晚期非小细胞肺癌的维持治疗

晚期非小细胞肺癌的维持治疗

肺癌的治疗单纯外科治疗外科为主的综合治疗内科治疗：

大约80%，中位生存时间约8-10个月大约20%5年生存率约为40%FidiasPM,etal.研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗(95%CI:0.与安慰剂组对比，吉非替尼用于III期患者同步放化疗后的维持治疗组患者中虽然无明显毒副作用的增加，但患者生存时间减少能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处可以是原先化疗方案中的某一个药物健择维持治疗延缓症状恶化的情况每周紫杉醇100mg/m2值得思考的还有在这类研究设计时是否未应选择EGFR通路相关的特定人群，以及采集并进行后继治疗的数据分析等诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗

无进展生存期与安慰剂相似诱导期内，健择组vs.III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗

无进展生存期与安慰剂相似BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究：基线特征-1NSCLC的传统治疗及其局限性100例接受一线含铂两药化疗75例临床获益（CR/PR/SD)观察并等待2~3个月~38例接受二线治疗很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处维持治疗的定义维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用化疗手段的一种延续治疗在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持剂量相对较小NSCLC随机入组标准化疗3或4个周期最多不超过6周期疗效CR/PRSD停止原化疗方案改用某一单药PD或不可耐受的毒性可以是原先化疗方案中的某一个药物可以是原先化疗方案外的某一个药物维持治疗的基本原理Goldie和Coldman的假设[1]

提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型[2]

采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.维持治疗相关研究的概况中晚期NSCLC在同一种化疗方案应用超过4~6周期后，可能得不到临床获益较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定论，需开展更多临床研究来深入探究和解答中晚期NSCLC维持化疗的临床试验能达到预期目的的研究报道很少晚期NSCLC维持化疗III期临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据晚期NSCLC一线维持治疗药物紫杉醇长春瑞滨多西他赛健择靶向药物紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.每周紫杉醇100mg/m2，3/4W卡铂(AUC=6)D1紫杉醇第一周期150mg/m2

第二周期100mg/m2卡铂(AUC=2)每周，6/8周R每周紫杉醇70mg/m2，3/4W(n=65)观察组(n=65)16周时的缓解者(n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期每周紫杉醇100mg/m2卡铂(AUC=2)，3/4WRBelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高报告至少1次不良反应患者比例报告至少1次3/4度不良反应患者比例长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.MICMICMICMIC放疗MICMIC湿性IIIB和IV期NSCLCW1W5W9W13观察组(n=90)长春瑞滨维持组(n=91)缓解者随机分组(N=181)MIC×4组在第17周后开始长春瑞滨维持MIC-RT组在第18周后开始长春瑞滨维持长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.P=0.4812.510.2长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究入组IIIB/IV期既往未化疗ECOGPS0-2允许CNS转移主要终点：OS次要终点：RRPFSQoL不良反应立即组(n=142)

多西他赛75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延迟组(n=91)BSC，直PD后多西他赛75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6个周期RCR

PR

SDN=307I:153D:154GC阶段(N=552)健择1000mg/m2，D1、8卡铂AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.研究基线特征-1FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.研究基线特征-2FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他赛维持治疗能延缓疾病进展FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他赛维持治疗未显著延长总生存期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.两组生活质量变化相似

(LCSS*平均症状负荷指数)FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.中性粒细胞减少发热型中性粒细胞减少呼吸困难腹泻两组不良反应发生率相似3/4度不良反应发生率FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性差异；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；两组生活质量改善无显著性差异；FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.健择联合顺铂一线化疗序贯

健择单药维持化疗或BSC

治疗对晚期NSCLC的作用BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究背景晚期NSCLC一线化疗的最佳周期数通常为4-6周期诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，且副作用较少BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究设计研究目的比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与BSC相比，是否能改善疾病进展时间次要终点缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择1250mg/m2D1、D8；q3w顺铂80mg/m2D1；q3w2:1健择1250mg/m2D1,8；3周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段N=206TTPRRSD健择一线维持治疗的研究：入组标准组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接受化疗且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗允许既往接受放疗KPS≥70分存在符合SWOG标准的可测量病灶年龄≥19岁预计生存超过12周正常骨髓造血功能BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究：基线特征-1BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究：基线特征-2BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效可评估患者(n=338)BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.JClinOncol2008;27:downloadedonline.紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高健择维持治疗延缓症状恶化的情况比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与BSC相比，是否能改善疾病进展时间维持期内，健择组vs.KPS≤80:n=107(95%CI:0.PetersonP,etal.(95%CI:0.JClinOncol2008;27:downloadedonline.健择一线维持治疗延长总生存未达显著性内科治疗：大约80%，中位生存时间约8-10个月维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持剂量相对较小2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.JClinOncol2008;27:downloadedonline.健择一线维持治疗显著延长进展时间健择组：6.6个月BSC组：5.0个月研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗显著延长进展时间维持阶段：起始于维持治疗随机的时间点健择组：3.6个月BSC组：2.0个月80%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗延长总生存未达显著性BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)P=0.195P=0.172健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提高诱导期内，健择组vs.BSC组：p=0.352维持期内，健择组vs.BSC组：p=0.554客观缓解率P<0.001P=0.12518.1%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择维持组显著延长KPS>80者的总生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)研究全程维持阶段健择维持组显著降低KPS>80者的进展风险BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.30%30%健择维持治疗未明显增加不良反应3/4度不良反应BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择维持治疗延缓症状恶化的情况回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料采用LCSS对基线和每个周期的患者从6种症状上进行分级共有171例患者随机入组健择加BSC：n=118BSC：n=53进行LCSS评估LCSS=LungCancerSymptomScalePetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.健择维持治疗显著降低各症状恶化风险总体症状(HR=0.59，p=0.013)食欲减退(HR=0.52，p=0.042)疼痛(HR=0.55，p=0.039)PetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.41%48%45%健择维持治疗的研究结论健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择单药维持治疗毒性反应轻微BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.III期NSCLC同步放化疗后维持治疗的SWOG0023研究KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.放化疗同步 巩固治疗 维持治疗预计840pts 642pts(80%)CDDP50mg/2D1,8,29,36VP-1650mg/m2D1-5,29-33XRT1.8-2Gy/d61GyDOCETAXEL75mg/m2x3cycles安慰剂吉非替尼500mg/day250mg/dayR两组基线均衡良好CancerTreatRep1982;66:439-449.NSCLC的传统治疗及其局限性健择一线维持治疗的研究：基线特征-1多西他赛维持治疗能延缓疾病进展健择单药维持治疗毒性反应轻微FidiasPM,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.JClinOncol2008;27:downloadedonline.卡铂(AUC=6)D1III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗

无进展生存期与安慰剂相似能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处JClinOncol2008;27:downloadedonline.BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择1000mg/m2，D1、8JClinOncol2008;27:downloadedonline.III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗

总生存期不如安慰剂