糖尿病皮肤病变的细胞因子调控机制

糖尿病皮肤病变的细胞因子调控机制演讲人01糖尿病皮肤病变的细胞因子调控机制糖尿病皮肤病变的细胞因子调控机制引言作为一名长期从事糖尿病并发症临床与基础研究的工作者，我深刻体会到糖尿病皮肤病变（DiabeticSkinLesions,DSL）对患者生活质量造成的沉重负担。从初期的皮肤干燥、瘙痒，到中期的色素沉着、皲裂，再到后期的溃疡、坏疽，DSL的进展轨迹不仅反映了代谢紊乱对皮肤的“系统性侵蚀”，更揭示了局部微环境中细胞因子网络的“失控性调控”。据国际糖尿病联盟（IDF）数据，约30%的糖尿病患者会合并不同程度的DSL，其中糖尿病足溃疡（DFU）患者年截肢风险高达25%，而慢性创面愈合延迟的核心机制，正是细胞因子介导的炎症-修复失衡。糖尿病皮肤病变的细胞因子调控机制细胞因子作为一类小分子蛋白质，通过自分泌、旁分泌和内分泌方式参与皮肤稳态的维持，但在高糖、氧化应激等病理条件下，其表达谱与信号通路发生显著改变，成为DSL发生发展的“核心推手”。本文将从病理生理基础出发，系统解析DSL中关键细胞因子的分类、调控机制、网络交互作用，探讨其与临床表现的关联，并展望基于细胞因子调控的治疗策略，以期为DSL的精准干预提供理论依据。1.糖尿病皮肤病变的病理生理基础：细胞因子调控的“微环境土壤”要理解细胞因子在DSL中的作用，首先需明确糖尿病状态下皮肤的“病理生理改变”——这不仅是细胞因子发挥作用的“舞台”，更是其调控网络的“信号源头”。正常皮肤表皮由基底层、棘层、颗粒层、角质层构成，各层细胞通过紧密连接、桥粒等结构形成物理屏障，同时角质形成细胞（KC）、成纤维细胞（FB）、糖尿病皮肤病变的细胞因子调控机制内皮细胞（EC）及免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）通过分泌细胞因子、生长因子维持免疫屏障与功能屏障。然而，在糖尿病“糖毒性、脂毒性、氧化应激”三重打击下，这一微环境发生深刻重构，为细胞因子失衡埋下伏笔。021皮肤屏障功能受损：细胞因子调控的“第一道防线崩溃”1皮肤屏障功能受损：细胞因子调控的“第一道防线崩溃”高血糖可通过多元醇通路、蛋白激酶C（PKC）激活、晚期糖基化终末产物（AGEs）积累等途径，破坏角质形成细胞的分化与角质层形成。临床中我们常见糖尿病患者皮肤干燥、脱屑，这与丝聚蛋白（filaggrin）、兜甲蛋白（loricrin）等屏障蛋白表达下调直接相关。而屏障破坏本身会激活表皮细胞模式识别受体（如TLR2/4），释放IL-1α、IL-33等“警报素”（alarmins），启动炎症反应，形成“屏障损伤-炎症加剧-屏障进一步破坏”的恶性循环。例如，IL-33可通过ST2受体激活Th2细胞，促进IL-4、IL-13分泌，抑制角质形成细胞增殖，延缓表皮修复。032皮肤微血管病变：细胞因子调控的“营养输送障碍”2皮肤微血管病变：细胞因子调控的“营养输送障碍”糖尿病微血管病变是DSL的重要病理基础，其核心是内皮细胞功能障碍与微血管基底膜增厚。高血糖诱导的氧化应激可激活NF-κB信号通路，促进内皮细胞表达黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），招募单核细胞浸润，后者释放TNF-α、IL-1β，进一步加重血管炎症与通透性增加。同时，血管内皮生长因子（VEGF）的表达异常（早期代偿性增高，后期因受体下调而失效）导致微血管结构紊乱，皮肤血流量减少，组织缺氧。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的积累会促进转化生长因子-β1（TGF-β1）表达，诱导成纤维细胞合成过量胶原蛋白，形成基底膜增厚，进一步加剧“缺血-再灌注损伤”，为细胞因子释放提供持续刺激。043周围神经病变：细胞因子调控的“感觉-免疫失衡”3周围神经病变：细胞因子调控的“感觉-免疫失衡”糖尿病周围神经病变（DPN）与DSL常“相伴而生”，高血糖导致的神经营养因子（如NGF、BDNF）缺乏及轴突变性，不仅引起感觉减退（易受机械、化学损伤），还通过“神经-免疫轴”影响细胞因子平衡。感觉神经末梢释放的降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）等神经肽，在正常状态下抑制巨噬细胞活化与促炎因子释放；但神经损伤后，其抑制作用减弱，巨噬细胞被极化为M1型，大量分泌IL-6、TNF-α，形成“去神经支配性炎症”。临床中，足部溃疡患者常合并“无痛性伤口”，正是神经病变与炎症失衡共同作用的结果。2.关键细胞因子的分类及其调控机制：DSL的“分子开关网络”在DSL的病理微环境中，细胞因子并非孤立发挥作用，而是通过“促炎-抗炎-修复-血管新生”四大类别的动态平衡，调控皮肤病变的进程。每一类细胞因子中，均存在“驱动病变”与“抑制病变”的关键分子，其表达与信号通路的异常，直接决定DSL的进展方向。051促炎细胞因子：DSL的“炎症引擎”1促炎细胞因子：DSL的“炎症引擎”促炎细胞因子是DSL早期阶段的核心效应分子，通过激活免疫细胞、诱导组织损伤，推动病变从“亚临床状态”向“临床可见病变”转化。1.1TNF-α：炎症反应的“启动者与放大者”TNF-α主要由巨噬细胞、T细胞及受损的角质形成细胞分泌，其受体TNFR1（广泛表达）与TNFR2（主要在免疫细胞、内皮细胞）介导不同的下游信号。在DSL中，高糖通过PKC-β/NF-κB通路激活TNF-α转录，同时AGEs与其受体RAGE结合，进一步促进TNF-α释放。TNF-α可通过多重机制损伤皮肤：①抑制成纤维细胞增殖与胶原合成：通过下调TGF-β/Smad信号通路，减少I型、III型胶原蛋白表达，导致皮肤韧性下降；②诱导角质形成细胞凋亡：激活caspase-8/3通路，加重表皮萎缩；③促进血管通透性增加：诱导内皮细胞表达VEGF-A，但异常VEGF-A会导致微血管渗漏，形成“水肿-缺氧-炎症”正反馈。临床研究显示，DFU创面液中TNF-α水平是健康人的5-8倍，且与溃疡面积呈正相关。1.2IL-1β：炎症级联的“核心介质”IL-1β的前体pro-IL-1β需通过炎症小体（如NLRP3）切割激活，而高糖诱导的活性氧（ROS）积累是NLRP3炎症小体激活的关键“第二信号”。在DSL中，IL-1β的作用与TNF-α既有重叠又有协同：①诱导趋化因子分泌：如CXCL1、CXCL8（IL-8），招募中性粒细胞浸润，释放髓过氧化物酶（MPO）等蛋白酶，破坏细胞外基质（ECM）；②抑制角质形成细胞迁移：通过下调整合素α5β1表达，阻碍创面边缘细胞的“爬行运动”；③加重胰岛素抵抗：在脂肪组织、肌肉中诱导SOCS3表达，抑制胰岛素信号通路，形成“高糖-炎症-胰岛素抵抗”恶性循环。值得注意的是，IL-1β受体拮抗剂（阿那白滞素）在动物模型中可显著改善创面愈合，提示其作为治疗靶点的潜力。1.3IL-6：炎症与代谢的“双重调节者”IL-6是DSL中最具“双面性”的细胞因子，其膜结合型IL-6（mIL-6）通过经典信号（gp130/STAT3）发挥抗炎作用，而可溶性IL-6（sIL-6）通过反式信号（gp130/sIL-6R）则促炎。在糖尿病状态下，高糖通过JAK2/STAT3通路促进sIL-6释放，其促炎作用表现为：①诱导B细胞活化，产生自身抗体，攻击皮肤血管；②促进肝细胞分泌C反应蛋白（CRP），形成“全身低度炎症-局部皮肤损伤”联动；③抑成纤维细胞胶原合成：通过STAT3信号下调TGF-β1受体表达，阻断ECM沉积。然而，IL-6的经典信号对角质形成细胞增殖至关重要，因此完全阻断IL-6可能导致创面愈合延迟，这提示靶向IL-6反式信号（如托珠单抗）可能是更精准的策略。062抗炎细胞因子：DSL的“炎症刹车系统”2抗炎细胞因子：DSL的“炎症刹车系统”与促炎因子失衡时，抗炎细胞因子功能不足，无法有效“终止”炎症反应，导致慢性炎症状态持续，这是DSL迁延不愈的关键原因。2.1IL-10：免疫抑制的“核心执行者”IL-10主要由调节性T细胞（Treg）、M2型巨噬细胞及角质形成细胞分泌，其通过STAT3信号抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）转录，同时抑制抗原呈递细胞（如树突状细胞）的活化，维持免疫耐受。在DSL中，IL-10的产生与功能均受损：高糖诱导的ROS可抑制Treg分化，减少IL-10分泌；同时，AGEs与RAGE结合，通过p38MAPK通路阻断IL-10受体下游的STAT3磷酸化，使其抗炎作用“失效”。动物实验显示，IL-10基因敲除小鼠在高糖状态下更易出现皮肤溃疡，而外源性补充IL-10可加速创面愈合，提示其治疗价值。2.2TGF-β1：组织修复的“双刃剑”TGF-β1是具有“强效抗炎”与“促纤维化”双重功能的细胞因子，其前体需被蛋白酶（如纤溶酶）切割激活。在DSL早期，TGF-β1通过抑制巨噬细胞M1极化、促进Treg分化，控制炎症反应；但长期高糖状态下，TGF-β1信号发生“质变”：①促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，过度分泌ECM，导致皮肤纤维化（如“糖尿病硬肿症”）；②诱导血管基底膜增厚：通过上调IV型胶原蛋白、层粘连蛋白表达，阻碍营养交换；③抑制角质形成细胞迁移：高浓度TGF-β1可诱导上皮-间质转化（EMT），使角质形成细胞失去迁移能力。临床研究发现，DFU患者创面中TGF-β1水平虽高于健康人，但其下游Smad2/3磷酸化水平反而降低，提示存在“TGF-β1抵抗”，这可能是靶向TGF-β1治疗的难点。073生长因子：DSL修复的“动力不足”3生长因子：DSL修复的“动力不足”生长因子是促进创面愈合的关键分子，包括表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，但在糖尿病状态下，其表达与信号传递均发生障碍，导致“修复动力不足”。3.1EGF与EGFR：表皮再生的“启动开关”EGF主要由巨噬细胞、血小板分泌，通过与角质形成细胞表面的EGFR结合，激活MAPK/ERK与PI3K/Akt通路，促进细胞增殖与迁移。在DSL中，EGF的“功能障碍”主要表现在两方面：①表达减少：高糖诱导的氧化应激抑制EGF转录，创面液中EGF水平仅为健康人的50%；②受体下调：EGFR的酪氨酸磷酸化水平显著降低，且出现“内化降解”，无法有效传递增殖信号。临床中，外用重组人EGF（rhEGF）凝胶虽被用于DFU治疗，但有效率仅约60%，可能与EGFR下游信号（如Akt）的持续抑制有关。3.2FGF-2：血管新生与肉芽组织形成的“催化剂”FGF-2（bFGF）是成纤维细胞、内皮细胞的强效促分裂原，通过FGFR1/2激活MAPK通路，促进成纤维细胞增殖、胶原合成及血管新生。在DSL中，FGF-2的“合成与释放”均受损：高糖通过PKC-δ通路抑制FGF-2基因转录；同时，创面中过多的蛋白水解酶（如基质金属蛋白酶MMP-9）降解FGF-2，使其生物利用度下降。动物实验显示，局部应用FGF-2纳米粒可显著改善糖尿病大鼠创面的血管密度与肉芽组织形成，但其临床应用受限于半衰期短、易被降解等问题，亟需新型递送系统。084趋化因子：免疫细胞浸润的“交通指挥官”4趋化因子：免疫细胞浸润的“交通指挥官”趋化因子通过结合G蛋白偶联受体（GPCR），招募免疫细胞至损伤部位，其表达异常可导致“炎症细胞浸润不足”或“过度浸润”，影响DSL进程。2.4.1CXCL8（IL-8）：中性粒细胞浸润的“主要驱动者”CXCL8主要由角质形成细胞、巨噬细胞分泌，通过CXCR1/CXCR2受体招募中性粒细胞，发挥抗感染作用。但在DSL慢性创面中，CXCL8持续高表达，导致中性粒细胞“过度浸润且功能异常”：①中性粒细胞发生“NETosis”（中性粒细胞胞外诱捕网）形成，释放MPO、弹性蛋白酶等，损伤ECM；②中性粒细胞凋亡延迟，形成“NETosis-炎症-组织损伤”正反馈。临床数据显示，DFU创面液CXCL8水平与细菌负荷呈正相关，且与创面愈合时间呈负相关。4趋化因子：免疫细胞浸润的“交通指挥官”2.4.2CCL2（MCP-1）：单核细胞浸润的“关键调控者”CCL2主要由内皮细胞、成纤维细胞分泌，通过CCR2受体招募单核细胞分化为巨噬细胞。在DSL早期，CCL2促进单核细胞浸润，清除病原体与坏死组织；但慢性期，高糖诱导的CCL2“持续高表达”，导致巨噬细胞长期极化为M1型，大量分泌TNF-α、IL-1β，阻碍修复。CCR2抑制剂（如RS504393）在动物模型中可减少巨噬细胞浸润，改善创面愈合，但临床疗效尚需进一步验证。细胞因子网络的交互作用：DSL的“复杂调控网络”前文已述及各类细胞因子的独立作用，但DSL的病理进程并非单一因子驱动，而是多细胞因子通过“正反馈、负反馈、交叉对话”形成的复杂网络调控。理解这一网络的交互机制，对制定“多靶点联合干预”策略至关重要。091促炎-抗炎网络的“失衡与正反馈”1促炎-抗炎网络的“失衡与正反馈”在正常皮肤修复中，促炎因子（TNF-α、IL-1β）在早期短暂释放，启动炎症反应，随后抗炎因子（IL-10、TGF-β1）被激活，终止炎症并启动修复。但在DSL中，这一平衡被打破：TNF-α可通过NF-κB通路抑制IL-10转录，形成“TNF-α↑→IL-10↓→炎症持续”正反馈；同时，IL-1β可诱导IL-6反式信号，进一步抑制TGF-β1的修复作用，形成“IL-1β↑→IL-6反式信号↑→TGF-β1修复功能↓”级联反应。这种“促炎因子主导、抗炎因子失能”的状态，是DSL慢性炎症的核心特征。102生长因子-炎症因子的“拮抗与协同”2生长因子-炎症因子的“拮抗与协同”生长因子与炎症因子在创面愈合中既“拮抗”又“协同”，其平衡决定修复方向。例如，TGF-β1在早期可通过促进PDGF分泌，协同成纤维细胞增殖；但慢性期，高浓度TGF-β1与TNF-α共同作用，可诱导成纤维细胞凋亡，抑制ECM合成。此外，EGF的促增殖作用可被TNF-α通过下调EGFR表达而阻断，形成“TNF-α↑→EGFR↓→角质形成细胞增殖抑制”的拮抗关系。这种“炎症因子抑制修复因子、修复因子拮抗炎症因子”的动态平衡，在DSL中严重失衡，导致修复失败。113细胞因子-代谢物的“交叉对话”3细胞因子-代谢物的“交叉对话”高糖诱导的代谢紊乱（如AGEs、ROS、游离脂肪酸）不仅是细胞因子的“上游信号”，还可直接调控细胞因子网络，形成“代谢-炎症”恶性循环。例如，AGEs与RAGE结合后，激活NADPH氧化酶，产生ROS，进而激活NF-κB，促进TNF-α、IL-1β释放；同时，ROS可抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）——这一核受体可促进IL-10表达、抑制TNF-α转录，形成“ROS↑→PPARγ↓→IL-10↓/TNF-α↑”正反馈。此外，游离脂肪酸可通过Toll样受体4（TLR4）通路，激活NLRP3炎症小体，增加IL-1β释放，进一步加重胰岛素抵抗，形成“脂毒性-炎症-胰岛素抵抗”闭环。细胞因子调控机制的分子基础：信号通路的“激活与抑制”细胞因子的生物学效应需通过细胞内信号通路传递，而糖尿病状态下，这些通路的“激活阈值改变”或“负反馈机制失灵”，是DSL发生发展的分子基础。121NF-κB通路：炎症反应的“核心开关”1NF-κB通路：炎症反应的“核心开关”NF-κB是调控细胞因子转录的“关键转录因子”，其经典通路（p65/p50二聚体）在静息细胞中与IκB结合存在于胞质中。当高糖、AGEs、TNF-α等刺激出现时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκBα，使其泛素化降解，NF-κB核转位，结合到TNF-α、IL-1β、IL-6等基因的启动子区域，促进转录。在DSL中，NF-κB通路的“持续激活”是其特征：①高糖通过PKC-β、ROS途径激活IKKβ；②AGEs-RAGE轴通过Rac1/NADPH氧化酶产生ROS，增强NF-κB活性；③TNF-α可通过自分泌方式，形成“TNF-α→NF-κB→TNF-α”正反馈。抑制NF-κB（如IKKβ抑制剂）在动物模型中可显著减少促炎因子释放，改善创面愈合，但需注意其全身免疫抑制风险。132JAK-STAT通路：细胞因子信号的“主要传递者”2JAK-STAT通路：细胞因子信号的“主要传递者”JAK-STAT通路是细胞因子（如IL-6、IL-10、IFN-γ）下游的核心信号通路，其激活过程为：细胞因子与受体结合→受体构象改变→JAK磷酸化→STAT磷酸化→STAT二聚体核转位→调控靶基因转录。在DSL中，该通路的“异常激活与抑制并存”：①IL-6反式信号通过gp130/JAK2激活STAT3，促进促炎因子表达；②TGF-β1通过Smad2/3通路（非JAK-STAT）抑制成纤维细胞增殖，但高糖可诱导STAT3激活，拮抗Smad信号；③IL-10通过STAT3发挥抗炎作用，但高糖诱导的SOCS3（STAT抑制因子）表达增加，阻断IL-10信号，形成“IL-10↑→SOCS3↑→IL-10信号失灵”负反馈。这种“信号通路的交叉抑制”是DSL治疗中靶向选择困难的原因之一。143MAPK通路：细胞增殖与应激的“调控枢纽”3MAPK通路：细胞增殖与应激的“调控枢纽”MAPK通路包括ERK1/2、JNK、p38三条亚通路，分别调控细胞增殖、应激反应、炎症因子释放。在DSL中，高糖通过PKC、ROS途径激活p38MAPK，促进TNF-α、IL-1β转录；同时，JNK通路被激活，诱导角质形成细胞凋亡；而ERK1/2通路的激活则被抑制，导致成纤维细胞、角质形成细胞增殖障碍。例如，p38MAPK抑制剂（SB203580）可减少IL-6释放，改善糖尿病大鼠创面愈合；而ERK1/2激活剂（如EGF）可部分逆转高糖对成纤维细胞增殖的抑制。这提示“不同MAPK亚通路的靶向干预”可能是DSL治疗的新方向。5.细胞因子与糖尿病皮肤病变临床表现的关联：从“分子机制”到“临床表型”细胞因子的调控失衡最终表现为DSL的多样化临床表现，理解这一“机制-表型”关联，对临床诊断、分期及治疗靶点选择具有重要意义。3MAPK通路：细胞增殖与应激的“调控枢纽”5.1皮肤瘙痒：IL-31与“神经-免疫轴”激活糖尿病皮肤瘙痒（DSP）是DSL的常见症状，其机制与IL-31密切相关。IL-31主要由Th2细胞、巨噬细胞分泌，通过与角质形成细胞、感觉神经末梢的IL-31R结合，诱导TRPV1离子通道激活，引起瘙痒信号传递。高血糖可通过Th2极化促进IL-31释放，同时神经病变导致的感觉神经末梢“敏化”，形成“IL-31↑→TRPV1激活→瘙痒↑→搔抓→屏障破坏→IL-31进一步释放”恶性循环。临床研究显示，DSP患者血清IL-31水平显著高于无瘙痒糖尿病患者，且与瘙痒程度呈正相关，抗IL-31单抗（如nemolizumab）在临床试验中显示出良好疗效。3MAPK通路：细胞增殖与应激的“调控枢纽”5.2糖尿病足溃疡（DFU）：慢性炎症与修复失衡的“典型结局”DFU是DSL最严重的并发症，其创面愈合延迟的核心是“促炎因子持续高表达+修复因子功能不足”。在DFU创面中，TNF-α、IL-1β、IL-6水平显著升高，而EGF、FGF-2、PDGF水平降低；同时，巨噬细胞长期极化为M1型，中性粒细胞过度浸润且功能异常，形成“慢性炎症微环境”。此外，高浓度的MMPs（如MMP-2、MMP-9）降解ECM，抑制成纤维细胞迁移，而其抑制剂（TIMP-1）表达下调，进一步加剧ECM失衡。这种“炎症-修复-ECM代谢”的全面紊乱，导致DFU迁延不愈，截肢风险显著增加。3MAPK通路：细胞增殖与应激的“调控枢纽”5.3糖尿病硬肿症（DS）：TGF-β1介导的“皮肤纤维化”DS是糖尿病特有的皮肤并发症，表现为皮肤变硬、增厚，活动受限，其核心机制是TGF-β1过度激活。高血糖诱导的氧化应激与AGEs积累，促进成纤维细胞分泌TGF-β1，后者通过Smad2/3通路诱导α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，促进肌成纤维细胞分化，过度分泌I型、III型胶原蛋白及纤维连接蛋白，导致皮肤纤维化。临床中，DS患者皮肤活检显示TGF-β1、Smad3磷酸化水平显著升高，而胶原酶（MMP-1）表达降低，形成“胶原合成↑/降解↓”失衡。目前尚无特效治疗，抗纤维化药物（如吡非尼酮）在个案研究中显示一定疗效。3MAPK通路：细胞增殖与应激的“调控枢纽”6.基于细胞因子调控的治疗策略：从“机制认知”到“临床转化”深入理解DSL的细胞因子调控机制，为开发精准靶向治疗提供了理论基础。当前治疗策略主要包括“靶向单一细胞因子”、“阻断信号通路”、“调节细胞因子网络平衡”及“新型递送系统应用”等方向。151单克隆抗体与可溶性受体：靶向关键细胞因子1单克隆抗体与可溶性受体：靶向关键细胞因子单克隆抗体（mAb）是靶向细胞因子的最直接手段，目前已用于DSL治疗的mAb包括：①抗TNF-α抗体（如英夫利昔单抗）：通过中和TNF-α，减少炎症因子释放，改善创面愈合，但因全身免疫抑制风险，主要用于合并炎症性肠病等自身免疫性疾病的DFU患者；②抗IL-1β抗体（如卡那单抗）：通过阻断IL-1β与受体结合，抑制NLRP3炎症小体激活，动物实验显示可改善糖尿病创面血管新生；③抗IL-6受体抗体（如托珠单抗）：通过阻断IL-6反式信号，抑制促炎因子表达，临床用于合并类风湿关节炎的糖尿病患者，可改善皮肤病变。此外，可溶性细胞因子受体（如sTNFR1）可竞争性结合游离TNF-α，减轻炎症反应，但半衰期短，需频繁给药。162小分子抑制剂：阻断信号通路关键节点2小分子抑制剂：阻断信号通路关键节点小分子抑制剂因口服方便、组织穿透力强，成为DSL治疗的研究热点。①JAK抑制剂（如托法替布）：通过阻断JAK1/3，抑制IL-6、IFN-γ等细胞因子信号，改善糖尿病大鼠创面愈合，目前已进入II期临床试验；②p38MAPK抑制剂（如瑞米凯德）：抑制p38MAPK磷酸化，减少TNF-α、IL-1β释放，动物模型中可加速创面闭合；③NF-κB抑制剂（如BAY11-7082）：通过抑制IKKβ激活，阻断NF-κB核转位，但因其脱靶效应大，全身毒性较高，目前多用于局部制剂（如凝胶、纳米