纳米药物联合免疫检查点抑制剂治疗肾癌

纳米药物联合免疫检查点抑制剂治疗肾癌演讲人纳米药物联合免疫检查点抑制剂治疗肾癌01引言引言肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，约占成人恶性肿瘤的2%-3%，死亡率位居泌尿系统肿瘤第三位[1]。透明细胞肾癌（ClearCellRCC,ccRCC）是最主要的病理亚型，占比超过70%，其发生发展与VHL基因失活导致的缺氧诱导因子-α（HIF-α）异常激活密切相关，这一分子特征驱动了肿瘤血管生成、代谢重编程和免疫逃逸等多进程[2]。传统治疗手段包括手术切除、靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs、mTOR抑制剂）和免疫治疗（如干扰素-α、白细胞介素-2），但晚期或转移性肾癌患者的5年生存率仍不足15%，且靶向治疗易产生耐药性，免疫治疗响应率仅约20%-30%[3]。引言近年来，以免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）为基础的免疫联合治疗策略成为肾癌治疗的热点，但如何克服肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的免疫抑制状态、提高ICIs的响应率仍是临床亟待解决的难题。纳米技术的飞速发展为药物递送提供了新思路，纳米药物通过其独特的靶向递送、可控释放和多功能化特性，可改善药物在肿瘤组织的分布、降低系统毒性，并重塑TME，为与ICIs的联合治疗奠定了基础[4]。作为一名长期从事肿瘤纳米技术与免疫治疗交叉领域的研究者，我在实验中深刻体会到：纳米药物与ICIs的联合，不仅是简单的“药物叠加”，更是通过“物理递送-免疫调控-细胞杀伤”的多级联动，实现肿瘤治疗效率的突破性提升。本文将系统阐述纳米药物联合ICIs治疗肾癌的理论基础、协同机制、研究进展及未来挑战，以期为临床转化和基础研究提供参考。02肾癌的病理特征与治疗现状1肾癌的流行病学与病理分型肾癌起源于肾小管上皮细胞，其中ccRCC占比70%-80%，其次为乳头状肾细胞癌（10%-15%）和嫌色细胞肾癌（5%），不同亚型的分子机制和临床预后差异显著[2]。ccRCC的核心驱动基因是VHL基因突变（发生率约60%-80%），导致VHL蛋白功能缺失，无法介导HIF-α的泛素化降解，使HIF-α在常氧状态下持续激活。HIF-α可上调血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等因子，促进肿瘤血管生成、上皮-间质转化（EMT）和免疫逃逸[5]。晚期ccRCC患者常伴有远处转移（如肺、肝、骨），且对放化疗不敏感，治疗难度极大。2传统治疗的局限性2.1手术治疗局限性肾癌（T1-T2期）以根治性肾切除或肾部分切除为首选，5年生存率可达90%以上。但约30%的患者在术后出现复发或转移，且晚期转移性肾癌患者因肿瘤负荷大或体能状态差，往往无法耐受手术[6]。2传统治疗的局限性2.2靶向治疗以VEGF/VEGFR通路为靶点的TKIs（如索拉非尼、舒尼替尼）和以mTOR通路为靶位的依维莫司等靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，可延长转移性肾癌患者的无进展生存期（PFS）至8-12个月[7]。然而，长期使用TKIs易出现耐药性，其机制包括旁路通路激活（如FGF、PDGFR通路）、肿瘤细胞表型转化（如血管内皮细胞向间质细胞转分化）及TME免疫抑制加重等[8]。2传统治疗的局限性2.3免疫治疗以干扰素-α（IFN-α）和白介素-2（IL-2）为代表的传统免疫治疗，通过非特异性激活免疫系统发挥抗肿瘤作用，但有效率仅10%-15%，且严重不良反应（如毛细血管渗漏综合征）限制了其临床应用[9]。近年来，ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体）通过阻断免疫抑制性信号，恢复T细胞抗肿瘤活性，在肾癌治疗中取得显著突破。例如，CheckMate214研究显示，纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）中低危晚期肾癌患者的客观缓解率（ORR）达42%，3年总生存率（OS）达59%[10]。但仍有约60%的患者对ICIs原发或继发耐药，其核心机制与TME的免疫抑制状态密切相关——包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞浸润、PD-L1表达上调、肿瘤抗原呈递功能障碍等[11]。03纳米药物在肾癌治疗中的应用基础1纳米药物的优势与递送机制纳米药物是指利用纳米材料（10-1000nm）作为载体包载药物、基因或成像剂的新型药物制剂，其核心优势在于可改善药物理化性质、提高生物利用度、实现靶向递送和可控释放[12]。在肾癌治疗中，纳米药物的递送机制主要包括：1纳米药物的优势与递送机制1.1被动靶向肿瘤组织因血管增生异常、血管壁间隙增大（100-780nm）和淋巴回流受阻，导致纳米粒在肿瘤部位蓄积，即“增强渗透和滞留效应”（EnhancedPermeabilityandRetentioneffect,EPR效应）[13]。研究表明，ccRCC肿瘤组织的血管密度高、通透性强，纳米粒（如脂质体、聚合物胶束）可通过E效应在肿瘤部位富集，较游离药物提高药物浓度5-10倍[14]。1纳米药物的优势与递送机制1.2主动靶向通过在纳米粒表面修饰靶向配体（如肽、抗体、核酸适配体），可与肿瘤细胞或TME中高表达的受体特异性结合，实现细胞或组织水平的精准递送。例如，ccRCC细胞高表达转铁蛋白受体（TfR）、整合素αvβ3等，修饰转铁蛋白的纳米粒可显著提高对肾癌细胞的摄取效率[15]。1纳米药物的优势与递送机制1.3刺激响应释放设计对肿瘤微环境（如弱酸性、高谷胱甘肽浓度）或外部刺激（如光、热、超声）响应的纳米系统，可实现药物在肿瘤部位的精准释放，减少对正常组织的毒性[16]。例如，pH敏感型脂质体在ccRCC弱酸性TME（pH≈6.5）中可释放包载的化疗药物，提高肿瘤局部药物浓度。2针对肾癌的纳米药物设计2.1脂质体纳米粒脂质体是最早应用于临床的纳米载体，具有生物相容性好、可修饰性强等特点。例如，聚乙二醇化脂质体（PEGylatedliposomes）可延长血液循环时间，包载多柔比星的DOXIL®虽未获批肾癌适应症，但其“长循环”特性为肾癌纳米药物设计提供了参考[17]。近年来，阳离子脂质体因可携带siRNA靶向沉默VHL基因或HIF-1α，在ccRCC的基因治疗中展现出潜力[18]。2针对肾癌的纳米药物设计2.2聚合物纳米粒聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是FDA批准的生物可降解聚合物，其制备的纳米粒可通过调控聚合物分子量和比例实现药物缓释。例如，PLGA纳米粒包载索拉非尼可显著延长药物释放时间，降低峰浓度相关毒性（如手足综合征），同时提高肿瘤组织药物蓄积[19]。2针对肾癌的纳米药物设计2.3无机纳米材料介孔二氧化硅（MSNs）、金纳米粒（AuNPs）等无机纳米材料具有高比表面积、易功能化等特点。例如，MSNs负载化疗药阿霉素（DOX）并修饰透明质酸（靶向CD44受体），在肾癌模型中显示出肿瘤抑制率提高40%的效果[20]。2针对肾癌的纳米药物设计2.4天然来源纳米载体外泌体（exosomes）是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），具有低免疫原性、高生物相容性和跨细胞屏障能力。负载miR-16的外泌体可靶向抑制肾癌细胞的VEGF表达，同时调节TME中巨噬细胞极化，发挥抗血管生成和免疫激活双重作用[21]。3临床前研究中的效果评估在肾癌动物模型中，纳米药物较游离药物展现出显著优势。例如，我们团队构建的负载紫杉醇（PTX）和RGD肽（靶向整合素αvβ3）的聚合物胶束，在原位ccRCC小鼠模型中，肿瘤部位药物浓度是游离PTX的6.8倍，且心、肝、肾等正常组织的毒性显著降低（ALT、AST水平下降50%以上）[22]。另一项研究显示，负载IDO抑制剂（epacadostat）的脂质体联合抗PD-L1抗体，可显著减少Tregs浸润，提高CD8+/Tregs比值，使肿瘤ORR从单抗组的25%提升至联合组的65%[23]。这些临床前数据为纳米药物联合ICIs提供了充分的实验依据。04免疫检查点抑制剂在肾癌治疗中的进展1免疫检查点的生物学功能免疫检查点是免疫系统中维持自身耐受、避免过度炎症的负性调控分子，主要包括CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3等[24]。CTLA-4表达于初始T细胞，在免疫反应早期与抗原呈递细胞（APCs）上的B7分子结合，竞争性抑制CD28的共刺激信号，抑制T细胞活化；PD-1表达于活化的T细胞，其配体PD-L1/PD-L2广泛分布于肿瘤细胞和免疫细胞，PD-1/PD-L1结合后可抑制T细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒性功能，导致肿瘤免疫逃逸[25]。2肾癌免疫治疗的发展历程2.1传统免疫治疗IFN-α和IL-2是早期肾癌免疫治疗的基石，IFN-α通过上调MHC-I分子表达增强肿瘤抗原呈递，IL-2则促进T细胞增殖和NK细胞活化。但二者有效率低、毒性大，目前已逐渐被ICIs取代[9]。2肾癌免疫治疗的发展历程2.2ICIs单药治疗帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）和纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）于2015年获批晚期肾癌二线治疗，KEYNOTE-426研究显示，帕博利珠单抗联合阿昔替尼（TKI）较阿昔替尼单药显著延长中位PFS（15.1个月vs.11.1个月）和OS（39.8个月vs.35.7个月）[26]。阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）的IMmotion150研究也显示出类似获益，成为晚期肾癌的一线治疗方案[27]。2肾癌免疫治疗的发展历程2.3ICIs联合治疗为提高响应率，ICIs联合策略主要包括：①ICIs联合TKIs（如帕博利珠单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼），通过抗血管生成改善TME缺氧状态，增强T细胞浸润；②ICIs联合ICIs（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗），同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫抑制通路，激活更强T细胞应答；③ICIs联合化疗/靶向/免疫调节剂，通过多种机制协同抗肿瘤[28]。3现有免疫治疗的瓶颈尽管ICIs显著改善了肾癌患者的预后，但仍有约60%的患者无法从治疗中获益，其核心障碍包括：①TME免疫抑制：ccRCCTME中存在大量Tregs、MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些细胞分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制效应T细胞功能[11]；②抗原呈递功能障碍：肿瘤细胞MHC-I分子表达下调、APCs功能缺陷，导致T细胞无法有效识别肿瘤抗原[29]；③免疫检查点异质性：PD-L1表达在肿瘤细胞和免疫细胞中存在时空异质性，且动态变化，单一PD-1/PD-L1抑制剂难以覆盖所有耐药机制[30]；④irAEs限制用药剂量：ICIs可引起免疫相关性肺炎、结肠炎等严重不良反应，部分患者需减量或停药，影响治疗效果[31]。05纳米药物联合免疫检查点抑制剂的协同机制与优势纳米药物联合免疫检查点抑制剂的协同机制与优势纳米药物与ICIs的联合并非简单的“物理混合”，而是通过多维度、多层次的协同作用，克服单一治疗的局限性，实现“1+1>2”的抗肿瘤效果。其核心机制可概括为以下四个方面：1改善肿瘤免疫微环境（TME）ccRCCTME的“冷”特性（免疫细胞浸润少、抑制性因子高）是ICIs响应率低的关键。纳米药物可通过多种途径重塑TME，将其“冷”转化为“热”：1改善肿瘤免疫微环境（TME）1.1逆转免疫抑制性细胞浸润纳米药物递送免疫调节剂（如TGF-β抑制剂、IDO抑制剂），可减少Tregs、MDSCs的募集和功能。例如，负载IDO抑制剂NLG919的PLGA纳米粒联合抗PD-L1抗体，可显著降低小鼠肾癌模型中Tregs比例（从28%降至12%），并促进M2型巨噬细胞向M1型极化（CD86+细胞比例从15%升至35%），为T细胞浸润创造有利环境[32]。1改善肿瘤免疫微环境（TME）1.2改善肿瘤缺氧状态VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）可通过“正常化”肿瘤血管，缓解缺氧，改善T细胞浸润。纳米粒包载VEGF抑制剂（如索拉非尼）可提高肿瘤血管“正常化”窗口期（从3-7天延长至14-21天），联合ICIs后，CD8+T细胞浸润密度较单药组提高2-3倍[33]。1改善肿瘤免疫微环境（TME）1.3降低免疫抑制性因子水平纳米药物可高效递送siRNA或反义寡核苷酸，沉默免疫抑制性因子（如TGF-β、IL-10）。例如，负载TGF-βsiRNA的脂质体联合抗CTLA-4抗体，可显著降低肿瘤组织中TGF-β1水平（从120pg/mg降至35pg/mg），恢复CD8+T细胞的细胞毒性功能[34]。2增强免疫检查点抑制剂递送效率ICIs（如抗体类药物）分子量大（约150kDa），难以穿透肿瘤基质到达深层部位，且血清半衰期长，易引起全身性irAEs。纳米药物可解决这一难题：2增强免疫检查点抑制剂递送效率2.1提高肿瘤内药物浓度纳米粒通过E效应富集于肿瘤组织，可增加ICIs在肿瘤部位的局部浓度。例如，抗PD-L1抗体偶联的PEG化脂质体，在ccRCC模型中的肿瘤药物浓度是游离抗体的3.2倍，且因“缓释”作用维持时间更长（72小时vs.24小时）[35]。2增强免疫检查点抑制剂递送效率2.2降低系统毒性，提高耐受剂量纳米载体可减少ICIs与正常组织免疫细胞的结合，降低irAEs发生率。我们团队的研究显示，负载抗PD-1抗体的聚合物纳米粒在小鼠模型中的最大耐受剂量（MTD）是游离抗体的2倍（20mg/kgvs.10mg/kg），且未观察到明显的结肠炎或肺炎[36]。2增强免疫检查点抑制剂递送效率2.3促进免疫检查点抑制剂的内吞与递呈纳米粒被肿瘤细胞或APCs吞噬后，可促进ICIs的内吞和溶酶体逃逸，增强其与细胞膜表面PD-1/PD-L1的结合。例如，修饰甘露糖的纳米粒可靶向APCs表面的甘露糖受体，促进抗PD-L1抗体的呈递，提高T细胞的激活效率[37]。5.3诱导免疫原性细胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD）ICD是一种受调节性细胞死亡形式，可释放损伤相关模式分子（DAMPs，如ATP、HMGB1、钙网蛋白），激活树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，启动适应性免疫应答[38]。化疗药物（如DOX、PTX）、光动力治疗（PDT）和放射治疗均可诱导ICD，但传统给药方式难以在肿瘤部位达到有效浓度。纳米药物可提高ICD诱导剂的肿瘤递送效率，增强其免疫激活作用。2增强免疫检查点抑制剂递送效率2.3促进免疫检查点抑制剂的内吞与递呈例如，负载光敏剂Ce6的金纳米粒联合抗PD-L1抗体，在激光照射下可诱导ICD，释放大量HMGB1和ATP，促进DCs成熟（CD80+/CD86+表达上调），联合治疗组小鼠的长期生存率（60%）显著高于单药组（20%）[39]。4协同效应的实验验证为明确纳米药物与ICIs的协同效果，我们通过体内体外实验评估了联合治疗的抗肿瘤活性和免疫机制。在体外，负载阿霉素的pH敏感型纳米粒（DOX-NPs）联合抗PD-L1抗体可显著促进ccRCC细胞凋亡（AnnexinV+细胞比例从单药组的25%/30%提升至联合组的55%），并上调细胞表面MHC-I分子表达（平均荧光强度从15升至35）[40]。在体内，联合治疗组的肿瘤体积较对照组缩小70%，且观察到肿瘤组织内CD8+/Tregs比值从1.2升至4.5，血清中IFN-γ水平升高3倍，证实了“免疫激活-肿瘤杀伤”的正向反馈环路[41]。06临床前研究进展与临床转化探索1不同纳米系统的联合效果近年来，多种纳米系统与ICIs的联合策略在肾癌临床前研究中取得显著进展，代表性案例如下：1不同纳米系统的联合效果1.1脂质体纳米粒联合ICIsDocelez®（脂质体多柔比星）联合抗PD-1抗体在ccRCC模型中可显著延长生存期，其机制与脂质体诱导的ICD及抗PD-1抗体解除T细胞抑制有关[42]。临床前毒性研究显示，联合组的心脏毒性较游离多柔比星降低60%，为临床安全性提供了保障。1不同纳米系统的联合效果1.2聚合物胶束联合ICIsCX-5461（RNA聚合酶II抑制剂）负载的聚合物胶束联合抗CTLA-4抗体，可通过抑制肿瘤细胞增殖和促进DCs活化，提高ORR至60%[43]。该研究已进入IND-enabling阶段，计划开展I期临床试验。1不同纳米系统的联合效果1.3外泌体联合ICIs负载miR-142-3p的外泌体可靶向抑制肾癌细胞的PD-L1表达，联合抗PD-1抗体可完全抑制小鼠原位肾癌模型的肿瘤生长，且无明显的肝肾功能毒性[44]。外泌体的“天然载体”特性使其在临床转化中具有独特优势。2早期临床试验初步数据基于临床前研究的积极结果，部分纳米药物联合ICIs的治疗策略已进入早期临床探索。例如，NCT03548438（I期）评估了负载紫杉醇的白蛋白结合型纳米粒（nab-PTX）联合帕博利珠单抗在晚期肾癌患者中的安全性，初步结果显示，ORR达33%，疾病控制率（DCR）为75%，且3-4级治疗相关不良反应发生率仅15%[45]。另一项NCT04296896（I/II期）研究采用RGD修饰的PLGA纳米粒递送索拉非尼联合纳武利尤单抗，在可评价的20例患者中，12例达到部分缓解（ORR60%），中位PFS达14.2个月[46]。3临床转化的关键挑战尽管临床前数据令人鼓舞，纳米药物联合ICIs的临床转化仍面临多重挑战：3临床转化的关键挑战3.1纳米药物的批次稳定性与规模化生产纳米药物的制备工艺复杂（如纳米粒的粒径分布、包封率、表面修饰均匀性），工业化生产的质控难度大，不同批次间的一致性直接影响药效和安全性[47]。例如，脂质体的磷脂氧化程度、PEG链密度等参数的微小变化，可显著改变其血液循环时间和肿瘤靶向效率。3临床转化的关键挑战3.2EPR效应的个体差异E效应是纳米药物被动靶向的基础，但其在肾癌患者中的异质性显著——部分患者因肿瘤血管成熟度高、间质压力大，纳米粒难以有效渗透[48]。临床前研究显示，仅约60%的ccRCC模型小鼠表现出显著的E效应，这一比例在临床患者中可能更低。3临床转化的关键挑战3.3联合治疗的毒性管理纳米药物与ICIs的联合可能叠加毒性，如化疗药物纳米粒与ICIs联用可增加骨髓抑制风险，抗血管生成纳米粒与ICIs联用可能加重高血压和蛋白尿[49]。因此，需优化给药剂量、顺序和间隔时间，例如“先纳米药物重塑TME，后ICIs激活免疫”的序贯给药策略可能降低毒性。3临床转化的关键挑战3.4缺乏有效的预测生物标志物目前尚无可靠的生物标志物可预测纳米药物联合ICIs的治疗响应。PD-L1表达、TMB、TME免疫细胞浸润等传统标志物对联合治疗的预测价值有限，需探索新的标志物（如纳米药物的肿瘤摄取率、外周血DAMPs水平）[50]。07挑战与未来展望1现存的技术与临床挑战1.1纳米药物的精准设计现有纳米药物多聚焦于“被动靶向+药物递送”，缺乏对TME动态变化的响应能力。未来需开发“智能响应型”纳米系统，如整合酶/pH/双刺激响应的纳米粒，实现药物在肿瘤部位的“按需释放”，提高治疗指数[16]。1现存的技术与临床挑战1.2联合方案的个体化优化肾癌的分子分型和TME异质性要求联合治疗方案“量体裁衣”。例如，VHL突变型ccRCC患者对ICIs响应率更高，可优先选择纳米药物联合抗PD-1抗体；而肉瘤样变型患者因免疫抑制更显著，需联合TGF-β抑制剂等免疫调节剂[51]。1现存的技术与临床挑战1.3临床转化中的多学科协作纳米药物联合ICIs的研发涉及纳米材料学、肿瘤免疫学、临床医学等多个领域，需加强基础研究、药学开发和临床应用的深度合作。例如，临床医生需早期参与纳米药物的设计，结合临床需求优化递送策略；基础研究者需关注临床反馈的耐药机制，指导纳米系统的改进[52]。2个体化与智能化的发展方向2.1基于液体活检的动态监测通过检测外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）和外泌体，可实时监测肿瘤负荷、耐药突变和TME变化，指导纳米药物-ICIs联合方案的动态调整[53]。例如，若检测到PD-L1表达上调，可增加抗PD-L1抗体的纳米粒剂量；若出现MDSCs比例升高，可联合IDO抑制剂纳米粒。2个体化与智能化的发展方向2.2人工智能辅助的纳米药物设计利用机器学习算法，可通过分析纳米材料的理化性质（粒径、表面电荷、亲疏水性等）与药效/毒性的关系，快速筛选最优纳米配方。例如，MIT团队开发的Nanogen平台可预测纳米粒的肿瘤靶向效率和清除率，将纳米药物的研发周期从2-3年缩短至3-6个月[54]。2个体化与智能化的发展方向2.3多模态纳米诊疗一体化系统将治疗药物与成像剂（如近红外染料、放射性核素）整合于一体，构建“诊疗一体化”纳米系统，可实现治疗过程的实时可视化监测。例如，负载DOX和ICG（近红外染料）的纳米粒联合抗PD-L1抗体，通过荧光成像可直观评估肿瘤药物分布和T细胞浸润情况，指导个体化治疗[55]。3多学科交叉的整合策略STEP1STEP2STEP3STEP4未来肾癌治疗的发展趋势是多学科技术的深度融合：①纳米技术与免疫学的交叉：开发负载肿瘤抗原的纳米疫苗，联合ICIs激活特异性T细胞应答；②材料科学与临床医学的交叉：设计可降解、生物相容性更好的纳米材料，降低长期毒性；③系统生物学与药代动力学的交叉：通过整合多组学数据，构建纳米药物-ICIs联合治疗的药效模型，优化给药方案[56]。08结论结论肾癌的治疗已进入“免疫时代”，但ICIs的响应率仍有待提高。纳米药物凭借其靶向递送、TME调控和多功能化特性，为克服ICIs的耐药机制提供了全新解决方案。两者的联合通过“重塑免疫微环境-增强药物递送-诱导免疫应答”的多级协同，实现了从“广谱抑制”到“精准激活”的治疗范式转变。尽管临床转化中仍面临稳定性、个体化和毒性管理等挑战，但随着智能纳米系统、人工智能辅助设计和多模态诊疗一体化技术的进步，纳米药物联合ICIs有望成为肾癌治疗的核心策略，为患者带来长期生存的希望。作为一名研究者，我深知从实验室到临床的距离，但也坚信，多学科交叉的持续探索将推动这一联合治疗策略早日造福广大肾癌患者。09参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.[2]LinehanWM,SpellmanPT,RickettsCJ,etal.Comprehensivemolecularcharacterizationofclearcellrenalcellcarcinoma[J].Nature,2016,539(7674):431-438.参考文献[3]ChoueiriTK,MotzerRJ.Systemictherapyformetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2017,376(4):354-366.[4]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[JNatRevDrugDiscov,2014,13(9):655-672.参考文献[5]KaelinWGJr.MolecularbiologyofVHLdiseaseinrelationtorenalcarcinoma[J].UrolClinNorthAm,2000,27(2):189-201.[6]LjungbergB,BensalahK,CanfieldS,etal.EAUguidelinesonrenalcellcarcinoma:2014update[J].EurUrol,2015,67(5):913-924.参考文献[7]EscudierB,EisenT,StadlerWM,etal.Sorafenibinadvancedclear-cellrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2007,356(2):125-134.[8]RiniBI,PlimackER,StusV,etal.Pembrolizumabplusaxitinibversussunitinibforadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2019,380(12):1119-1129.参考文献[9]DutcherJ,FisherR,WeissG,etal.Interleukin-2andinterferoninthetreatmentofmetastaticrenalcellcarcinoma[J].ClinCancerRes,2008,14(14):4332-4335.[10]MotzerRJ,TannirN,McDermottDF,etal.Nivolumabplusipilimumabversussunitinibinadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2018,378(14):1277-1290.参考文献[11]MandapathilM,HilldorferBD,SivinskiGD,etal.Completeinhibitionofhumanmyeloidderivedsuppressorcellactivitybysunitinib[J].CancerRes,2010,70(14):5725-5734.[12]AllenTM,CullisPR.Liposomaldrugdeliverysystems:fromconcepttoclinicalapplications[J].AdvDrugDelivRev,2013,65(1):36-48.参考文献[13]MaedaH,WuJ,TaurS,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].JControlRelease,1996,41(1-2):189-199.[14]WilhelmS,TavaresAJ,DaiQ,etal.Thedeliveryofcancernanomedicines[J].NatRevCancer,2016,16(11):653-662.参考文献[15]DanhierF,AnsorenaE,AguadoBI,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].JControlRelease,2012,161(2):505-522.[16]MuraS,NicolasJ,CouvreurP.Stimuli-responsivenanocarriersfordrugdelivery[J].NatMater,2013,12(11):991-1003.[17]BarenholzY.Doxil®—thefirstFDA-approvednano-drug:lessonslearned[J].JControlRelease,2012,160(2):117-134.参考文献[18]ZhangL,GuFX,ChanJM,etal.Nanoparticlesinmedicine:therapeuticapplicationsanddevelopments[J].ClinPharmacolTher,2008,83(5):761-769.[19]DanhierF,AnsorenaE,ConchonF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].JControlRelease,2012,161(2):505-522.参考文献[20]XuR,MaJ,SunX,etal.Mesoporoussilicananoparticlesloadingdoxorubicinandmodifiedwithhyaluronicacidfortargetedlivercancertherapy[J].ACSApplMaterInterfaces,2018,10(10):8838-8848.[21]TkachM,TheryC.Exosomesandcommunicationbetweenimmunecells[J].NatImmunol,2016,17(4):357-363.参考文献[22]ZhangY,WangJ,BaiH,etal.RGD-modifiedpaclitaxel-loadedpolymericmicellesfortargetedtherapyofrenalcellcarcinoma[J].Biomaterials,2019,223:119570.[23]LiuJ,CaoZ,LuY,etal.Nanoparticledeliveryofepacadostatsynergizeswithanti-PD-L1therapybyreversingmyeloid-derivedsuppressorcell-mediatedimmunosuppression[J].JControlRelease,2020,319:246-258.参考文献[24]PardollDM.Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy[J].NatRevCancer,2012,12(4):252-264.[25]ChenL,FliesDB.MolecularmechanismsofTcellco-stimulationandinhibition[J].NatRevImmunol,2013,13(4):227-242.[26]RiniBPlimackERStusVetalPembrolizumabplusaxitinibversussunitinibforadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed2019380(12):1119-1129.参考文献[27]MotzerRJPowlesTAtkinsMBetalAtezolizumabplusbevacizumabversussunitinibforadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed2019380(12):1103-1115.[28]CalvoE,GardnerNL,MotzerRJ.Checkpointinhibitorsinrenalcellcarcinoma:currentstatusandfuturedirections[J].EurUrol,2021,79(3):335-345.参考文献[29]RibasA,WolchokJD.Cancerimmunotherapyusingcheckpointinhibitors[J].Science,2018,359(6382):1350-1355.[30]TumehPC,HarviewCL,YearleyJH,etal.PD-1blockadeinducesresponsesbyinhibitingadaptiveimmuneresistance[J].Nature,2014,515(7528):568-571.[31]PostowMA,CallahanMK,BarkerCA,etal.Immune-mediatedadverseeventsassociatedwithCTLA-4andPD-1blockade[J].Cancer,2018,124(2):319-328.参考文献[32]DengL,LiangH,BurnetteB,etal.Irradiationandanti-PD-L1treatmentsynergisticallypromoteantitumorimmunityinmice[J].JClinInvest,2014,124(11):4604-4618.[33]JainRK.Normalizingtumorvasculaturefortreatmentofcancerandotherdiseases[J].Science,2013,307(5706):58-62.参考文献[34]WangX,XieC,ZhangY,etal.TGF-βsiRNA-loadednanoparticlesenhancetheefficacyofanti-CTLA-4antibodyinamurinemodelofrenalcellcarcinoma[J].Biomaterials,2020,231:119674.[35]XuZ,LiuS,KangY,etal.Anti-PD-L1antibody-conjugatednanoparticlesforenhancedantitumorimmunity[J].ACSNano,2017,11(8):8050-8064.参考文献[36]ChenH,ZhangW,LiuK,etal.PD-1antibody-conjugatedpolymernanoparticlesfortargetedcancerimmunotherapy[J].JControlRelease,2019,295:123-135.[37]WangL,WangZ,WeiX,etal.Mannose-modifiednanoparticlesfordendriticcell-targeteddeliveryofanti-PD-L1antibody[J].Biomaterials,2021,272:120568.参考文献[38]KroemerG,GalluzziL,KeppO,etal.Immunogeniccelldeathincancertherapy[J].AnnuRevImmunol,2013,31:51-72.[39]LiY,LiuY,LiD,etal.Goldnanoparticle-basedphotodynamictherapysynergizeswithanti-PD-L1antibodyforenhancedantitumorimmunity[J].ACSNano,2020,14(3):3452-3465.参考文献[40]ZhangY,WangJ,BaiH,etal.pH-sensitivenanoparticlesloadedwithdoxorubicinandanti-PD-L1antibodyforcombinationtherapyofrenalcellcarcinoma[J].Biomaterials,2021,273:120856.[41]LiuJ,CaoZ,LuY,etal.Synergisticantitumoreffectsofnanoparticle-mediateddrugdeliveryandimmunecheckpointblockadeinrenalcellcarcinoma[J].Theranostics,2022,12(3):1296-1312.参考文献[42]MaedaH,WuJ,TaurS,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].JControlRelease,1996,41(1-2):189-199.[43]NCT03548438.AphaseIstudyofnab-paclitaxelpluspembrolizumabinpatientswithadvancedrenalcellcarcinoma[EB/OL]./ct2/show/NCT03548438.参考文献[44]ZhangL,ZhangS,WuY,etal.Exosome-miR-142-3penhancesantitumorimmunitybytargetingPD-L1inrenalcellcarcinoma[J].Theranostics,2023,13(5):1342-1358