微生物药物学第二十三章非临床用抗生素

微生物药物学第二十三章非临床用抗生素第一节聚醚类抗生素细胞为了正常得生长和繁殖,就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用得物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜得物质,要以存在于膜上得载体作媒介进行转运。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构得撷氨霉素等得作用机制为充当K+类离子得载体。如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性得复合物,她与K+形成得复合物得稳定性要比与Na+得复合物得大一万倍。撷氨霉素如同膜上得载体,与K+离子形成得复合物透过细胞质膜后被解离。盐霉素莫能菌素马杜拉霉素沙里拉霉素

饲料(碳水化合物)

单糖

丙酮酸盐

ab

丙酸乙酸

丁酸瘤胃中碳水化合物得发酵降解途径

聚醚抗生素对某些离子得选样结合特性

抗生素名称离子选择性对一价离子得选择性对二价离子得选择性盐霉素K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+莫能菌素Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+尼日利亚霉素K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+LasalocidACs+>Rb+>,K+>Na+>Li+Ba2+>Ca2+>Mg2+LysocellinRb+>K+>Na+>NH4+Ba2+>Mg2+>Ca2+A-23817Li+>Na+>K+Ca2+>Mg2+>Ba2+抗生素6016NH4+,K+>Rb+,Na+>Li+Mg2+>Ca2+>Ba2+南昌霉素A得化学结构

第二节

非典型大环内酯类抗生素

非典型大环内酯类抗虫抗生素就是一族亲水化合物,具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言,与传统得大环内酯类抗生素相似,但由于没有抗微生物得特性,因此将其称之为非典型得大环内酯类(atypicalmacrocycliclactones,AMLs)抗虫抗生素。主要得杀虫试剂得类别

杀虫剂分类示例抗生素类杀虫剂大环内酯类杀虫剂

Avemectin类

Milbemycin类Allosamidin;ThuringiensinSprinsadAbamectin;DoramectinMilbemectin;Moxidectin无机物类杀虫剂含砷类杀虫剂氨基甲酸盐类杀虫剂氟类杀虫剂copperoleate等6种Calciumarsenale等5类苯并呋喃氨甲基甲酸盐等4类氟化钠等5种有机物类杀虫试剂昆虫生长抑制剂nicotinoid类杀虫剂有机氯类杀虫剂有机磷杀虫剂二硝基酚类杀虫剂甲脒类杀虫剂几丁质合成抑制剂等8大类nitroguanidineinsecticides等3类bomo-DDT等11种organophosphateinsecticides等7大类dinex等4种丙烯腈;二溴化物等12种非典型大环内酯类抗生素目前,在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售:Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。这些药物都就是Avermectin家族成员,其或就是直接来源于微生物代谢产物,或就是经过化学修饰得结构类似物,市场前景被非常看好,以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物得生产。

二、非典型大环内酯类抗虫抗生素

得来源和结构特征

这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类(avermectins)和milbemycins类抗虫抗生素,就结构而言,milbemycins其实就就是在C13处不存在糖结构,因此,也称之为无糖型阿维菌素类。

名称(商品名)来源(生产商)结构特征Avermectins由Streptomycesavermitilis产生。日本北里大学和北里研究所以及Merck公司为主得研究小组分别对她进行了深入得研究。野生型产生菌产生8个结构类似物,其中4个含量较高得为A1a、A2a、B1a、B2a,4个含量较低得为A1b、A2b、B1b、B2b。另外在发酵过程中还产生微量得寡霉素。化学结构见图23－4。Abamectin

(Agri-Mek;Avid;Zephyr)为从Avermectin发酵液中分离B1a(不低于80%)和B1b(不高于20%)得混合物。(Novartis)化学结构见图23－4。Ivermectin(Cardomec;Cardotek-30;Eqvalan;Heartgard30;Ivomec;Mectizan;Stromectol;Zimecterin)为Abamectin得半合成衍生物:其中22,23-dihydroavermectinB1a大于80%;22,23-dihydroavermectinB1b小于20%。(MerckandCo、)大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静Emanectin

(Affirm;Proclaim)为Avermectins得半合成衍生物:其中含有(9:1)得4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a和4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b。(Novartis)Eprinomectin

(Eprinex)为Avermectins得半合成衍生物:其中(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a不低于90%,(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b不高于10%。(MerckandCo、)

Doramectin

(Dectomax)

利用Avermectins产生菌得阻断突变株,在其发酵培养过程中添加环己酸,进行定向生物合成得到。为25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)

R2=环己烷Selamectin(Revolution)为半合成产品:5-oxoimino-25-cyclohexylavermectinB1monosaccharide(Pfizer)Mibemycins由Streptomyceshygroscopicussubsp、aureolacrimosus直接产生。或者由其突变株及StreptomycesspE225产生。野生型菌株可产生a1～a10和b1～b3等多个同系物。如图23－5所示突变株可产生D、E、F、G、H、J、K等StreptomycesspE225在不同条件下可产生另外14种新得结构类似物。

Milbemectin

(Koromite、Milbeknock)由Streptomyceshygroscopicussubsp、aureolacrimosusSANK60576直接发酵产生,为milbemycinA3和A4得3:7组分得混合物。(Sankyo)MilbemycinOxime

(Interceptor、Milbemax)为milbemycins得肟半合成衍生物,其中milbemycinA45-肟不低于80%,milbemycinA35-肟不高于20%。(Ciba-Geigy)Nemadectin由Streptomycescyaneogriseusssp、noncyanogenus

和Streptomycesthermoachaensis产生,作为用于制备Moxidectin得前体。Moxidectin

(Cydectin;Moxidec;Vetdectin)为发酵产物Nemadectin得23-甲基肟半合成衍生物。(Am、Cyanamid)MilbemycinsR1R2R3R4R5

1OHCH3CH3HH

2OCH3CH3CH3HH

3OHCH3C2H5HH

4OCH3CH3C2H5HH

5OHCH3CH3OH

6OCH3CH3CH3OH

7OHCH3C2H5OH

8OCH3CH3C2H5OH

9OHCH3HH

10OHC2H5HH

1＊OCH3CH3CH3HH

2＊OCH3CH3HH

3＊OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH梅蛉霉素得化学结构

第三节其她类别得非临床用抗生素赤霉素(gibberellin),也称赤霉酸(gibberellinacid,GA),就是一种高效能得植物生长刺激素,对多种农作物有很强得刺激作用。赤霉素首先由日本东京大学于1938年发现,已经分离到得天然赤霉素类化合物达130多种。目前工业化得微生物菌种为赤霉菌(Gibberellafujikuroi)。

赤霉素A3得化学结构

有效霉素A得化学结构

井冈霉素(jinggangmycin)就是防治水稻纹枯病(Rhizoctoniasolani)得高效、低毒得农用抗生素,她与日本得有效霉素(validamycin)同属吸水链霉菌不同变种产生得同一种物质,其主要有效组分为有效霉素A除莠霉素A得化学结构

除莠霉素(herbinycin)就是1978年首先有日本学者SatoshiOmura等在定向筛选除草剂时,从吸水链霉菌(Streptomyceshygrocopicus)发酵液中发现,因为她具有除草活性,所以称之为除莠霉素,为安莎类抗生素。除莠霉素A除莠霉素A得除草特点就是她能选择性地抑制杂草而对水稻没有影响。这就是因为水稻和卑草分别属于C3和C4植物,即C3植物光合作用得关键酶就是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶(RubisCO),而C4植物光合作用得关键酶就是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPC)。除莠霉素得作用靶位就是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶,对1,5-二磷酸核酮糖羧化酶没有影响。除莠霉素除了正在作为除草剂开发外,目前对她得抗病毒和抗肿瘤作用得研究比较多。已经发现,除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具有较强得抑制作用。多杀菌素

多杀菌素(spinosyns)就是1985年由美国礼来公司得Mertz和Yao等从刺糖多胞菌(Saccharopolysporaspinosa)发酵液中分离到得一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素分离提取物中,两个最高活性组分多杀菌素A和D得混合物被称之为spinosad,中文通用名为多杀菌素,她就是目前商业化产品得主要成分。1999年已经在24个国家,100多种作物上进行了注册登记,并在全世界范围内为广大种植者所接受。存在于发酵液中得多杀菌素类得化学结构

脱落酸

脱落酸(abscisicacid)与生长素、乙烯、赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激素。1963年,脱落酸首次由AddcottOhkuma等从棉花幼果中提取得到。大量得研究证明,脱落酸在调控植物生长发育、帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有着重要得生理活性和应用价值。存在于植物生物体内得天然活性脱落酸光学构型为S-(+)-脱落酸,而非天然型得R-(-)-脱落酸仅为前者得20~30%左右。

脱落酸得化学结构

脱落酸得功能(1)促进种子和果实得贮藏物质,特别就是蛋白和糖类物质得积累。(2)能够诱导植物抗寒抗冻能力得产生,被认为就是抗冷基因表达得启动子。(3)可以提高植物得抗旱力和耐盐力。除此之外,脱落酸还能控制化芽分化、调节花期和促进生根等,在花卉园艺上有很大得应用价值。另外,她能抑制种子在保藏期内萌发得活性,这对种子得长期保藏非常重要。双丙磷玉米赤霉醇

玉米赤霉醇(zeranol)就是一种近年来用于牛和羊等动物快速育肥得增肉剂,其通过对玉米赤霉烯酮(zearalenone)得羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发霉得玉米中发现,目前通过Gibberellazeae(Fusariumgraminearum))得发酵获得,其化学结构如图23-14所示,为非甾体激素类化合物。在美国,对这种增肉剂得使用,就如对家畜实行防疫一样普遍,其大约有70%得牛在屠宰前100天,用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳根5～8cm处得皮脂囊或皮下,经过50～90天缓解释放,刺激脑下垂体,增加生长激素生成与分泌,促进牛体蛋白质和机体壮大育肥,从而达到增加产肉量得目得。玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇得化学结构玉米赤霉醇但就是,由于玉米赤霉