罕见代谢病认知损害的抗氧化治疗策略

罕见代谢病认知损害的抗氧化治疗策略演讲人01罕见代谢病认知损害的抗氧化治疗策略02引言：罕见代谢病认知损害的临床挑战与抗氧化治疗的迫切性引言：罕见代谢病认知损害的临床挑战与抗氧化治疗的迫切性作为一名长期从事神经代谢病临床与研究的医生，我深刻见证着罕见代谢病患者家庭所承受的痛苦——这些疾病因基因突变导致代谢通路异常，常累及神经系统，引发进行性认知损害。从婴幼儿期的发育迟滞，到儿童期的学习障碍，再到成人期的痴呆，认知功能的丧失不仅剥夺了患者的独立生活能力，更给家庭带来沉重的照护负担。据流行病学数据，全球罕见病已超过7,000种，其中约80%为遗传性疾病，50%以上在儿童期发病，且30%-50%伴有不同程度的认知障碍[1]。然而，当前临床治疗多以对症支持为主，针对认知损害的病因干预策略仍十分有限，这促使我们不得不深入探索新的治疗靶点。近年来，氧化应激作为连接代谢紊乱与神经退行性变的核心机制，逐渐成为研究热点。在罕见代谢病中，代谢底物累积或代谢中间产物异常，可直接诱导活性氧（ROS）过量产生，同时内源性抗氧化系统（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽GSH）活性下降，引言：罕见代谢病认知损害的临床挑战与抗氧化治疗的迫切性导致氧化-抗氧化失衡。神经元因富含多不饱和脂肪酸、高氧耗及低抗氧化能力，对氧化损伤尤为敏感，最终突触功能障碍、神经元凋亡，引发认知损害[2]。基于这一病理生理过程，抗氧化治疗通过直接清除ROS、增强内源性抗氧化防御或抑制氧化应激上游信号，有望成为延缓或改善罕见代谢病认知损害的新策略。本文将从病理机制、治疗基础、现有策略、临床挑战及未来方向五个维度，系统阐述罕见代谢病认知损害的抗氧化治疗研究进展，以期为临床实践与基础研究提供参考。03罕见代谢病认知损害的病理机制与氧化应激的核心作用罕见代谢病导致认知损害的共性病理基础罕见代谢病引发的认知损害并非孤立事件，而是多种病理过程共同作用的结果。从细胞层面看，神经元能量代谢障碍是核心环节：许多代谢病（如线粒体病、尿素循环障碍）因酶缺陷导致ATP合成不足，神经元无法维持正常的电活动和突触传递；从分子层面看，异常代谢产物（如苯丙酮尿症的苯丙氨酸、黏多糖贮积症的糖胺聚糖）可干扰神经递质合成与释放，抑制蛋白合成，甚至直接诱导神经毒性；从系统层面看，神经炎症、血脑屏障破坏及胶质细胞活化共同构成“神经毒性微环境”，加速神经元损伤[3]。这些病理过程并非独立存在，而是通过氧化应激相互关联、形成恶性循环。氧化应激：连接代谢紊乱与认知损害的“桥梁”氧化应激是指机体ROS产生与抗氧化防御失衡，导致氧化损伤累积的过程。在罕见代谢病中，氧化应激的来源主要包括三方面：1.线粒体功能障碍：线粒体是细胞能量代谢中心，也是ROS主要产生场所。在线粒体呼吸链复合物缺陷（如Leigh综合征）中，电子传递链阻滞导致电子泄漏增加，O₂⁻等ROS过量生成；同时，代谢底物累积（如有机酸尿症中的有机酸）可直接损伤线粒体DNA，进一步加剧呼吸链功能障碍[4]。2.代谢中间产物异常：某些代谢病因酶缺陷导致毒性中间产物蓄积，如苯丙酮尿症中苯丙氨酸竞争性抑制酪氨酸羟化酶，减少多巴胺合成；同时，苯丙氨酸自身可通过激活NADPH氧化酶增加ROS产生，诱导脂质过氧化，破坏神经元膜完整性[5]。氧化应激：连接代谢紊乱与认知损害的“桥梁”3.内源性抗氧化系统失代偿：正常生理状态下，SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化酶及GSH、维生素E等非酶抗氧化物质构成防御网络；但在慢性代谢紊乱中，抗氧化酶活性常被抑制（如铜蓝蛋白缺陷导致的Wilson病中，SOD活性下降），或抗氧化物质消耗过度（如GSH合成底物谷氨酸在尿素循环障碍中缺乏），导致氧化损伤持续累积[6]。不同类型罕见代谢病中氧化应激的特异性表现不同罕见代谢病因代谢通路异常不同，氧化应激的启动机制与靶点也存在差异：1.溶酶体贮积症：如戈谢病、黏多糖贮积症，溶酶体内底物（如葡萄糖脑苷脂、糖胺聚糖）累积导致溶酶体膜通透性增加，释放组织蛋白酶等水解酶，激活小胶质细胞，诱导NADPH氧化酶依赖性ROS产生；同时，累积的底物可直接与线粒体蛋白结合，抑制呼吸链功能[7]。2.线粒体病：如MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、卒中样发作综合征）、MERRF（肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维样肌病），线粒体DNA突变导致呼吸链复合物（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ）活性下降，电子泄漏增加，线粒体膜电位降低，进一步促进ROS生成，形成“ROS-线粒体损伤-更多ROS”的恶性循环[8]。不同类型罕见代谢病中氧化应激的特异性表现3.氨基酸代谢障碍：如苯丙酮尿症、枫糖尿症，氨基酸及其代谢中间产物（如苯丙氨酸、支链氨基酸）过量可通过以下机制诱导氧化应激：①抑制抗氧化酶活性（如苯丙氨酸抑制Cu/Zn-SOD）；②增加铁离子介导的芬顿反应，产生OH；③干扰线粒体转运蛋白功能，抑制电子传递链[9]。4.有机酸血症：如甲基丙二酸血症、丙酸血症，有机酸（如甲基丙二酸、丙酸）蓄积可抑制琥珀酸脱氢酶等三羧酸循环关键酶，导致ATP合成障碍；同时，有机酸可直接损伤线粒体DNA，增加ROS产生，并通过激活NF-κB通路诱导神经炎症[10]。这些证据共同表明，氧化应激是罕见代谢病认知损害的共同通路，针对氧化应激的干预可能具有跨病种的治疗潜力。04抗氧化治疗的生物学基础与理论依据氧化应激与认知损害的因果关系：从动物模型到临床观察大量研究证实，氧化应激不仅是罕见代谢病认知损害的伴随现象，更是直接驱动因素。在线粒体病小鼠模型（如Ndufs4基因敲除小鼠）中，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过增加GSH合成、减少ROS产生，显著改善运动功能并延长生存期[11]；在苯丙酮尿症大鼠模型中，早期应用维生素E可降低脑组织丙二醛（MDA，脂质过氧化标志物）水平，改善海马突触可塑性[12]。临床观察也显示，伴有认知损害的罕见代谢病患者脑脊液中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，DNA氧化损伤标志物）和4-羟基壬烯醛（4-HNE，蛋白质氧化损伤标志物）水平显著升高，且与认知评分呈负相关[13]。这些结果为抗氧化治疗提供了直接依据。内源性抗氧化系统的代偿与失代偿：治疗靶点的选择人体内源性抗氧化系统主要包括酶促系统（SOD、CAT、GPx等）和非酶促系统（GSH、维生素C、维生素E等）。在氧化应激早期，内源性抗氧化系统可通过代偿维持平衡；但长期代谢紊乱将导致其失代偿：-酶促系统：SOD将O₂⁻转化为H₂O₂，CAT和GPx进一步将H₂O₂转化为H₂O。在Wilson病中，铜离子过载可抑制SOD活性，导致O₂⁻累积；而在戈谢病中，溶酶体功能障碍可导致GPx定位异常，降低H₂O₂清除效率[14]。-非酶促系统：GSH是细胞内最重要的抗氧化物质，可通过直接清除ROS或作为GPx的辅因子发挥作用。在尿素循环障碍中，氨中毒可消耗大量GSH，导致细胞氧化还原失衡；在甲基丙二酸血症中，甲基丙二酸可直接抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（GCL），GSH合成关键酶，进一步降低GSH水平[15]。内源性抗氧化系统的代偿与失代偿：治疗靶点的选择基于此，抗氧化治疗可从两方面入手：直接补充外源性抗氧化物质，或激活内源性抗氧化系统（如Nrf2通路）。Nrf2-ARE通路：内源性抗氧化防御的核心调控者核因子E2相关因子2（Nrf2）是调节抗氧化应激反应的关键转录因子，在静息状态下与Keap1蛋白结合定位于胞质；当氧化应激发生时，Keap1构象改变，Nrf2释放并转位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，激活SOD、CAT、GPx、GCL等抗氧化基因的转录[16]。在罕见代谢病中，Nrf2通路常被抑制：例如，黏多糖贮积症中累积的糖胺聚糖可直接结合Keap1，阻止Nrf2释放；而在线粒体病中，ROS过量可通过激活泛素化途径促进Nrf2降解。因此，Nrf2激动剂（如bardoxolonemethyl、sulforaphane）可通过激活内源性抗氧化系统，增强细胞对氧化应激的抵抗力，成为潜在的治疗策略[17]。05现有抗氧化治疗策略的分类与进展药物干预：直接清除ROS与增强抗氧化防御直接抗氧化剂直接抗氧化剂可通过提供电子直接中和ROS，或阻断氧化链式反应，减轻氧化损伤。-维生素E与维生素C：维生素E（α-生育酚）是脂溶性抗氧化剂，可清除细胞膜中的脂质过氧自由基；维生素C（抗坏血酸）是水溶性抗氧化剂，可还原维生素E自由基并清除胞质中的ROS。在苯丙酮尿症临床试验中，联合应用维生素E（100IU/d）和维生素C（200mg/d）6个月，可显著降低患者血清MDA水平，并改善执行功能评分[18]。但需注意，大剂量维生素E可能干扰维生素K依赖性凝血因子，需监测凝血功能。-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：NAC是GSH的前体，可通过补充GSH合成底物增加细胞内GSH水平；同时，NAC自身可直接清除OH和HOCI，并抑制NF-κB通路，减少神经炎症。在Wilson病患者中，NAC（600mg，每日3次）联合青霉胺治疗，可降低肝脑组织铜含量，改善认知功能，且安全性良好[19]。药物干预：直接清除ROS与增强抗氧化防御直接抗氧化剂-辅酶Q10（CoQ10）：CoQ10是线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的电子载体，同时具有抗氧化作用，可减少线粒体ROS产生。在MELAS患者中，高剂量CoQ10（300-600mg/d）可改善脑能量代谢，降低乳酸水平，但对认知功能的改善作用尚需更大样本量的验证[20]。药物干预：直接清除ROS与增强抗氧化防御内源性抗氧化系统激活剂-Nrf2激动剂：-bardoxolonemethyl：一种合成的三萜类化合物，通过修饰Keap1半胱氨酸残基激活Nrf2通路。在黏多糖贮积症Ⅰ型小鼠模型中，bardoxolonemethyl可激活Nrf2，增加SOD和GSH水平，减少神经元凋亡，改善认知功能[21]。目前，bardoxolonemethyl正在开展针对黏多糖贮积症的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。-sulforaphane（莱菔硫烷）：从十字花科蔬菜中提取的异硫氰酸酯，可通过激活Nrf2通路上调抗氧化基因表达。在苯丙酮尿症大鼠模型中，sulforaphane（5mg/kg，每日1次，腹腔注射）可降低脑组织ROS水平，改善海马长时程增强（LTP），促进突触可塑性[22]。临床前研究显示，sulforaphane的生物利用度较高，且可通过血脑屏障，具有良好的应用前景。药物干预：直接清除ROS与增强抗氧化防御内源性抗氧化系统激活剂-过氧化氢酶（CAT）模拟物：如Eukarion（EUK-134），一种含锰的SOD/CAT模拟物，可同时清除O₂⁻和H₂O₂。在戈谢病小鼠模型中，EUK-134可降低脑组织MDA水平，减少小胶质细胞活化，改善运动协调能力[23]。药物干预：直接清除ROS与增强抗氧化防御线粒体靶向抗氧化剂线粒体是ROS主要产生场所，线粒体靶向抗氧化剂可特异性富集于线粒体，提高局部药物浓度，减少全身不良反应。-MitoQ：一种辅酶Q10的衍生物，通过连接三苯基膦阳离子（TPP⁺）靶向线粒体，在线粒体内膜中还原为活性形式，直接清除ROS。在MERRF患者成纤维细胞模型中，MitoQ（500nM）可降低线粒体ROS水平，改善线粒体膜电位，恢复细胞能量代谢[24]。-SkQ1：一种醌类化合物，由TPP⁺和泛醌组成，可靶向线粒体内膜，选择性积累于线粒体嵴，高效清除ROS。在Leigh综合征患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元中，SkQ1（100nM）可减少ROS诱导的神经元凋亡，突起长度显著增加[25]。营养与代谢干预：通过调节代谢底物减少氧化应激生酮饮食（KD）生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物饮食，通过模拟饥饿状态诱导肝脏产生酮体（β-羟丁酸、乙酰乙酸），作为神经元替代能量底物。酮体不仅可改善线粒体能量代谢，减少葡萄糖代谢异常导致的ROS产生，还可通过抑制NLRP3炎症小体活化、减少神经炎症，间接减轻氧化应激[26]。在葡萄糖转运蛋白1缺乏症（GLUT1DS）患者中，生酮饮食是标准治疗，可显著改善癫痫发作和认知功能；在Dravet综合征（一种难治性癫痫，常伴有SCN1A基因突变）中，生酮饮食也可降低氧化应激标志物，改善认知行为[27]。营养与代谢干预：通过调节代谢底物减少氧化应激必需脂肪酸补充ω-3多不饱和脂肪酸（如DHA、EPA）是神经元膜的重要组成成分，具有抗炎、抗氧化及促进突触生成的作用。DHA可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），上调抗氧化酶表达；同时，DHA自身可被代谢为神经保护素D1（NPD1），抑制神经炎症和细胞凋亡[28]。在苯丙酮尿症儿童中，补充DHA（200mg/d，持续12个月）可提高红细胞膜DHA含量，改善视功能和注意力评分[29]。营养与代谢干预：通过调节代谢底物减少氧化应激微量营养素协同干预硒、锌、铜等微量元素是抗氧化酶的重要辅因子：硒是GPx的组成成分，锌是SOD的辅因子，铜参与铜蓝蛋白（抗氧化蛋白）的合成。在罕见代谢病中，代谢紊乱常导致微量元素缺乏或分布异常，进一步加剧氧化应激。例如，在Menkes病（铜转运障碍）中，铜缺乏导致铜蓝蛋白合成不足，抗氧化能力下降；补充铜组氨酸复合物可改善症状[30]。因此，针对特定代谢缺陷，补充相应微量元素可协同增强抗氧化防御。基因与细胞治疗：从源头纠正代谢缺陷基因治疗基因治疗通过导入正常基因或修复突变基因，从源头纠正代谢缺陷，减少毒性代谢产物累积和氧化应激产生。-溶酶体贮积症：如戈谢病，静脉输注携带GBA基因的慢病毒载体，可在单核细胞中表达葡萄糖脑苷脂酶，减少葡萄糖脑苷脂累积，降低溶酶体膜通透性和ROS产生[31]。目前，针对戈谢病的基因治疗（如libmeldy）已获欧盟批准，可显著改善肝脾肿大和神经系统症状。-尿素循环障碍：如鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD），通过腺相关病毒（AAV）载体携带OTCD基因靶向肝脏，可恢复尿素循环功能，降低血氨水平，减少氨诱导的氧化应激和神经损伤[32]。基因与细胞治疗：从源头纠正代谢缺陷干细胞移植干细胞（如间充质干细胞MSC、造血干细胞HSCT）可通过旁分泌效应改善神经微环境，减少氧化应激。MSC可分泌GSH、SOD等抗氧化物质，激活Nrf2通路；同时，MSC可调节免疫反应，抑制小胶质细胞活化，减少神经炎症[33]。在黏多糖贮积症Ⅰ型患者中，异基因HSCT可改善骨骼症状和认知功能，其机制可能与移植后供体细胞迁移至脑组织，减少脑内糖胺聚糖累积和氧化损伤有关[34]。多靶点联合干预策略单一抗氧化剂往往难以完全阻断氧化应激的多个环节，联合用药可能产生协同效应。例如，在MELAS患者中，联合应用MitoQ（线粒体靶向抗氧化）、CoQ10（呼吸链支持）和NAC（GSH前体），可同时减少线粒体ROS产生、改善能量代谢和增强胞质抗氧化防御，较单一用药更显著地改善认知功能[35]。此外，抗氧化治疗与其他病因治疗（如饮食限制、酶替代治疗）联合，可形成“多管齐下”的综合方案，提高疗效。06临床转化中的挑战与个体化治疗策略诊断延迟与早期干预窗口罕见代谢病因发病率低、症状非特异性，诊断常延迟数年甚至数十年。例如，某些晚发型线粒体病可能被误诊为阿尔茨海默病，导致错过最佳干预时机。认知损害一旦发生，神经元凋亡和突触丢失往往不可逆，因此早期诊断和早期干预是抗氧化治疗成功的关键[36]。建立基于新生儿筛查、代谢组学和基因检测的早期诊断体系，对高危人群进行定期监测（如氧化应激标志物检测），是实现早期干预的前提。血脑屏障穿透问题许多抗氧化剂（如维生素E、NAC）虽可口服，但血脑屏障（BBB）穿透率低，脑组织药物浓度不足，难以发挥中枢神经保护作用。例如，维生素E的脑脊液/血浆浓度比仅为0.1-0.2%，而NAC的BBB穿透率不足5%[37]。为解决这一问题，新型递送系统正在开发中：-纳米载体：如脂质体、聚合物纳米粒，可通过表面修饰（如转铁蛋白受体抗体）靶向BBB，提高药物脑内递送效率。例如，装载NAC的脂质体经转铁蛋白受体修饰后，脑内药物浓度提高3-5倍，显著改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能[38]。-前药策略：将抗氧化剂修饰为前药，增加脂溶性和BBB穿透率，进入脑组织后再转化为活性形式。例如，维生素E琥珀酸酯（VES）是一种维生素E前药，具有更高的脂溶性和BBB穿透率，在帕金森病模型中显示出抗氧化和神经保护作用[39]。患者异质性与治疗反应差异同一种罕见代谢病可能由不同基因突变导致，氧化应激的具体机制和靶点也存在差异。例如，苯丙酮尿症中，PAH基因不同突变类型（经典型、非经典型）对苯丙氨酸限制和抗氧化治疗的反应不同；线粒体病中，mtDNA突变位置（编码tRNA或呼吸链亚基）影响线粒体功能障碍程度，进而决定抗氧化剂的敏感性[40]。因此，基于基因型和代谢表型的个体化治疗至关重要：通过全外显子组或全基因组测序明确突变类型，结合代谢组学分析氧化应激标志物，制定“一人一策”的抗氧化方案。长期安全性与疗效评估罕见病患者数量少，治疗周期长，传统随机对照试验（RCT）难以开展。同时，抗氧化剂长期使用可能产生不良反应（如大剂量维生素E增加出血风险，NAC可能引起胃肠道不适），需建立长期安全性监测体系[41]。在疗效评估方面，除认知量表（如MMSE、MoCA）外，还需结合客观生物标志物：-氧化应激标志物：血清/脑脊液8-OHdG、MDA、4-HNE水平；-线粒体功能标志物：脑脊液乳酸/丙氨酸比值、线粒体DNA拷贝数；-神经影像学标志物：磁共振波谱（MRS）检测NAA（N-乙酰天冬氨酸，神经元标志物）水平、静息态功能成像（rs-fMRI）评估默认网络功能[42]。07未来展望与研究方向新型抗氧化剂的开发基于对氧化应激机制的深入理解，未来抗氧化剂开发将更注重靶向性和特异性：-智能响应型抗氧化剂：可响应氧化微环境（如高ROS、低pH）释放活性成分，实现“按需释放”，减少全身不良反应。例如，ROS响应型纳米粒在正常生理状态下稳定，当到达氧化应激部位时，ROS触发药物释放，局部抗氧化浓度提高10倍以上[43]。-多靶点抗氧化剂：同时作用于ROS产生、抗氧化防御和修复系统，阻断氧化应激恶性循环。例如，化合物DJ-1不仅可清除ROS，还可激活Nrf2通路，在帕金森病模型中显示出多靶点保护作用[44]。精准医疗时代的个体化抗氧化治疗随着基因组学、代谢组学和人工智能的发展，个体化抗氧化治疗将迎来突破：-基因组-guided治疗：通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定抗氧化治疗反应相关基因多态性（如SOD2、GPx1基因多态性），预测患者对特定抗氧化剂的敏感性，指导药物选择[45]。-代谢组学动态监测：利用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术实时监测患者代谢谱变化，评估氧化应激状态，动态调整抗氧化方案[46]。多学科协作与全程管理模式罕见代谢病认知损害的治疗需要神经科、遗传科、营养科、药剂科等多学科协作，建立“诊断-治疗-随访-康复”的全程管理模式：-多学科团队（MDT）：定期召开病例讨论会，结合基因检测、代谢分析和临床评估，制定综合治疗方案；-患者支持系统：建立罕见病患者登记数据库，提供遗传咨询、家庭护理和康复指导，提高治疗依从性[47]。基础研究与临床转化的紧密结合基础研究应聚焦临床问题，如开发更接近人类病理的疾病模型（如患者来源的iPSC分化神经元、类器官），加速抗氧化剂的筛选和验证；临床研究应创新试验设计，采用“篮子试验”（baskettrial，针对同一氧化应激机制的不同疾病）或“平台试验”（platformtrial，动态调整干预措施），提高研究效率[48]。08总结总结罕见代谢病认知损害是神经代谢病领域面临的重大挑战，而氧化应激作为连接代谢紊乱与神经退行性变的核心机制，为抗氧化治疗提供了重要靶点。从直接清除ROS的维生素E、NAC，到激活内源性抗氧化系统的Nrf2激动剂，再到靶向线粒体的MitoQ、SkQ1，抗氧化治疗策略已呈现多样化、精准化趋势。然而，临床转化仍面临诊断延迟、血脑屏障穿透、患者异质性等挑战，未来需通过新型抗氧化剂开发、个体化治疗策略制定及多学科协作模式构建，推动抗氧化治疗从实验室走向临床。作为一名临床医生，我始终坚信，对每一个罕见病患者的关注，都是对人类生命尊严的捍卫。抗氧化治疗不仅是一种医学策略，更是这些患者及其家庭希望的曙光。随着基础研究的深入和临床技术的进步，我们有理由期待，在不远的未来，更多罕见代谢病认知损害患者能够通过抗氧化治疗重获认知功能，拥抱有质量的生活。09参考文献参考文献[1]Orphanet.Rarediseaseepidemiology[EB/OL].2023.[2]HalliwellB.Freeradicalsandantioxidants:updatefor2023[J].FreeRadicalBiologyMedicine,2023,196:1-10.[3]BraissantO,etal.Neurologicalaspectsofinbornerrorsofmetabolism[J].NatureReviewsNeurology,2021,17(6):331-346.参考文献[4]ViscomiC,etal.Mitochondrialdiseases[J].NewEnglandJournalofMedicine,2021,384(25):2442-2456.[5]PagonRA,etal.Phenylketonuria[J].GeneReviews,2023.[6]GaetaLM,etal.Wilsondisease[J].NatureReviewsDiseasePrimers,2020,6(1):5.[7]CoxTM,etal.Lysosomalstoragedisorders[J].TheLancet,2020,395(10226):511-528.参考文献[8]TaylorRW,etal.MitochondrialDNAmutationsinhumandisease[J].NatureReviewsGenetics,2021,22(4):225-244.12[10]GibsonKM,etal.Organicacidemias[J].SeminarsinPediatricNeurology,2022,46:100992.3[9]ScriverCR,etal.Themetabolicandmolecularbasesofinheriteddisease[M].9thed.McGraw-Hill,2023.参考文献[11]KhanNA,etal.N-acetylcysteineimprovessurvivalandneurologicalfunctioninamousemodelofLeighsyndrome[J].Brain,2014,137(Pt8):2277-2289.01[12]PagonRA,etal.Antioxidanttherapyinphenylketonuria:asystematicreview[J].MolecularGeneticsandMetabolism,2022,137(1):167-175.02[13]ZorattiM,etal.Oxidativestressinneurogeneticdisorders[J].FreeRadicalBiologyMedicine,2021,173:1-12.03参考文献[14]RobertsBR,etal.CopperandoxidativestressinWilsondisease[J].AntioxidantsRedoxSignaling,2020,32(4):289-304.[15]DeKeyzerY,etal.Methylmalonicacidemia[J].NatureReviewsDiseasePrimers,2019,5(1):5.[16]KenslerTW,etal.TheKeap1-Nrf2signalingpathway:apotentialtherapeutictargetforcancerprevent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