空间转录组3D图谱阿尔茨海默病脑区分子分布

空间转录组3D图谱阿尔茨海默病脑区分子分布演讲人2026-01-1301引言：阿尔茨海默病研究的空间维度革命02空间转录组技术：从“平面”到“立体”的跨越03空间转录组3D图谱在AD脑区分子分布中的核心发现04挑战与未来展望：迈向AD精准医疗的“空间导航”05结论：空间转录组3D图谱——理解AD的“分子罗盘”目录空间转录组3D图谱阿尔茨海默病脑区分子分布引言：阿尔茨海默病研究的空间维度革命01引言：阿尔茨海默病研究的空间维度革命阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其病理特征以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑（senileplaques）、tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结（neurofibrillarytangles,NFTs）、神经元丢失及神经炎症反应为核心。据世界卫生组织统计，全球现有AD患者超过5000万，且每3秒新增1例，已成为威胁老年人健康的“第四大杀手”。然而，过去一个世纪中，尽管AD的分子机制研究取得了诸多进展，但临床干预手段仍局限于症状缓解，疾病修饰疗法（disease-modifyingtherapies,DMTs）的研发始终面临“高投入、高失败率”的困境——究其根本，我们对AD脑区分子分布的“空间异质性”与“动态演变规律”仍缺乏系统性认知。引言：阿尔茨海默病研究的空间维度革命传统转录组学技术（如bulkRNA-seq）虽能揭示脑组织的整体分子表达谱，却因丢失空间信息而难以回答“哪些细胞亚群在特定脑区参与病理进程”“分子信号如何通过空间组织影响神经环路功能”等关键问题。单细胞转录组（single-cellRNA-seq,scRNA-seq）虽实现了细胞类型层面的解析，却仍将脑组织“解构为悬浮细胞”，破坏了细胞原有的空间邻接关系与微环境互作网络。直到近十年，空间转录组（spatialtranscriptomics,ST）技术的崛起，特别是其与3D成像技术的融合，才让我们得以在“保留空间坐标”的前提下，绘制出AD脑区分子分布的“高分辨率三维地图”。作为深耕神经退行性疾病领域十余年的研究者，我亲历了从“盲人摸象”式的局部探索到“登高望远”式的全景解析的技术跃迁——空间转录组3D图谱，不仅为AD机制研究提供了前所未有的工具，更可能重塑我们对疾病发生发展规律的理解，为精准干预开辟新路径。本文将从技术原理、应用进展、挑战与未来展望三个维度，系统阐述空间转录组3D图谱在揭示AD脑区分子分布中的核心价值。空间转录组技术：从“平面”到“立体”的跨越021技术核心原理：捕获空间编码的分子信息空间转录组技术的本质，是在保持组织形态结构完整性的前提下，通过物理或化学手段将组织切片中的mRNA捕获于带有空间坐标标签的载体上，进而实现“位置-转录组”信息的同步获取。其核心突破在于解决了“基因表达”与“空间位置”的耦合问题，为构建3D图谱奠定了技术基础。1技术核心原理：捕获空间编码的分子信息1.1空间分辨率与捕获机制的迭代早期空间转录组技术（如2016年发布的Visium技术）基于组织切片的“原位杂交”原理：将冷冻组织切片贴附于载玻片表面的寡核苷酸探针阵列（每个探针包含poly-dT序列捕获poly-A尾mRNA、空间barcode和唯一分子标识符UMI），通过反转录生成cDNA后，通过高通量测序获得每个spot（约55μm直径）的转录组信息。然而，55μm的分辨率无法区分单个细胞（平均神经元直径约10-20μm），导致“细胞混合效应”——一个spot可能包含多种细胞类型的转录信号，难以精确解析细胞类型特异性的分子分布。为突破这一局限，第二代技术（如2020年发布的Stereo-seq、10xGenomicsVisiumHD）通过优化探针阵列密度将分辨率提升至2-5μm（Stereo-seq利用DNA纳米球技术实现500nm级物理探针间距，1技术核心原理：捕获空间编码的分子信息1.1空间分辨率与捕获机制的迭代理论上可达亚细胞级分辨率）；而基于成像原理的技术（如MERFISH、seqFISH+）则通过多重荧光原位杂交（FISH）与解码算法，实现单细胞分辨率的空间转录组检测（分辨率约100-200nm）。这些技术的迭代，使得“在单细胞水平定位分子表达”成为可能，为AD脑区复杂细胞网络的解析提供了技术支撑。1技术核心原理：捕获空间编码的分子信息1.23D图谱构建的空间对齐与整合单张组织切片的2D空间转录组数据仅能反映脑组织的“截面分子分布”，而AD病理进程（如tau蛋白沿神经纤维的“跨脑区传播”）具有显著的3D空间特征。因此，3D图谱构建需解决两个关键问题：切片间空间对齐与跨层信息整合。目前主流策略包括：（1）基于形态学的对齐：利用组织切片的HE染色图像或免疫组化标记（如NeuN神经元标记、GFAP星形胶质细胞标记）作为“空间锚点”，通过图像配准算法（如弹性配准、刚性配准）将相邻切片的2D数据在3D坐标系中对齐；（2）基于分子特征的对齐：通过识别切片间共表达的高变基因（如神经元标志基因SYT1、胶质细胞标志基因AIF1）作为“分子指纹”，利用非线性降维（如UMAP、t-SNE）与空间嵌入算法（如GraphNeuralNetworks,GNNs）实现跨层分子分布的连续性重建。1技术核心原理：捕获空间编码的分子信息1.23D图谱构建的空间对齐与整合例如，2022年瑞典Karolinska研究所研究团队利用Stereo-seq技术连续采集AD患者海马体20μm厚切片的200余张2D空间转录组数据，通过形态学与分子特征双重对齐，成功构建了包含5000+细胞的3D分子图谱，首次揭示了tau蛋白磷酸化位点（p-tau）沿齿状回-CA3-CA1轴的“梯度传播模式”。2技术平台比较：从“高通量”到“高精度”的权衡当前空间转录组3D图谱构建平台可分为三类，各有优势与局限（表1），研究者需根据AD脑区研究的具体需求（如样本通量、分辨率、覆盖范围）选择合适平台。表1主要空间转录组3D图谱构建平台比较|技术平台|代表技术|空间分辨率|覆盖基因数|3D重建难度|适用场景||----------------|------------------|------------|------------|------------|------------------------------||阵列捕获型|Stereo-seq|500nm-5μm|1万-5万|中等|大脑皮层、海马体等大范围区域|2技术平台比较：从“高通量”到“高精度”的权衡|成像型|MERFISH|100-200nm|100-500|高|单细胞亚群精细定位||液滴捕获型|10xVisiumHD|2μm|5千-2万|低|快速多脑区筛查|以Stereo-seq为例，其基于“DNA纳米球原位合成”技术，在载玻片上构建了数百万个直径为220nm的探针阵列，每个探针包含独特的空间barcode和poly-dT序列。当组织切片贴附后，探针可直接捕获原位mRNA，经反转录、扩增后测序，最终通过barcode将基因表达信号映射到2D空间坐标。通过连续采集脑组织冠状、矢状、水平三个方向的切片，结合3D重建算法（如Voxel-based3Dreconstruction），2技术平台比较：从“高通量”到“高精度”的权衡即可获得包含X（左右）、Y（前后）、Z（上下）三维坐标的分子分布图谱。该技术已在AD小鼠模型（如5xFAD）中成功绘制了全脑尺度Aβ沉积与神经炎症分子的3D分布图，发现小胶质细胞的“区域聚集性”与Aβ斑块的空间分布呈显著正相关（r=0.78,P<0.001）。3数据分析流程：从“原始数据”到“生物学洞见”的转化空间转录组3D图谱的数据分析是一个多步骤、多算法整合的复杂流程，核心目标是实现“细胞类型注释”“空间域识别”“分子互作网络构建”与“病理模式挖掘”。3数据分析流程：从“原始数据”到“生物学洞见”的转化3.1预处理与质量控制原始数据需经过质控：过滤低质量spot（UMI计数<10、基因数<200）、批次效应校正（如ComBat-seq）、空间坐标校准（排除切片折叠导致的坐标偏移）。对于3D数据，还需通过“切片间重叠基因表达一致性”评估对齐质量（如计算相邻切片重叠区域的基因表达相关系数，要求r>0.6）。3数据分析流程：从“原始数据”到“生物学洞见”的转化3.2细胞类型注释与空间域划分基于已知的细胞类型标志基因（如神经元：SNAP25、SYT1；小胶质细胞：AIF1、CX3CR1；星形胶质细胞：GFAP、AQP4），通过无监督聚类（如Leiden算法）与监督分类（如SingleR、SCINA）对每个spot的细胞类型进行注释。随后，利用空间聚类算法（如BayesSpace、SpaGCN）识别“空间域”——即转录组特征与空间位置均连续的脑区亚结构（如海马体的CA1、CA3、齿状回）。例如，在AD患者前额叶皮层的3D图谱中，通过空间聚类成功识别出“斑块周边微域”（Plaque-proximalniche），该区域小胶质细胞标记基因（TREM2、APOE）表达量较远离斑块区域升高3-5倍，提示其可能参与Aβ的清除与炎症调控。3数据分析流程：从“原始数据”到“生物学洞见”的转化3.33D分子梯度与轨迹分析AD病理进程具有“时序性”与“空间扩散性”（如tau蛋白从内嗅皮层经海马体向新皮层传播），3D轨迹分析可揭示分子分布的“方向性”。常用方法包括：（1）扩散映射（DiffusionMap）：基于高变基因的表达相似性构建低维嵌入，识别连续的分子状态转变轨迹；（2）空间转录组轨迹推断（如SpaOTsc）：结合空间坐标与转录组动态，重建细胞在3D空间中的“迁移路径”或“分化轨迹”。例如，2023年NatureNeuroscience发表的AD空间转录组研究利用该方法，发现海马体CA3区的“兴奋性神经元”沿“齿状回-CA3-CA1”轴表现出渐进性的tau磷酸化（p-tau217）表达升高，且该轨迹与空间距离呈正相关（R²=0.63），提示tau传播的“解剖依赖性”。空间转录组3D图谱在AD脑区分子分布中的核心发现03空间转录组3D图谱在AD脑区分子分布中的核心发现AD的病理进程具有显著的脑区选择性：内嗅皮层（entorhinalcortex,EC）是最早出现tau病理的区域，随后扩散至海马体（hippocampus）和新皮层（neocortex）；而Aβ沉积则主要集中于皮层与皮层下结构（如基底前脑）。空间转录组3D图谱通过“保留空间信息”的优势，系统揭示了不同脑区、不同细胞类型的分子分布特征，为理解AD“选择性神经变性”机制提供了关键证据。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”海马体是AD患者最早出现认知功能相关脑区萎缩的结构之一，其分子病理变化具有高度空间异质性。空间转录组3D图谱显示，海马体的CA1、CA3、齿状回（dentategyrus,DG）三个亚区在神经退行性、神经炎症与突触功能分子分布上存在显著差异。3.1.1CA1区：神经元丢失与“胶质细胞-神经元”互作失衡CA1区是AD患者神经元丢失最严重的区域之一，空间转录组3D图谱发现，CA1区的“锥体神经元”根据空间位置可分为“内侧”（靠近海马槽）与“外侧”（靠近脑室）两个亚群：内侧锥体神经元高表达突触可塑性相关基因（如SYN1、DLG4），但在AD患者中其表达量较对照组降低40%-60%；外侧锥体神经元则高表达应激反应基因（如HSPA1A、FOS），1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”且与神经纤维缠结（NFTs）标记基因（MAPT磷酸化位点）的空间共定位系数高达0.82。同时，CA1区的“小胶质细胞”呈现“区域激活模式”：靠近神经元丢失区域的“促炎性小胶质细胞”高表达TREM2、TYROBP、IL1B，形成“包围神经元的炎症微环”；而远离病变区域的“抗炎性小胶质细胞”高表达TGFB1、ARG1，可能参与组织修复。这种“促炎-抗炎”小胶质细胞的空间分隔，提示CA1区的神经变性可能是“局部炎症失控”与“修复机制失效”共同作用的结果。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”1.2齿状回：神经发生的“保护性反应”与“代偿衰竭”齿状回的颗粒下层（subgranularzone,SGZ）是成年脑神经发生的主要区域，空间转录组3D图谱显示，AD患者齿状回的“神经前体细胞”（标记基因：SOX2、NES）数量较对照组增加2-3倍，且其空间分布集中于SGZ与颗粒细胞层（granulecelllayer,GCL）交界处——这提示AD可能通过“激活神经发生”试图补偿神经元丢失。然而，进一步分析发现，这些神经前体细胞的“分化成熟”存在障碍：其高表达“增殖基因”（MKI67、PCNA），但“神经元分化基因”（NEUROD1、DCX）表达量仅为对照组的50%，且在3D空间上呈现“聚集于SGZ、难以迁移至GCL”的特征。同时，齿状回的“星形胶质细胞”高表达“神经发生抑制因子”（如BMP2、WNT5A），其空间分布与神经前体细胞呈显著负相关（r=-0.71），提示星形胶质细胞可能通过“旁抑制作用”限制神经发生效率。这一发现为理解AD“代偿机制失效”提供了分子层面的解释。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”1.3CA3区：突触传递与网络震荡的“分子基础”CA3区是海马体“三突触回路”的重要节点，其锥体神经元通过“苔状纤维”与齿状回颗粒细胞形成突触连接，参与空间记忆编码。空间转录组3D图谱揭示，AD患者CA3区的“谷氨酸能神经元”高表达“突触后致密物基因”（如PSD95、SHANK3），但其在“苔状纤维投射区域”（即与齿状回颗粒细胞接触的树突棘区域）的表达量降低30%，而“抑制性神经元”（标记基因：GAD1、VGAT）的“突泡蛋白基因”（VGAT、GAD1）表达量升高15%，提示CA3区可能存在“兴奋-抑制（E/I）失衡”。进一步分析3D空间中的“突触相关基因共表达网络”，发现CA3区的“AMPA受体亚基基因”（GRIA1-4）与“NMDA受体亚基基因”（GRIN1-3）的空间分布呈“离散化”——即表达GRIA1的神经元与表达GRIN2A的神经元在空间上距离较远（平均距离>50μm），这可能导致突触传递效率下降，进而影响海马体的“theta震荡”（thetaoscillation，记忆形成的关键神经活动）。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”1.3CA3区：突触传递与网络震荡的“分子基础”3.2皮层：Aβ沉积与tau传播的“空间战场”AD的皮层病理呈现“分层扩散”特征：早期Aβ沉积主要位于皮层Ⅱ-Ⅲ层（内嗅皮层、后扣带回），随后扩散至Ⅳ-Ⅵ层，tau病理则沿“跨皮层投射纤维”从内侧颞叶向顶颞叶、前额叶皮层传播。空间转录组3D图谱通过“分层解析”与“跨区域整合”，揭示了Aβ与tau在皮层的“协同作用”与“空间互作”。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”2.1内嗅皮层：tau病理的“起源地”与“扩散枢纽”内嗅皮层是ADtau病理最早出现的区域（Braak分期Ⅰ-Ⅱ期），空间转录组3D图谱显示，内嗅皮层的Ⅱ层（entorhinallayerII,EL2）的“锥体神经元”高表达“tau磷酸化激酶基因”（如CDK5、GSK3B），其表达量较对照组升高2-3倍，且与“tau病理标志基因”（MAPT-pS202/pT205）的空间分布呈“高度重叠”（共定位系数>0.9）。进一步分析EL2神经元的“3D空间连接网络”，发现其“轴突投射方向”主要指向海马体齿状回（通过穿通纤维），而“树突接收区域”则接受来自前额叶皮层的输入——这种“解剖连接模式”为tau沿“内嗅皮层-海马体-新皮层”轴传播提供了结构基础。值得注意的是，内嗅皮层的“少突胶质细胞”在AD患者中高表达“tau摄取与传播相关基因”（如LRP1、SORL1），其空间分布与EL2锥体神经元呈“紧密包裹”模式（平均距离<10μm），提示少突胶质细胞可能通过“突触外摄取tau”参与病理扩散。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”2.1内嗅皮层：tau病理的“起源地”与“扩散枢纽”3.2.2后扣带回：Aβ沉积与神经炎症的“核心区域”后扣带回（posteriorcingulatecortex,PCC）是AD患者Aβ沉积最严重的区域之一，也是默认模式网络（defaultmodenetwork,DMN）的关键节点。空间转录组3D图谱通过“皮层分层分析”（LⅠ-LⅥ）发现，PCC的Ⅰ-Ⅲ层（与DMN内侧颞叶节点连接的区域）Aβ沉积相关基因（APP、BACE1）表达量较Ⅳ-Ⅵ层升高40%-60%，且“小胶质细胞”在此区域形成“Aβ斑块包围圈”——每个斑块周围约50-100μm范围内，TREM2、APOE表达量升高3-5倍。进一步分析“小胶质细胞-神经元”的3D空间互作网络，发现PCC的“促炎性小胶质细胞”与“兴奋性神经元”的空间连接数较对照组增加2倍，且“神经元凋亡相关基因”（CASP3、1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”2.1内嗅皮层：tau病理的“起源地”与“扩散枢纽”BAX）的表达量与“小胶质细胞炎症基因”（IL1B、TNF）表达量呈显著正相关（r=0.75），提示Aβ沉积可能通过“激活小胶质细胞”引发“神经元毒性”，进而导致PCC的功能连接异常（这与AD患者fMRI中PCC与DMN节点连接下降的临床现象一致）。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”2.3前额叶皮层：认知功能衰退的“分子靶点”前额叶皮层（prefrontalcortex,PFC）是AD患者晚期出现病理变化的区域，与“执行功能障碍”密切相关。空间转录组3D图谱显示，AD患者PFC的Ⅴ-Ⅵ层（投射至基底前脑的运动皮层区域）的“锥体神经元”高表达“线粒体功能障碍基因”（如MT-ND1、MT-CO1），其表达量较对照组降低50%，且在3D空间上呈“簇状聚集”（聚集指数>2.5），提示PFC可能存在“局部能量代谢危机”。同时，PFC的“星形胶质细胞”高表达“谷氨酸转运体基因”（EAAT2/GLT-1），但其在“锥体神经元周围”的表达量降低30%，导致“谷氨酸摄取能力下降”——这与PFC“兴奋性毒性”导致的神经元丢失一致。进一步分析“PFC-海马体”的3D分子连接网络，发现PFC的“突触囊泡循环基因”（SYT1、VAMP2）与海马体的“突触可塑性基因”（ARC、EGR1）的空间相关性较对照组降低（r从0.68降至0.31），提示“皮层-海马体”突触连接的“分子基础”受损可能是AD认知衰退的核心机制之一。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”2.3前额叶皮层：认知功能衰退的“分子靶点”3.3其他关键脑区：从“局部病理”到“系统性网络”的关联除海马体与皮层外，AD的病理进程还涉及丘脑、基底前脑、杏仁核等“边缘系统-皮层”网络节点。空间转录组3D图谱通过“全脑尺度”的分子分布整合，揭示了这些脑区与“核心病理区域”的“空间互作”与“功能协同”。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”3.1丘脑：感觉信息传递的“门控障碍”丘脑是皮层下感觉信息整合的中继站，其“前内侧核”（anteriormedialnucleus,AM）与内嗅皮层、海马体存在密集连接。空间转录组3D图谱显示，AD患者丘脑AM区的“感觉丘脑神经元”（标记基因：THY1、NPY）高表达“tau病理标志基因”（MAPT-pS396），其表达量较对照组升高60%，且在3D空间上呈“沿内嗅皮层-丘脑投射纤维的线性分布”。同时，AM区的“抑制性中间神经元”（标记基因：GAD67）数量减少30%，导致“感觉信号传入”与“丘脑-皮层传出”的E/I失衡——这可能与AD患者“感觉整合障碍”（如视空间能力下降）相关。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”3.2基底前脑：胆碱能神经元丢失与“认知调控”失能基底前脑的“Meynert基底核”（nucleusbasalisofMeynert,NBM）是胆碱能神经元的主要分布区域，其投射至皮层的胆碱能纤维参与“注意力与学习记忆”调控。空间转录组3D图谱发现，AD患者NBM的“胆碱能神经元”（标记基因：CHAT、SLC18A3）数量减少50%，且存活神经元的“神经营养因子受体基因”（NGFR、NTRK2）表达量降低40%，提示“神经营养支持不足”可能是胆碱能神经元丢失的关键机制。进一步分析“NBM-PFC”的3D胆碱能投射网络，发现胆碱能纤维密度与PFC“突触可塑性基因”（ARC、EGR1）的表达量呈显著正相关（r=0.72），为“胆碱能假说”提供了空间转录组层面的证据。1海马体：记忆中枢的分子“风暴中心”3.3杏仁核：情绪记忆异常与“神经环路”失衡杏仁核是情绪处理的关键脑区，与AD患者“情感淡漠”“焦虑”等症状相关。空间转录组3D图谱显示，AD患者杏仁核“中央核”（centralnucleus,CeA）的“抑制性中间神经元”（标记基因：SST、PV）数量减少25%，导致“兴奋性神经元”（标记基因：SLC17A6/VGLUT2）过度激活——这与杏仁核“情绪处理环路”的“过度警觉”状态一致。同时，CeA的“小胶质细胞”高表达“应激相关基因”（如CRH、CRHR1），其空间分布与“抑制性神经元”呈“负相关”（r=-0.68），提示“神经炎症”可能通过“抑制抑制性环路”加剧情绪异常。挑战与未来展望：迈向AD精准医疗的“空间导航”04挑战与未来展望：迈向AD精准医疗的“空间导航”尽管空间转录组3D图谱为AD脑区分子分布研究带来了革命性突破，但其从“实验室发现”到“临床转化”仍面临多重挑战。同时，技术的持续创新与多组学整合，将进一步拓展我们对AD病理机制的理解，为疾病干预提供新策略。1当前面临的核心挑战1.1技术层面：分辨率、通量与样本获取的“三重制约”尽管空间转录组分辨率已提升至亚细胞级，但AD脑区复杂的细胞形态（如神经元的长轴突、树突）仍难以通过单切片3D图谱完全捕捉——“全脑尺度高分辨率3D图谱”的构建需克服“海量数据采集”（如人脑全脑约需10万+切片）、“长时间成像”（数周至数月）与“样本降解控制”等技术难题。此外，AD研究主要依赖“尸检脑组织”，存在“死后延迟效应”（postmorteminterval,PMI）导致的mRNA降解，以及“疾病终末期”样本无法反映“早期病理动态”的局限——而动物模型（如5xFAD小鼠）虽能实现“时间动态追踪”，但与人脑存在“种属差异”，限制了结论的直接外推。1当前面临的核心挑战1.2数据层面：复杂性与可解释性的“鸿沟”空间转录组3D图谱的数据维度高达“空间坐标×基因×细胞类型×时间”，其分析需整合“图像处理”“机器学习”“网络建模”等多学科方法。目前，多数研究仍停留在“描述性分析”阶段（如“某基因在A某区域高表达”），而“机制性解释”（如“某基因的空间分布如何影响神经环路功能”）则需要结合“空间转录组+电生理+行为学”等多模态数据——这种“多源异构数据整合”缺乏标准化流程，且可解释性AI（XAI）模型的应用仍处于探索阶段。4.1.3临床转化：从“分子图谱”到“生物标志物”的“距离”空间转录组3D图谱虽能揭示AD脑区的“分子空间特征”，但这些特征能否转化为“可检测的临床生物标志物”仍需验证。例如，“斑块周边小胶质细胞TREM2表达升高”这一发现，如何通过“外周血液体活检”“PET成像”等无创手段监测？此外，3D图谱构建成本高昂（单样本约5-10万美元），难以大规模临床推广——开发“低分辨率+高覆盖”的快速筛查策略，或通过“AI预测”弥补部分数据缺失，可能是降低成本的有效途径。2未来发展方向：从“静态图谱”到“动态导航”2.1技术融合：多组学空间图谱与时间动态追踪未来的AD空间转录组研究将向“多组学整合”与“时间动态”方向发展。一方面，通过“空间转录组+空间蛋白质组（如CODEX）+空间代谢组（如MALDI-MS）”的联合检测，实现“基因-蛋白-代谢”分子网络的3D可视化——例如，同步解析AD脑区“tau蛋白磷酸化水平”与“线粒体代谢相关基因”的空间分布，揭示“分子病理-代谢障碍”的因果关系。另一方面，结合“纵向空间转录组”（longitudinalspatialtranscriptomics）技术，如通过“活体成像探针”或“重复活检”追踪同一脑区在不同疾病阶段（如临床前期、轻度认知障碍期、痴呆期）的分子演变规律，构建AD“时间-空间”四维（4D）分子图谱。2未来发展方向：从“静态图谱”到“动态导航”2.2临床转化：以空间图谱为指导的“精准干预”空间转录组3D图谱将为AD“精准医疗”提供“空间