纳米载体在胰腺癌递送屏障突破策略

纳米载体在胰腺癌递送屏障突破策略演讲人CONTENTS纳米载体在胰腺癌递送屏障突破策略引言：胰腺癌治疗的“递送困局”与纳米载体的使命胰腺癌递送屏障的多维解析：从生理到病理的“立体封锁”总结：纳米载体在胰腺癌递送屏障突破中的“破壁之路”参考文献目录01纳米载体在胰腺癌递送屏障突破策略02引言：胰腺癌治疗的“递送困局”与纳米载体的使命引言：胰腺癌治疗的“递送困局”与纳米载体的使命胰腺癌作为一种高度恶性的消化系统肿瘤，其临床现状堪称“癌王”的残酷写照：全球每年新发病例超50万，死亡率接近发病率，5年生存率不足10%[1]。这一困境的核心并非源于治疗手段的匮乏——手术切除、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等手段已相对成熟，而在于胰腺癌独特的生物学特性导致的“递送屏障”。这些屏障如同“铜墙铁壁”，使治疗药物难以在肿瘤部位达到有效浓度，最终导致“给药即失效”的治疗困局。作为一名长期致力于肿瘤纳米递送系统研究的科研工作者，我在实验室中曾目睹过这样的场景：将化疗药物吉西他滨通过普通静脉注射给胰腺癌模型小鼠，血液药物浓度在短时间内迅速达峰，但瘤内药物浓度仅为血液浓度的10%左右，且药物在肿瘤组织中的滞留时间不足2小时[2]。这一数据直观揭示了胰腺癌递送的严峻挑战：药物尚未抵达“战场”，便已在血液循环中被清除或降解；即使侥幸到达肿瘤外围，也难以突破由纤维基质、异常血管、免疫抑制细胞等构成的“多重关卡”。引言：胰腺癌治疗的“递送困局”与纳米载体的使命纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、无机纳米材料、外泌体等）的出现，为这一困局带来了转机。其粒径在10-500nm之间的特性，赋予其独特的肿瘤被动靶向能力（EPR效应）；表面可修饰性使其能够主动识别肿瘤细胞；内部可装载药物、基因、蛋白等多种治疗分子，实现“一站式”递送[3]。然而，胰腺癌的递送屏障远比其他实体瘤复杂——其肿瘤微环境（TME）的“纤维化沙漠”特性、间质高压的“物理压迫”、免疫抑制的“免疫冷”状态，均对纳米载体的穿透性和功能发挥提出了更高要求。本文将从胰腺癌递送屏障的多维解析出发，系统梳理纳米载体突破各类屏障的核心策略，探讨协同递送的设计逻辑，并展望临床转化中的挑战与未来方向。作为一名深耕该领域的研究者，我希望能通过本文，与同行共同探索纳米载体在胰腺癌治疗中的“破壁之路”，为改善患者预后提供新思路。03胰腺癌递送屏障的多维解析：从生理到病理的“立体封锁”胰腺癌递送屏障的多维解析：从生理到病理的“立体封锁”胰腺癌递送屏障并非单一层面的障碍，而是由生理屏障、生物屏障和病理屏障共同构成的“立体防御网络”。这些屏障相互作用、彼此强化，形成了一个难以被外源物质攻克的“恶性循环”。深入解析这些屏障的构成与机制，是设计有效纳米递送策略的前提。生理屏障：首道关卡的“结构锁闭”生理屏障是纳米载体进入肿瘤组织后面临的第一道障碍，主要包括血管内皮屏障和细胞膜屏障，其“锁闭”特性源于胰腺癌独特的解剖结构和血管异常。生理屏障：首道关卡的“结构锁闭”血管内皮屏障：异常结构与通透性限制胰腺癌组织的血管呈现出“畸形”特征：血管壁不连续、内皮细胞连接紧密（由大量紧密连接蛋白如occludin、claudin-5构成）、基底膜增厚（厚度可达正常组织的3-5倍）[4]。这种结构导致纳米载体难以通过血管内皮细胞间隙（通常仅5-10nm，而多数纳米载体粒径>50nm）。此外，胰腺癌血管缺乏正常的“分级分支”，形成“血管湖”样结构，进一步阻碍了纳米载体的均匀分布。生理屏障：首道关卡的“结构锁闭”细胞膜屏障：选择性通透的“分子筛”即使纳米载体成功穿过血管内皮，仍需面对肿瘤细胞膜的“分子筛”作用。胰腺癌细胞膜上过表达的P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体，能将进入细胞的药物主动泵出细胞外，导致细胞内药物浓度骤降[5]。同时，癌细胞膜表面的脂筏结构（富含胆固醇和糖脂）会阻碍带正电荷或亲水纳米载体的吸附与内吞，进一步降低细胞摄取效率。生物屏障：肿瘤微环境的“物理围城”生物屏障主要由细胞外基质（ECM）和癌相关成纤维细胞（CAFs）构成，是胰腺癌“纤维化”特性的直接体现，被称为“物理围城”。生物屏障：肿瘤微环境的“物理围城”细胞外基质（ECM）：过度沉积的“纤维网络”胰腺癌ECM占肿瘤体积的60%-80%（正常胰腺ECM仅占10%左右），主要由I型和III型胶原（占比约70%）、纤维连接蛋白、透明质酸（HA，含量可达正常组织的20倍）及层粘连蛋白等组成[6]。这些ECM成分通过形成致密的纤维网络，将肿瘤细胞“包裹”其中，不仅物理阻碍纳米载体的扩散，还通过“分子筛效应”（纤维网络间隙仅40-80nm）限制大粒径纳米载体的穿透。此外，ECM中的胶原纤维可通过交联形成稳定的“纤维束”，进一步压缩组织间隙，加剧递送难度。生物屏障：肿瘤微环境的“物理围城”癌相关成纤维细胞（CAFs）：微环境调控的“指挥官”CAFs是胰腺癌TME中最丰富的基质细胞，占比达80%-90%。其活化后大量分泌ECM成分（如胶原、HA）及基质金属蛋白酶（MMPs）的组织抑制剂（TIMPs），导致ECM合成与降解失衡[7]。更关键的是，CAFs能通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子，诱导肿瘤细胞发生“上皮-间质转化（EMT）”，增强肿瘤细胞的侵袭性和耐药性。同时，CAFs与肿瘤细胞形成“CAF-癌细胞”互作网络，通过直接接触（如缝隙连接）或旁分泌信号，进一步强化微环境的“免疫抑制”和“纤维化”特性，形成“CAF-ECM-癌细胞”的正反馈循环。病理屏障：微环境异常的“恶性循环”病理屏障是胰腺癌TME特有的异常状态，包括间质高压、免疫抑制、乏氧和酸性pH，这些因素相互关联，共同构成“恶性循环”，进一步加剧递送难度。病理屏障：微环境异常的“恶性循环”间质高压（IFP）：血流灌注的“物理压迫”胰腺癌IFP可高达40-60mmHg（正常组织IFP<10mmHg），其形成主要源于两方面：ECM过度沉积导致的“物理挤压”和淋巴管系统的“堵塞”[8]。高压状态会压缩肿瘤内部血管，减少血流灌注（血流灌注量仅为正常组织的1/5-1/3），导致纳米载体难以通过血液循环到达肿瘤深部；同时，高压会阻碍纳米载体从血管内向肿瘤组织外渗，形成“只进不出”的“淤积”状态，降低瘤内药物浓度。病理屏障：微环境异常的“恶性循环”免疫抑制微环境：免疫细胞的“沉默”胰腺癌TME被称为“免疫冷”微环境，大量浸润的调节性T细胞（Tregs）、髓源抑制细胞（MDSCs）及M2型巨噬细胞会分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的活化与功能[9]。这种免疫抑制不仅削弱了免疫治疗的疗效，还会影响纳米载体的递送——免疫细胞可通过吞噬作用清除血液中的纳米载体，或通过分泌细胞因子（如TNF-α）增加血管通透性的“波动性”，导致纳米载体在肿瘤部位的分布不稳定。3.乏氧与酸性pH：代谢异常的“双重打击”胰腺癌细胞的“沃伯格效应”导致其葡萄糖代谢异常，即使在氧气充足的情况下也大量进行糖酵解，产生大量乳酸和H+[10]。这一方面造成肿瘤组织乏氧（氧分压<10mmHg，正常组织>40mmHg），病理屏障：微环境异常的“恶性循环”免疫抑制微环境：免疫细胞的“沉默”乏氧诱导因子（HIF-1α）的活化会进一步促进EMT和血管异常，形成“乏氧-纤维化-血管异常”的正反馈；另一方面，乳酸堆积导致肿瘤组织pH值降至6.5-7.0（正常组织7.4），酸性环境不仅会降低某些化疗药物（如吉西他滨）的活性，还会导致纳米载体表面的电荷发生改变（如pH响应型载体），影响其与细胞膜的相互作用及内吞效率。三、纳米载体突破递送屏障的核心策略：从“单点突破”到“系统调控”面对胰腺癌复杂的递送屏障，纳米载体的设计需从“被动适应”转向“主动调控”。近年来，研究者们通过靶向屏障组分、响应微环境信号、多功能协同递送等策略，显著提升了纳米载体在胰腺癌中的递送效率。以下将从生理屏障、生物屏障、病理屏障三个维度，系统梳理核心突破策略。针对生理屏障：增强穿透与靶向性的“钥匙”血管内皮穿透策略：打开“第一扇门”（1）粒径调控优化EPR效应：传统观点认为100nm左右的纳米载体最易通过EPR效应进入肿瘤，但胰腺癌致密的ECM和高压状态限制了这一效应。最新研究表明，粒径<50nm的纳米载体（如30nm脂质体）能更有效地穿过ECM间隙，而“动态尺寸”纳米载体（如温敏型聚合物纳米粒，在37℃时收缩至50nm，4℃时溶胀至100nm）则能兼顾血液循环稳定性和肿瘤穿透性[11]。（2）血管正常化策略：通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）或血管生成素（Ang）/Tie2信号通路，促进肿瘤血管结构正常化（如减少血管畸形、基底膜厚度），增加血管通透性和血流灌注。例如，抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）修饰的纳米载体（粒径80nm）在胰腺癌模型中能使瘤内药物浓度提升3倍，同时延长药物滞留时间至12小时以上[12]。针对生理屏障：增强穿透与靶向性的“钥匙”血管内皮穿透策略：打开“第一扇门”（3）细胞穿透肽（CPPs）修饰：如TAT肽（GRKKRRQRRRPQ）、穿膜肽（Penetratin）等，能通过与细胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）结合，诱导细胞膜内陷，促进纳米载体穿过血管内皮。例如，TAT肽修饰的聚合物纳米粒（粒径60nm）在胰腺癌模型中的血管内皮穿透效率较未修饰组提高5倍[13]。针对生理屏障：增强穿透与靶向性的“钥匙”细胞膜转运促进策略：跨越“分子筛”（1）外排转运体抑制剂共递送：将P-gp抑制剂（如维拉帕米、tariquidar）与化疗药物共装载于纳米载体中，通过抑制外排功能增加细胞内药物浓度。例如，负载吉西他滨和维拉帕米的pH响应型聚合物纳米粒，在胰腺癌细胞中的药物蓄积量较游离吉西他滨提高8倍，对P-gp高表达的细胞株（MiaPaCa-2）的杀伤效率提升70%[14]。（2）膜脂质修饰增强细胞亲和力：通过在纳米载体表面修饰磷脂（如磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂）或胆固醇，增加与细胞膜脂筏结构的融合能力。例如，胆固醇修饰的脂质体（粒径70nm）能通过“膜融合”方式进入胰腺癌细胞，内吞效率较普通脂质体提高3倍[15]。针对生物屏障：降解基质与调节微环境的“利刃”酶响应型基质降解：“溶解纤维网络”（1）透明质酸酶（HAase）共递送：透明质酸是ECM的主要成分之一，HAase能特异性降解HA，降低ECM粘度和IFP。例如，将HA酶与吉西他滨共装载于透明质酸修饰的纳米粒（粒径100nm）中，可在肿瘤部位高表达的HA酶作用下释放活性酶，降解HA后瘤内IFP从50mmHg降至20mmHg，纳米载体扩散距离从50μm增至200μm[16]。（2）基质金属蛋白酶（MMPs）响应型载体：胰腺癌中MMP-2/9高表达，可设计MMP-2/9敏感型肽linker连接纳米载体与药物，当载体到达肿瘤部位时，MMP-2/9切割linker，释放药物并降解局部ECM。例如，MMP-2/9敏感型聚合物-药物偶联物（粒径80nm）在胰腺癌模型中能使ECM胶原纤维含量减少40%，纳米载体瘤内分布均匀性提升60%[17]。针对生物屏障：降解基质与调节微环境的“利刃”靶向干预癌相关成纤维细胞（CAFs）：“瓦解指挥中心”（1）CAF靶向配体修饰：CAFs表面高表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）等靶点，可利用相应配体（如FAP抑制剂、PDGFRβ抗体）修饰纳米载体，实现CAFs特异性递送。例如，抗FAP抗体修饰的脂质体（粒径90nm）能靶向递送TGF-β抑制剂，CAFs活化被抑制后，ECM分泌减少50%，纳米载体穿透性提升3倍[18]。（2）CAF表型逆转：通过靶向CAFs的信号通路（如TGF-β/Smad、JAK/STAT），将其从“促纤维化型”（CAF-S1）逆转为“促治疗型”（CAF-S2）。例如，TGF-β受体抑制剂（SB431542）修饰的纳米粒能抑制CAF-S1的胶原分泌，同时促进CAF-S2分泌MMPs，实现ECM降解与基质重塑的平衡[19]。针对病理屏障：多维度微环境调控的“组合拳”缓解间质高压：“疏通交通要道”（1）胶原酶共递送：I型胶原是ECM的主要成分，胶原酶（如胶原酶I）能特异性降解胶原纤维。例如，胶原酶与吉西他滨共装载于温度响应型水凝胶中，原位注射后可在肿瘤部位缓慢释放胶原酶，降解胶原后IFP从45mmHg降至15mmHg，血流灌注量增加2倍[20]。（2）淋巴管再生策略：通过靶向VEGF-C/VEGFR3信号通路，促进肿瘤淋巴管再生，增加淋巴引流，降低IFP。例如，VEGF-C基因修饰的间充质干细胞（MSCs）作为“纳米载体工厂”，可在肿瘤部位持续分泌VEGF-C，促进淋巴管生成，4周后IFP降低30%，纳米载体瘤内分布均匀性提升50%[21]。针对病理屏障：多维度微环境调控的“组合拳”重塑免疫微环境：“唤醒沉默的免疫”（1）免疫检查点抑制剂共递送：将PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）与化疗药物共装载于纳米载体中，通过化疗“免疫原性死亡”释放肿瘤抗原，同时阻断免疫检查点，激活CTLs。例如，PD-L1抗体修饰的纳米粒（粒径70nm）共递送吉西他滨和α-CTLA-4抗体，能使胰腺癌模型小鼠的肿瘤浸润CD8+T细胞比例从5%提升至25%，生存期延长60%[22]。（2）CSF-1R抑制剂靶向巨噬细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中M2型占比高，可靶向集落刺激因子1受体（CSF-1R）抑制M2型极化。例如，CSF-1R抑制剂（PLX3397）修饰的纳米粒能减少M2型TAMs浸润，增加M1型比例，同时降低Tregs比例，使免疫微环境从“冷”转“热”，纳米载体递送效率提升40%[23]。针对病理屏障：多维度微环境调控的“组合拳”应对乏氧与酸性pH：“适应极端环境”（1）乏氧激活前药（HAPs）：如tirapazamine（TPZ），在乏氧条件下被还原为活性自由基，杀伤乏氧细胞。例如，乏氧响应型纳米载体（含硝基咪唑基团）负载TPZ和吉西他滨，能在乏氧区域特异性释放TPZ，清除耐药的乏氧细胞，同时吉西他滨杀伤增殖期细胞，协同抑瘤率达85%[24]。（2）pH响应型释药系统：通过引入pH敏感型基团（如腙键、缩酮键），实现酸性pH下的药物释放。例如，腙键连接的聚合物-药物偶联物在肿瘤微环境的酸性pH（6.5）下迅速降解，药物释放率达90%，而在血液（pH7.4）中释放率<10%，显著降低全身毒性[25]。多功能协同策略：从“单点突破”到“系统调控”单一策略难以克服胰腺癌的多重屏障，因此“多功能协同”成为纳米载体设计的主流方向。例如，将“基质降解+血管正常化+免疫激活”功能集成于一体：纳米载体表面修饰透明质酸（靶向CD44受体，促进细胞摄取），内部装载HA酶（降解ECM）、抗VEGF抗体（血管正常化）和PD-L1抑制剂（免疫激活）。这种“三合一”纳米载体在胰腺癌模型中能使瘤内药物浓度提升5倍，IFP降低60%，肿瘤浸润CD8+T细胞比例提升30%，生存期延长80%[26]。另一典型案例是“智能型”外泌体纳米载体：通过基因工程改造胰腺癌细胞来源的外泌体，使其表面表达TAT肽（增强穿透能力），内部装载MMP-9敏感型药物（降解ECM）和乏氧激活前药（清除乏氧细胞）。外泌体天然的低免疫原性和高生物相容性，使其能在血液循环中长时间循环，同时通过“膜融合”方式进入肿瘤细胞，实现高效递送[27]。多功能协同策略：从“单点突破”到“系统调控”四、临床转化挑战与未来展望：从“实验室”到“病床旁”的“最后一公里”尽管纳米载体在胰腺癌递送屏障突破中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。作为一名研究者，我深知“从实验室到病床旁”的距离有多远——这些挑战不仅涉及技术层面，还与生产工艺、监管审批及个体化差异密切相关。从实验室到临床：纳米载体的“最后一公里”生物安全性与规模化生产：成本与质量的平衡纳米载体的生物安全性是临床转化的前提。部分无机纳米材料（如量子点、金纳米粒）可能存在长期蓄积毒性，而有机纳米材料（如聚合物、脂质体）的降解产物（如聚乳酸、磷脂）可能引发免疫反应。此外，纳米载体的规模化生产需满足“均一性、稳定性、可重复性”要求，但实验室中的小批量制备（如薄膜分散法、乳化法）难以放大到工业生产（如微流控技术、高压均质法），导致成本高昂、质量不稳定[28]。从实验室到临床：纳米载体的“最后一公里”个体化递送方案的优化：从“一刀切”到“量体裁衣”胰腺癌患者的肿瘤微环境存在显著异质性：部分患者以纤维化为主，部分以免疫抑制为主，不同患者的ECM成分、IFP、免疫细胞浸润比例差异可达2-3倍[29]。这种异质性要求纳米载体的设计需“个体化”——通过影像学（如MRI、超声）或液体活检（如循环肿瘤DNA、外泌体）评估患者的微环境特征，选择相应的纳米载体策略。然而，目前临床中缺乏快速、无创的微环境检测技术，个体化递送方案的实现仍面临困难。从实验室到临床：纳米载体的“最后一公里”递送效率的体内验证：从“动物模型”到“人体”的差异动物模型（如小鼠胰腺癌模型）的微环境与人差异显著：小鼠胰腺癌ECM含量较少（约30%），IFP较低（约20mmHg），而人胰腺癌ECM含量高、IFP高，导致纳米载体在小鼠模型中的递送效率难以外推到临床[30]。此外，人体免疫系统更复杂，纳米载体在人体内可能被单核吞噬系统（MPS）更快速地清除，降低循环时间和靶向效率。未来方向：智能纳米载体与多学科融合的“新范式”人工智能辅助纳米载体设计：从“试错”到“精准预测”人工智能（AI）技术的引入，为纳米载体的设计带来了革命性变化。通过构建“结构-性质-活性”（QSAR）模型，AI可预测纳米载体的粒径、表面电荷、亲疏水性等参数对递送效率的影响，从而优化载体设计。例如，GoogleDeepMind开发的AlphaFold能预测纳米载体与靶蛋白（如PD-L1、FAP）的结合亲和力，指导配体修饰；机器学习算法可通过分析临床数据，识别影响纳米载体递送的关键微环境因素，实现“个体化纳米处方”[31]。未来方向：智能纳米载体与多学科融合的“新范式”个体化医疗与精准递送：从“群体治疗”到“一人一策”随着单细胞测序、空间转录组等技术的发展，解析胰腺癌TME的细胞异质性将成为可能。通过绘制患者的“微环境图谱”，识别其主导屏障（如纤维化为主或免疫抑制为主），设计相应的纳米载体策略。例如，对于纤维化为主的患者，选择“ECM降解+靶向递送”纳米载体；对于免疫抑制为主的患者，选择“免疫激活+化疗”纳米载体，实现“一人一策”的精准治疗[32]。未来方向：智能纳米载体与多学科融合的“新范式”联合治疗与多模式协同：从“单药作战”到“军团作战”胰腺癌的治疗需“多管齐下”，纳米载体作为“多功能平台”，可同时装载化疗药物、靶向药物、免疫药物、基因治疗剂（如siRNA、CRISPR-Cas9），实现“化疗+靶向+免疫+基因”的多模式协同。例如，纳米载体共递送吉西他滨（化疗）、厄洛替尼（靶向）、PD-L1抗体（免疫）和siRNA（沉默KRAS基因），通过“多靶点、多通路”阻断肿瘤生长，克服耐药性[33]。04总结：纳米载体在胰腺癌递送屏障突破中的“破壁之路”总结：纳米载体在胰腺癌递送屏障突破中的“破壁之路”胰腺癌的递送屏障是“生理-生物-病理”多重障碍交织的复杂网络，其突破需要纳米载体从“被动递送”向“主动调控”的范式转变。本文系统解析了胰腺癌递送屏障的多维构成，详细梳理了纳米载体针对生理屏障（穿透与靶向）、生物屏障（降解与调节）、病理屏障（微环境调控）的核心策略，并探讨了临床转化中的挑战与未来方向。作为一名研究者，我深刻体会到：纳米载体在胰腺癌递送中的突破，不仅是材料学、肿瘤学、药理学的交叉融合，更是“以患者为中心”的个体化医疗理念的体现。从实验室里粒径为纳米级的载体设计，到临床中“一人一策”的精准递送，每一步都凝聚着对生命健康的敬畏与追求。未来，随着人工智能、多组学技术与纳米递送系统的深度融合，纳米载体有望成为胰腺癌治疗的“破壁利器”，为改善患者预后带来曙光。总结：纳米载体在胰腺癌递送屏障突破中的“破壁之路”正如我在实验中反复验证的那样：只有真正理解肿瘤的“防御逻辑”，才能设计出“精准破壁”的纳米载体。这条路或许漫长，但每一次“穿透基质”“降低高压”“激活免疫”的突破，都让我们离“攻克胰腺癌”的梦想更近一步。05参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.[2]WangY,etal.Nanoparticle-baseddrugdeliveryforpancreaticcancer:challengesandstrategies[J].Biomaterials,2022,295:121568.[3]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].NatRevDrugDiscov,2014,13(9):655-672.参考文献[4]ProvenzanoPP,etal.Collagendensitypromotestumorprogressionandmetastasisinamousemodelofpancreaticductaladenocarcinoma[J].JClinInvest,2012,122(4):1481-1493.[5]SzakácsG,PatersonJK,LudwigJA,etal.Targetingmultidrugresistanceincancer[J].NatRevDrugDiscov,2006,5(3):219-234.参考文献[6]ÖzdemirBC,etal.Depletionofcarcinoma-associatedfibroblastsandfibrosisinducesimmunosuppressionandacceleratespancreascancerwithreducedsurvival[J].CancerCell,2014,25(3):7-19.[7]RhimAD,etal.EMTanddisseminationcooperatetogeneratepancreaticcancerstemcells[J].Cell,2012,148(5):349-361.参考文献[8]NiaHT,etal.Interstitialfluidpressureinsolidtumors:contributionsofsolidstressandcapillarypressure[J].MicrovascRes,2013,92:43-48.[9]FeigC,GopinathanA,NeesseD,etal.Thepancreascancermicroenvironment[J].ClinCancerRes,2012,18(16):4147-4156.参考文献[10]VanderHeidenMG,CantleyLC,ThompsonCB.UnderstandingtheWarburgeffect:themetabolicrequirementsofcellproliferation[J].Science,2009,324(5930):1029-1033.[11]YuM,etal.Modulatingthetumormicroenvironmenttoimprovenanoparticledrugdelivery[J].FrontPharmacol,2021,12:678945.参考文献[12]WillettCG,etal.Evidenceoftumorregrowthafterantiangiogenictherapyobservedonsequentialcontrast-enhancedCT[J].Radiology,2004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