乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗及诊断深入培训

1乙型肝(Gan)炎肝(Gan)硬化抗病毒治疗相关问题第一页，共四十三页。2病例讨(Tao)论

患者张X，女性，50岁，因严重乏力和食欲减退3个月而就诊既往：慢性乙(Yi)型肝炎病史10年，曾用过IFN-α半年辅助检查：

HBeAg+，HBVDNA3.31×105copies/mL，ALT143IU/L。（肝脏储备功能Child-Pugh评分为12分,C级）

Cr141μmol/L，BUN12mmol/L腹部CT：肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹腔积液胃镜：食管下端中度静脉曲张第二页，共四十三页。3

该患是否应接(Jie)受抗病毒治疗，下述哪种表现的肝硬化患者应接受抗病毒治疗？A代偿期(Qi)肝硬化HBVDNA阴性失代偿期肝硬化HBVDNA阴性B代偿期肝硬化HBVDNA>104-5失代偿期肝硬化HBVDNA阳性C代偿期肝硬化HBVDNA阳性+ALT升高

失代偿期肝硬化HBVDNA阳性讨论1第三页，共四十三页。4美国消(Xiao)化协会治疗规范（2006）AASLD2007可治(Zhi)疗或观察治疗HBVDNA可测，≤104

HBVDNA可测美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见失代偿期代偿期HBVDNA≥104治疗或移植失代偿期代偿期HBVDNA不可测肝移植HBVDNA可测治疗或移植不可测观察HBVDNA≥104治疗HBVDNA可测，≤104，ALT升高治疗第四页，共四十三页。中国乙肝防治指(Zhi)南对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗推荐意见代偿期(Qi)乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg(+)：HBVDNA≥105

拷贝/ml，ALT正常或升高HBeAg(-)：HBVDNA≥104

拷贝/ml，ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBVDNA阳性，ALT正常或升高第五页，共四十三页。6肝硬化的结(Jie)局代(Dai)偿期肝硬化肝细胞癌死亡失代偿期肝硬化5年病死率14%-20%15年病死率70%-86%1每年发生率3%1每年发生率2%-8%2第六页，共四十三页。7生(Sheng)存率%13245020406010080代偿(Chang)期肝硬化失代偿期肝硬化214%55%年数01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率第七页，共四十三页。UchennaH.IloejeetalGASTROENTEROLOGY

2006;130:678–686HBVDNA载量与肝硬(Ying)化发生率的关系肝硬化累积发生(Sheng)率(年)趋势检验P<0.001n=3582第八页，共四十三页。050010001500200025003000HBVDNA(拷(Kao)贝/mL)肝硬化(Hua)发生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg阳性慢性乙型肝炎p=0·04趋势检验HBeAg阴性慢性乙型肝炎p<0·001趋势检验IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686HBVDNA载量与肝硬化发生率的关系第九页，共四十三页。10另一项(Xiang)资料慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%(Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和(He)失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和(He)70%~86%。

第十页，共四十三页。11生(Sheng)存率%13245020406010080代(Dai)偿期肝硬化失代偿期肝硬化14%55%年数01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率第十一页，共四十三页。12影响乙肝转归的因素

（自身，病(Bing)毒，环境）自发(Fa)HBeAg清除：年纪较大，ALT高，

HBV基因型B（和C比）肝硬化：年纪较大，HBVDNA水平高，

HBV基因型C，合并HCV,HDV或HIV感染，

嗜酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟肝癌：男性，家族史，年纪较大，HBeAg逆转史，肝硬化，

HBV基因型C，核心启动子突变，合并HCV感染，

酗酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟长期的HBeAg阳性和高水平HBVDNA是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素第十二页，共四十三页。13R.E.V.E.A.L研究:乙肝肝硬化发生(Sheng)

与血清HBVDNA水平密切相关随访(Fang)年数肝硬化累积发生率

(%受试者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)相关风险系数(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第十三页，共四十三页。14中(Zhong)国美国

代偿期乙型肝炎肝硬化

HBeAg阳性者的治疗(Liao)指征为HBVDNA≥105copies/ml,HBeAg阴性者为HBVDNA≥104copies/ml,ALT正常或升高。

代偿期乙型肝炎肝硬化

若ALT>2×ULN或者ALT正常或轻微升高,但血清HBVDNA水平>2000IU/ml,应当考虑抗病毒治疗。第十四页，共四十三页。15中国(Guo)美国(Guo)

失代偿期乙型肝炎肝硬化(Hua)

治疗指征为HBVDNA阳性,ALT正常或升高。

失代偿期乙型肝炎肝硬化

应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物(未提及ALT)。

第十五页，共四十三页。16A抑制病毒复制B改善肝功能，延缓疾病进展C延缓或(Huo)减少肝移植的需求D以上都是

为什么对该患进行(Xing)抗病毒治疗？通过抗病毒治疗而实现的目标?讨论2第十六页，共四十三页。17代偿期肝硬化患者治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善(Shan)肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。中国乙肝防治指南关于

乙型肝炎肝硬(Ying)化的治疗目标第十七页，共四十三页。美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗目标和(He)最终治疗目标持续抑制HBVDNA复制使组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡率和降低肝移植率首要治疗目标最终的治疗目标长期治疗第十八页，共四十三页。19A替比夫定B拉米夫定（LVD）C

恩替卡韦(Wei)（ETV）D阿德福韦（ADV）E拉米夫定+阿德福韦（LVD+ADV）

您认为对于该患者的抗病(Bing)毒初始治疗最好选择哪种药物?讨论3第十九页，共四十三页。20有(You)关治疗方案选择的重要因素AASLD，APASL指南指出：在选择治疗方案时应充分考虑它的风(Feng)险与利益Efficacy(疗效)Resistance(耐药)Safety(安全性)Administration

(给药途径)Costs(费用)第二十页，共四十三页。212007AASLD有关

乙(Yi)型肝炎肝硬化患者的治疗指南肝硬化HBeAgHBVDNA治疗策略代偿性阳性或阴性不可测≤104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性≥104初始治疗可用LAM、AVD、ETV、或LdT

由于LAM和LdT高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV联合治疗或ETV。必要时肝移植。第二十一页，共四十三页。22美国(Guo)失代偿期肝硬化患者的治疗指南AASLD指南(2007)美国消化协会治疗规范(2006)治疗对象HBVDNA可测HBVDNA可测选择的药物首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1治疗时间长期长期其他建议考虑肝移植考虑肝移植1

干扰素alfa-2b和peg干扰素alfa-2a列(Lie)为禁忌第二十二页，共四十三页。23获准治疗乙(Yi)肝药物比较IFN

拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定适应症HBeAg+,ALT正常无指征无指征无指征无指征无指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†治疗持续时间HBeAg+,慢性肝炎4-12个月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年给药途径皮下口服口服口服口服副作用多忽略潜在肾毒性忽略忽略耐药发生率-1年20%5年70%1年没有5年20%2年<1%^2年25%费用*高低中高中†:不推荐使用，由于耐药发生率高；*:给予治疗1年所需费用；#:长效干扰素获准12个月治疗**:至少连(Lian)续12个月的治疗，在抗HBe转换后至少治疗6个月；^:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；第二十三页，共四十三页。24联合治(Zhi)疗潜在优势：增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发(Fa)生；潜在不利：增加费用增加药物毒性药物相互作用研究发现没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生第二十四页，共四十三页。25

对于治疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸）类似物治疗至少6个月HBVDNA下降<2log,应改变(Bian)治疗方案继续治疗。第二十五页，共四十三页。261.LaiCL,etal.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINEFORCHRONICHEPATITISB:FIRST-YEARRESULTSFROMTHEINTERNATIONALPHASEIIIGLOBETRIAL;Hepatology2005;42(Suppl1):748A(abstractLB01);2.LauG,etal.,PeginterferonAlfa-2a,Lamivudine,andtheCombinationforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2005;352:2682–2695;3.ChangT-T,etal.,AComparisonofEntecavirandLamivudineforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1000–1010;4.LaiCL,etal.,EntecavirversusLamivudineforPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1011–1020;5.MarcellinP,etal.,AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB;NEJM2003;348:808–816;6.MarcellinP,etal.,PeginterferonAlfa-2aAlone,LamivudineAlone,andtheTwoinCombinationinPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2004;348:1206–1217;HadziyannisSJ,etal.NEJM2003;348:800–807对当前可靠资料的总结–非来自(Zi)头对头研究PegIFN#

拉(La)米夫定*阿德福韦#

替比夫定*HBVDNA达到不可测水平的患者比例（%）2136256760020406080HBeAg(+)

HBeAg(-)0204060801006372519088*不可测<300拷贝/毫升#不可测<400拷贝/毫升恩替卡韦*HBVDNA抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者1年疗效比较第二十六页，共四十三页。27恩替卡韦抗病毒治疗24周(Zhou)的疗效及其与阿德福韦德比较o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR测得的(De)HBVDNA的平均改变(log10

拷贝/mL)Numberwithmeasurements

33ETV0.5:

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

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33

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33

33

33

33

33

33ADV10:

32

32

32

32

32

32

32治疗时间（天）

ETV0.5mgADV10mgN=33N=32lllooo-6.97-4.8424周时病毒载量的下降第二十七页，共四十三页。2858%48周(Zhou)85%96周(Zhou)90%144周恩替卡韦长期治疗的疗效

—

HBVDNA<300拷贝/毫升的患者比例逐年增加

n69/119100/118107/119

HBVDNA<300拷贝/毫升的患者比例(%)第二十八页，共四十三页。29A能使肝组(Zu)织学改善B只能延缓肝组织学进展

持(Chi)续抑制HBVDNA的复制，能否使肝组织学得到改善？讨论4第二十九页，共四十三页。30不同核苷(酸)类似(Si)物抗病毒治疗48周的肝组织学改善状况ChangTT,APASL2006肝组织(Zhi)学改善患者比例(%)第三十页，共四十三页。31不同核苷(酸)类似物初始治疗中重度肝纤维化患者48周的(De)肝组织学改善状况患者比(Bi)例(%)0102030405060-20-10改善*†没进展†恶化†恩替卡韦拉米夫定57035492865923153285HBeAg+HBeAg-*改善=Ishak评分改善：自基线下降≥1分；恶化：自基线增加≥1分†基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者第三十一页，共四十三页。32肝硬化患者的抗病毒治(Zhi)疗期限及监测?A认为肝硬化患者应长期和无限期治疗B应选用安全性好的核苷类似物直至患者HBVDNA阴性，HBsAg消失为止C治疗前和治疗过程中应注意监测肾功能，尤其是应用可引起肾脏损害的药物时D治疗期间每3个(Ge)月进行1次耐药监测E以上均正确讨论5第三十二页，共四十三页。33核苷类似物疗(Liao)程的建议HBeAg阳性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBeAg血清学转换，并且在(Zai)抗HBe出现后继续完成6个月的治疗。(I)HBeAg阴性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBsAg消失。(I)代偿性肝硬化-这些患者需要长期治疗。不过，在HBeAg阳性患者中如果确认患者达到HBeAg血清学转换并完成了6个月的巩固治疗，和在HBeAg阴性患者中如果确认患者达到HBsAg消失，则治疗可以停止。(II-3)失代偿肝硬化和肝移植后乙肝再发-推荐终身治疗。(II-3)第三十三页，共四十三页。34病毒耐药的临床(Chuang)结局耐药病毒的出现使后续治疗的药物疗效降低耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处病毒反弹,血清ALT升(Sheng)高,HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高第三十四页，共四十三页。35耐药对肝硬化患者(Zhe)生存率的影响趋(Qu)势检验P=0.001无疾病生存率N=59持续病毒抑制YMDD突变没有抑制病毒时间（月）根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系(P=0.001通过logranktest)第三十五页，共四十三页。36获准治疗乙肝(Gan)药物比较IFN

拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定适应症HBeAg+,ALT正常无指征无指征无指征无指征无指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†治疗持续时间HBeAg+,慢性肝炎4-12个月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年给药途径皮下口服口服口服口服副作用多忽略潜在肾毒性忽略忽略耐药发生率-1年20%5年70%1年没有5年20%2年<1%^2年25%费用*高低中高中*:给予治疗1年所需费用；#:长效干扰素获准12个月(Yue)治疗**:至少连续12个月的治疗，在抗HBe转换后至少治疗6个月；^:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；第三十六页，共四十三页。37核苷(酸)类似物初始治疗(Liao)患者耐药发生率<<基因型耐药或(Huo)耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率第三十七页，共四十三页。38Adaptedfrom:HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14)LaiC-L,etal.

ClinInfDis2003;36:687–696,ADVPI耐药置换的发(Fa)生率(%)疗程(Cheng)（年）拉米夫定

阿德福韦HBeAg阴性恩替卡韦阿德福韦HBeAg阳性核苷初治患者基因型耐药的发生率123452038496669522394203111829<1<1<10102030405060708090100<1替比夫定HBeAg阳性*替比夫定HBeAg阴性**注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者-基因型耐药发生率可能更高第三十八页，共四十三页。39初治患者pIFN,ADV和ETV被推荐为治疗由于耐药率高，LVD和LdT不被推荐为优选治疗经治患者建议ADV和LVD联(Lian)合用药治疗LVD耐药(或LdT耐药)ETV可以作为LVD失效后的一个治疗选择警示:LVD耐药是产生ETV耐药前提条件伴HBVDNA可检测的肝硬化患者代偿性肝硬化ADV和ETV被推