHIR（快速医疗互操作性资源）标准，表观遗传学数据采用MAE（最小表观遗传元数据）标准，实现跨机构数据互操作；-建立共享平台：类似UKBiobank、AllofUs的大型队列，整合EHR、表观遗传学、基因组学、代谢组学等多组学数据，开放给全球研究者，加速标志物发现