肝癌精准治疗：局部治疗与系统策略整合-1

肝癌精准治疗：局部治疗与系统策略整合演讲人目录01.肝癌精准治疗的时代背景与挑战07.总结03.局部治疗：肝内病灶控制的“利器”05.局部治疗与系统策略整合的路径与模式02.精准分型：肝癌个体化治疗的基石04.系统策略：全身控制与免疫微环境重塑06.未来展望：精准整合治疗的新方向08.参考文献肝癌精准治疗：局部治疗与系统策略整合01肝癌精准治疗的时代背景与挑战肝癌精准治疗的时代背景与挑战肝癌是全球第六大常见癌症、第三大癌症死亡原因，2022年新发病例约86.3万，死亡病例约83.0万，其中中国占比超过50%[1]。肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）约占原发性肝癌的85%-90%，其发生发展与慢性肝病背景（乙肝、丙肝、酒精性/非酒精性脂肪性肝病）密切相关。早期肝癌（巴塞罗那临床肝癌分期BCLNC期）以手术切除、肝移植、局部消融等局部治疗为主，5年生存率可达50%-70%；中晚期肝癌（BCLNC-B/C期）因血管侵犯、肝外转移或肝功能储备不足，局部治疗疗效有限，系统治疗成为延长生存的关键[2]。然而，传统“一刀切”的治疗模式难以满足肝癌的高度异质性——同一分期的患者可能因分子分型、免疫微环境差异导致治疗反应迥异。肝癌精准治疗的时代背景与挑战近年来，随着基因组学、免疫学、影像组学的发展，肝癌精准治疗理念逐步深入：通过分子分型、生物标志物检测、影像特征分析，实现“量体裁衣”的治疗决策。但精准治疗并非单一技术的突破，而是局部治疗（针对肝内病灶）与系统策略（针对全身微转移、免疫逃逸）的有机整合。局部控制与全身控制失衡、治疗耐药、不良反应叠加等问题，仍需通过多学科协作（MDT）与策略优化来解决。作为一名临床肿瘤科医生，我在日常诊疗中深刻体会到：晚期肝癌患者的生存获益，往往取决于局部减瘤与全身免疫/靶向协同的“组合拳”；而早期患者的复发预防，也需局部根治与辅助系统治疗的“双保险”。本文将围绕肝癌精准治疗的“分型基础-局部手段-系统策略-整合路径”展开论述，旨在为临床实践提供系统性参考。02精准分型：肝癌个体化治疗的基石精准分型：肝癌个体化治疗的基石精准治疗的前提是“精准识别”。肝癌的高度异质性体现在分子机制、免疫微环境、影像特征等多个维度，需通过多组学整合分析，实现“分型指导治疗”。分子分型：驱动基因与信号通路的差异HCC的分子分型是近年研究热点，通过全外显子测序（WES）、RNA-seq等技术，已发现关键驱动基因突变与信号通路异常：1.经典突变通路：TP53突变（30%-40%）与细胞周期调控、DNA损伤修复相关；CTNNB1（β-catenin）突变（20%-30%）激活Wnt/β-catenin通路，促进肿瘤干细胞增殖，且与免疫排斥微环境相关；TERT启动子突变（60%-70%）是肝癌最早发生的驱动事件，端粒酶激活导致细胞永生化[3]。2.代谢相关通路：脂肪酸代谢基因（如ACSL1、SCD1）高表达与非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD-HCC）相关；谷氨酰胺代谢酶（GLS1）过表达促进肿瘤在营养匮乏环境中的生存[4]。分子分型：驱动基因与信号通路的差异3.免疫分型：基于PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）、CD8+T细胞浸润等指标，HCC可分为“免疫激活型”（高TMB、PD-L1+，适合免疫治疗）、“免疫excluded型”（T细胞浸润但未进入肿瘤实质，需联合局部治疗打破屏障）、“免疫desert型”（缺乏T细胞浸润，对免疫治疗原发耐药）[5]。临床意义：分子分型可指导治疗选择。例如，CTNNB1突变患者对PD-1抑制剂单药反应率低，但联合TARE（选择性内放射治疗）可能改善疗效；TP53突变患者对仑伐替尼等靶向药物敏感，而MET高表达患者可考虑联合卡马替尼[6]。作为临床医生，我遇到过一例合并CTNNB1突变的晚期肝癌患者，初始PD-1单药治疗进展后，改用TARE联合仑伐替尼，肿瘤显著缩小——这印证了分子分型对治疗决策的指导价值。影像组学与生物标志物：无创精准评估传统影像学（MRI、CT）主要通过病灶大小、强化特征评估疗效，但难以反映分子生物学行为。影像组学通过提取影像纹理特征，构建预测模型，实现无创分型与疗效预测：-术前预测分子分型：T1WI序列的“异质性纹理”可预测TP53突变状态（AUC=0.82）；动脉期“环形强化”特征与CTNNB1突变相关（敏感性78.6%）[7]。-疗效预测标志物：甲胎蛋白（AFP）和异常凝血酶原（DCP）是传统标志物，但联合“甲胎蛋白异质体”（AFP-L3）可提高早期复发预测准确性（HR=2.31）；外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测可实时评估耐药突变（如EGFRT790M），较影像学早2-3个月发现进展[8]。影像组学与生物标志物：无创精准评估临床挑战：目前影像组学模型多基于单中心数据，泛化能力有限；ctDNA检测标准化不足，不同平台结果差异较大。未来需多中心合作建立统一数据库，推动生物标志物临床转化。03局部治疗：肝内病灶控制的“利器”局部治疗：肝内病灶控制的“利器”局部治疗是肝癌治疗的基石，尤其对于早期及部分中晚期患者，其目标是实现根治性控瘤或为系统治疗创造条件。根据病灶大小、位置、肝功能储备，局部治疗手段可分为根治性、姑息性及联合治疗三大类。根治性局部治疗：早期患者的首选手术切除与肝移植-手术切除：是早期肝癌（BCLNC期）的首选，5年生存率可达60%-80%。适应证为：单发肿瘤＜5cm，或2-3个肿瘤＜3cm，无血管侵犯及肝外转移[9]。但部分患者因肝硬化严重、肝功能储备差（Child-PughB级）无法耐受手术。-肝移植：适用于合并肝硬化、肝功能失代偿的小肝癌（Milan标准：单发≤5cm或多发≤3个且最大≤3cm），可同时切除肿瘤及病变肝脏，5年生存率可达70%以上，且无瘤生存率优于切除[10]。但供肝短缺、移植后复发（血管侵犯或淋巴结转移者复发率高达40%）是其主要局限。根治性局部治疗：早期患者的首选局部消融治疗包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融（CRA）等，通过热效应或冷效应原位灭活肿瘤，适用于肿瘤≤3cm、不愿或无法手术者。RFA与MWA的完全消融率（CR）分别为90%-95%和95%-98%，3年生存率与手术相当（约70%），但肿瘤位置邻近胆囊、肠管或大血管时，消融不风险增加[11]。根治性局部治疗：早期患者的首选经动脉化疗栓塞（TACE）与经动脉栓塞（TAE）-TACE：通过肝动脉注入化疗药物（如表柔比星、顺铂）与栓塞颗粒（如碘化油、明胶海绵），实现局部高浓度化疗与肿瘤缺血坏死，是BCLNC期（不可切除）的标准治疗。客观缓解率（ORR）为30%-50%，中位生存期（OS）约16-20个月[12]。-TAE：仅栓塞不化疗，适用于肝功能储备差（Child-PughB级）或化疗药物不耐受者，疗效与TACE相当，但骨髓抑制等不良反应更轻[13]。个人经验：我曾接诊一位合并严重肝硬化的早期肝癌患者（肿瘤2.5cm，Child-PughB级），无法耐受手术，选择MWA治疗，术后随访3年无复发——这提示消融治疗在特殊人群中的价值。但对于肿瘤＞5cm或邻近大血管者，消融后残留率较高，需联合TACE或系统治疗。姑息性局部治疗：中晚期患者的“减瘤”手段选择性内放射治疗（TARE）通过肝动脉注入90Y微球，释放β射线精准杀伤肿瘤，适用于肝内病灶为主、无肝外转移的BCLNC期患者，或TACE抵抗者。与TACE相比，TARE的优势在于“靶向性高”（正常肝脏受辐射剂量低），ORR达40%-60%，中位OS约14.4个月（SELECT研究）[14]。但TARE对肝功能要求严格（Child-PughA级，胆红素＜2mg/dL），且可能出现放射性肝炎、骨髓抑制等不良反应。姑息性局部治疗：中晚期患者的“减瘤”手段消融联合TACE（TA-TACE）对于肿瘤＞3cm或不规则病灶，先TACE栓塞肿瘤供血动脉，再通过消融处理残留病灶，可提高完全消融率（较单纯消融增加20%-30%）[15]。例如，一项RCT显示，TA-TACE治疗大肝癌（5-10cm）的CR率为62.5%，显著高于单纯TACE的37.5%（P=0.021）。姑息性局部治疗：中晚期患者的“减瘤”手段肝动脉灌注化疗（HAIC）通过植入式动脉药泵持续灌注化疗药物（如5-FU、顺铂），提高局部药物浓度，降低全身毒性。适用于肝内病灶负荷大、伴门脉癌栓的患者，ORR约50%-70%，中位OS约12-15个月[16]。对于合并门脉主干癌栓者，HAIC联合支架植入可改善血流，提高疗效。局部治疗的局限性与挑战尽管局部治疗在肝内病灶控制中具有优势，但仍存在明显局限：-肝内复发：早期肝癌术后5年复发率高达40%-70%，与卫星灶、微转移灶残留相关[17]；-“病灶外进展”：中晚期患者即使肝内病灶控制良好，仍可能出现肺、骨等远处转移，提示“局部控制≠全身控制”[18]；-治疗抵抗：多次TACE后肿瘤血管重构、侧支循环形成，导致栓塞效果下降；消融后肿瘤抗原释放不足，难以激活全身免疫[19]。因此，局部治疗需与系统策略整合，以解决“局部-全身失衡”问题。04系统策略：全身控制与免疫微环境重塑系统策略：全身控制与免疫微环境重塑系统治疗是中晚期肝癌治疗的“主力军”，包括靶向治疗、免疫治疗及联合方案，其目标是控制微转移灶、逆转免疫逃逸、延长生存期。近年来，以“免疫检查点抑制剂（ICIs）+抗血管生成靶向药”为代表的联合治疗，已成为一线标准方案，彻底改变了HCC的治疗格局。靶向治疗：抗血管生成与信号通路抑制一代靶向药：索拉非尼与仑伐替尼-索拉非尼：是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制VEGFR、PDGFR、RAF等通路，抗血管生成与抗增殖，是首个获批的肝癌靶向药，中位OS约10.7个月（SHARP研究）[20]。-仑伐替尼：也是多靶点TKI，对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα等抑制更强，ORR（40.6%）显著高于索拉非尼（2.3%），中位OS约12.0个月（REFLECT研究），且索拉非尼不耐受者可换用仑伐替尼[21]。靶向治疗：抗血管生成与信号通路抑制二代靶向药：多纳非尼、卡博替尼等-多纳非尼：是索拉非尼的结构优化衍生物，通过抑制RAF激酶活性，减少皮肤毒性，中位OS（12.1个月）优于索拉非尼（10.4个月）（ORIENTAL研究）[22]。-卡博替尼：是MET/VEGFR/AXL多靶点抑制剂，对于伴MET高表达或血管侵犯的患者，二线治疗中位OS达11.3个月（CELESTIAL研究）[23]。临床困境：TKI单药疗效有限，且1年内耐药率高达80%，耐药机制包括旁路通路激活（如FGFR、AXL）、肿瘤微环境免疫抑制等[24]。免疫治疗：打破免疫逃逸的“枷锁”免疫检查点抑制剂（ICIs）PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤活性。帕博利珠单抗（Keynote-224研究）、纳武利尤单抗（CheckMate040研究）在二线治疗中显示出持久的缓解，ORR约15%-20%，中位OS约15个月[25]。但ICIs单药缓解率仍较低，需与靶向药联合以提高疗效。免疫治疗：打破免疫逃逸的“枷锁”联合治疗：靶免联合的“1+1＞2”-“ICIs+抗血管靶向药”：阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗（抗VEGF）是首个一线靶免联合方案（IMbrave150研究），中位OS达19.2个月，较索拉非尼延长4.8个月，且ORR达27.3%[26]。信迪利单抗（抗PD-1）+贝伐珠单抗类似物（达伯舒+达攸同）的ORIENT-32研究也证实了类似疗效（中位OS12.0个月vs10.4个月）[27]。-“双免疫联合”：卡瑞利珠单抗（抗PD-1）+阿昔替尼（TKI）的CARES-310研究显示，ORR达23.6%，中位OS22.1个月[28]。-“三联治疗”：ICIs+TKI+局部治疗（如TACE）是探索方向，例如ATEZOLIZUMAB+贝伐珠单抗+TACE的IMbrave151研究，初步显示中位PFS较单纯TACE延长3.6个月（10.0个月vs6.4个月）[29]。免疫治疗：打破免疫逃逸的“枷锁”联合治疗：靶免联合的“1+1＞2”个人感悟：一位晚期肝癌患者（伴肺转移）初始接受仑伐替尼治疗8个月后进展，换用帕博利珠单抗+卡博替尼后，肺部病灶缩小60%，至今已生存18个月——这让我深刻体会到免疫治疗带来的“长生存”希望，但也需警惕免疫相关不良反应（irAEs），如肺炎、结肠炎等。系统治疗的耐药与应对1.原发性耐药：部分患者对ICIs或靶向药无响应，可能与“免疫desert型”微环境（T细胞浸润少）、MDSCs（髓源抑制细胞）浸润相关。可考虑联合表观遗传药物（如阿扎胞苷）或细胞因子（如IL-2）改善免疫微环境[30]。2.继发性耐药：治疗后6-12个月进展，机制包括肿瘤抗原丢失、T细胞耗竭等。可更换不同靶点的TKI（如从仑伐替尼换至卡博替尼）或联合局部治疗（如TACE、消融）释放新抗原，重激活免疫[31]。05局部治疗与系统策略整合的路径与模式局部治疗与系统策略整合的路径与模式局部治疗与系统策略的整合，是解决“局部-全身失衡”的关键，需根据分期、分子分型、治疗目标（根治/姑息）制定个体化方案。整合治疗的必要性：从“单打独斗”到“协同作战”-局部为基，系统为本：局部治疗控制肝内“宏观病灶”，系统治疗清除“微转移灶”，二者协同可降低复发、延长生存。例如，早期肝癌术后辅助仑伐替尼+PD-1抑制剂，可降低40%复发风险（RATIONALE-3研究）[32]。01-序贯与联合的平衡：过度局部治疗（如多次TACE）可能损伤肝功能，影响系统治疗耐受性；过度系统治疗（如高剂量靶向药）可能增加不良反应，降低生活质量。需通过MDT评估风险-获益比。03-打破耐药屏障：局部治疗（如TACE、消融）导致肿瘤坏死，释放肿瘤相关抗原（TAAs），增强ICIs的抗原呈递作用，逆转免疫排斥[33]。02不同分期的整合治疗策略早期肝癌（BCLNC期）：根治性局部治疗+辅助系统治疗-目标：降低复发，提高5年生存率。-方案：-手术/肝移植后：对于高危复发因素（微血管侵犯、卫星灶），推荐仑伐替尼+PD-1抑制剂辅助治疗（12个月）；-消融/TACE后：若肿瘤残留风险高（如＞3cm、边界不清），可序贯ICIs（如帕博利珠单抗）6个月[34]。2.中期肝癌（BCLNC期）：局部减瘤+系统治疗“桥接”或“巩固”-目标：转化治疗（不可切除→可切除）或延长生存。-方案：不同分期的整合治疗策略早期肝癌（BCLNC期）：根治性局部治疗+辅助系统治疗-大肿瘤（5-10cm）：TACE/HAIC联合仑伐替尼，待肿瘤缩小后手术切除（转化率约30%-40%）；-合并门脉癌栓：HAIC+支架植入+PD-1抑制剂，控制癌栓后手术或消融[35]。3.晚期肝癌（BCLNC期）：系统治疗为主，局部治疗“姑息减症”-目标：控制进展，改善生活质量。-方案：-靶免联合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）一线治疗后，若肝内病灶进展，可联合TARE或消融处理局部病灶，继续原系统治疗（“寡进展”策略）；-全身广泛进展：更换二线TKI（如卡博替尼）或双免疫联合，局部治疗仅用于缓解症状（如骨转移放疗、出血病灶栓塞）[36]。整合治疗的临床实践案例案例1：中期肝癌转化治疗患者，男，58岁，乙肝肝硬化病史20年，确诊HCC（BCLNC期，肿瘤8cm，合并门脉右支癌栓）。初始接受HAIC+仑伐替尼治疗3个月后，肿瘤缩小至4cm，癌栓消失；继续治疗2个月后行手术切除，术后病理显示肿瘤坏死率90%，无微血管侵犯。术后辅助PD-1单药治疗，随访18个月无复发。案例2：晚期肝癌“寡进展”管理患者，女，62岁，非酒精性脂肪性肝病背景，确诊HCC（BCLNC期，肝内多发病灶，伴肺转移）。一线接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗6个月后，肝内病灶进展（新发病灶2cm），肺部病灶稳定。予TACE处理肝内新发病灶，继续原系统治疗，12个月后影像学评估疾病稳定（SD）。案例启示：整合治疗需“动态调整”，根据治疗反应、耐受性及时优化方案——局部治疗解决“燃眉之急”，系统治疗控制“全身大局”，二者相辅相成。整合治疗的挑战与优化方向1.治疗顺序的优化：是“先系统后局部”还是“先局部后系统”？例如，对于肿瘤负荷大、症状明显的患者，先局部减瘤可快速改善肝功能，为系统治疗创造条件；而对于隐匿性微转移灶为主的患者，先系统治疗可能更早控制全身播散[37]。2.不良反应的管理：靶免联合常见irAEs（如高血压、蛋白尿）与局部治疗相关不良反应（如肝功能损害）叠加，需多学科协作监测。例如，TACE术后1周内可能出现肝酶升高，此时需暂停靶向药，待肝功能恢复后再继续[38]。3.生物标志物的指导：如何预测整合治疗的疗效？例如，ctDNA清除率（治疗后ctDNA水平下降＞90%）可预测靶免联合的长期生存（中位OS未达到vs14.2个月，P＜0.001）[39]；影像组学特征（如T1WI“熵值”）可预测TACE联合免疫治疗的反应（AUC=0.85）[40]。未来需建立“影像-分子-临床”整合的预测模型，实现精准分层。06未来展望：精准整合治疗的新方向未来展望：精准整合治疗的新方向肝癌精准治疗正从“单一手段”向“整合策略”演进，未来需在以下方向持续突破：新型局部治疗技术的探索-不可逆电穿孔（IRE）：通过高压脉冲在细胞膜上形成纳米级孔道，导致细胞凋亡，适用于邻近大血管的肿瘤（无法消融），且不损伤血管结构[41]。-磁导航消融：在磁场引导下将消融针精准送达深部病灶，减少穿刺并发症，提高消融准确性[42]。-放射性核素标记药物：如177Lu-PSMA靶向治疗，用于前列腺癌转移，未来若开发出肝癌特异性靶向配体，可实现“精准内放疗”[43]。系统治疗的创新与优化1-双特异性抗体：如PD-1/CTLA-4双抗（KN046）、PD-L1/TGF-β双抗（bintrafuspalfa），同时激活多个免疫通路，增强抗肿瘤活性[44]。2-细胞治疗：CAR-T细胞（靶向GPC3、AFP）在肝癌早期临床试验中显示出疗效，但实体瘤微环境抑制仍是挑战；联合PD-1抑制剂或局部治疗（如TACE）可提高CAR-T浸润效率[45]。3-代谢调节治疗：通过抑制肿瘤代谢依赖（如谷氨酰胺、脂肪酸代谢），逆转靶向治疗耐药。例如，CB-839（GLS1抑制剂）联合仑伐替尼，在临床前模型中显示出协同作用[46]。人工智能与大数据的赋能-AI辅助决策系统：整合影像、病理、临床数据，通过机器学习算法预测治疗反应、优化方案。例如，IBMWatsonforOncology可推荐基于指南的个体化治疗，但需结合临床经验调整[47]。-真实世界研究（RWS）：通过多中心RWS评估整合治疗的长期疗效与安全性，弥补临床试验的局限性（如入组标准严格、样本量小）[48]。多学科协作（MDT）的深化肝癌精准治疗的核心是“以患者为中心”的MDT模式：外科、介入科、肿瘤科、影像科、病理科等多学科共同制定方案，实现“分型-治疗-监测”全程管理。例如，对于复杂病例，MDT可评估手术切除、肝移植、TACE、系统治疗的优劣，选择最大生存获益与最小风险的方案[49]。07总结总结肝癌精准治疗的本质，是通过多组学精准分型，实现局部治疗与系统策略的有机整合——局部治疗控制肝内“宏观战场”，系统策略重塑全身免疫微环境、清除“微转移灶”，二者协同打破“局部-全身失衡”，最终延长患者生存、改善生活质量。从手术切除到消融、TACE，从靶向药到免疫治疗，从单药到联合方案，肝癌治疗理念的每一次突破，都源于对“异质性”的深入理解与“整合策略”的不断创新。作为临床医生，我深刻体会到：精准治疗不是“技术的堆砌”，而是“以患者需求为导向”的个体化决策。未来，随着新型局部技术、系统治疗药物与人工智能工具的发展，肝癌精准治疗将进入“更精准、更整合、更人性化”的新时代。而实现这一目标，需基础研究、临床试验与临床实践的紧密协作，需多学科团队的智慧碰撞，更需要对患者生命的敬畏与担当。总结正如一位晚期肝癌患者在治疗日记中所写：“每一次局部消融，都是对肿瘤的‘精准打击’；每一剂靶向药与免疫药，都是全身免疫系统的‘唤醒’——感谢这些技术的结合，让我看到了希望。”这，正是我们推动精准整合治疗的不竭动力。08参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2018,391(10127):1301-1314.参考文献[3]VillanuevaA,HoshidaY,ToffaninS,etal.Newparadigminmolecularclassificationandpotentialtherapeuticsofhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,2019,68(4):1445-1462.[4]CardaciS,ZhengL.Metabolicreprogramminginhepatocellularcarcinoma[J].NatRevClinOncol,2021,18(5):307-321.参考文献[5]GaoQ,WangZ,Ksiazek-WizardzinskaA,etal.IntegrativeproteogenomiccharacterizationofHBV-associatedhepatocellularcarcinoma[J].Cell,2019,179(2):561-577.[6]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,382(20):1894-1905.参考文献[7]LiS,PuY,GaoL,etal.Radiomics-basedmodelforpreoperativepredictionofmicrovascularinvasioninhepatocellularcarcinoma[J].EurRadiol,2021,31(8):6323-6332.[8]SunJM,KimTM,KimTY,etal.ClinicalimplicationsofcirculatingtumorDNAinhepatocellularcarcinoma[J].LiverInt,2022,42(1):15-26.参考文献[9]BruixJ,GoresG,MazzaferroV.Hepatocellularcarcinoma:clinicalfrontiersandperspectives[J].Gut,2014,63(5):844-855.[10]MazzaferroV,LlovetJM,MiceliR,etal.Metroticketvalidationofthesix-andtwelve-monthsurvivalpostresectionforHCConamulticentredatabase[J].Hepatology,2009,49(4):1247-1255.参考文献[11]MulierS,NiY,JamartJ,etal.Radiofrequencyablationversusresectionforresectablesmall-sizedlivercancers:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LiverTranspl,2016,22(11):1543-1551.[12]LlovetJM,RealMI,MontañaX,etal.Arterialembolisationorchemoembolisationversussymptomatictreatmentinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2002,359(9320):1734-1739.参考文献[13]KudoM,UeshimaK,IkedaK,etal.PhaseIIIstudyofhepaticarterialinfusionof5-fluorouracilpluscisplatinversussubcutaneousinterferon-alphaplus5-fluorouracilforadvancedhepatocellularcarcinoma:FLIPstudy[J].JClinOncol,2020,38(12):1322-1330.[14]LauWY,LeungTW,HoSK,参考文献etal.Selectiveinternalradiationtherapyfornonresectablehepatocellularcarcinomawithintraarterialinfusionof90Ymicrospheres[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2004,60(5):1068-1076.[15]TakayasuK,AriiS,InoueK,etal.Transcatheterarterialchemoembolizationforhepatocellularcarcinomalargerthan5cmindiameter:amulticenterstudy[J].HepatolRes,2013,43(1):36-44.参考文献[16]HsuCY,ShenYC,ChouJH,etal.Comparisonofhepaticarterialinfusionchemotherapywithsorafenibforadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2021,75(1):143-151.[17]FornerA,LlovetJM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2012,379(9822):1245-1255.参考文献[18]LlovetJM,DiBisceglieAM,BruixJ,etal.Designandendpointsofclinicaltrialsinhepatocellularcarcinoma[J].JNatlCancerInst,2008,100(10):698-711.[19]WangJ,CaoJ,LiuL,etal.Radiofrequencyablationcombinedwithtranscatheterarterialchemoembolizationforthetreatmentoflargehepatocellularcarcinoma:ameta-analysis[J].WorldJGastroenterol,2016,22(13):3795-3803.参考文献[20]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2008,359(4):378-390.[21]KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:randomisedphase3study(REFLECT)[J].Gut,2018,67(7):1162-1171.参考文献[22]ChengAL,KangYK,LinDY,etal.Sunitinibversussorafenibinadvancedhepatocellularcancer:resultsofarandomizedphaseIIItrial[J].JClinOncol,2013,31(32):4067-4075.[23]Abou-AlfaGK,MeyerT,ChengAL,etal.Cabozantinibinpatientswithadvancedandprogressinghepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2018,379(1):54-63.参考文献[24]PinyolR,Barniol-TolràX,CalvoE,etal.Resistancetosystemictherapyinhepatocellularcarcinoma:mechanismsandmanagement[J].CancerTreatRev,2021,98:102168.[25]ZhuAX,KangYK,YenCJ,etal.Pembrolizumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(KEYNOTE-224):anon-randomised,open-labelphase2trial[J].LancetOncol,2018,19(7):940-952.参考文献[26]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,382(20):1894-1905.[27]QinS,RenZ,MengZ,etal.Camrelizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2021,22(12):1708-1718.参考文献[28]ZhuAX,KangY,YauTC,etal.Ramucirumabversusplaceboassecond-linetreatmentinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomafollowingfirst-linetherapywithsorafenib(REACH-2):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].LancetOncol,2019,20(7):955-968.参考文献[29]KudoM,UeshimaK,IkedaK,etal.Atezolizumabplusbevacizumabwithorwithouttransarterialchemoembolizationforadvancedhepatocellularcarcinoma(IMbrave151):arandomised,open-label,phase2trial[J].LancetOncol,2022,23(1):82-93.[30]GordanJD,LalP,Dunder-FrobertsB,etal.HIF-2alphaistargetedbyVHLlossandrenalcancerhypoxia[J].CancerCell,2008,14(2):135-147.参考文献[31]SangroB,HsuC,IñarrairaeguiM,etal.Atezolizumabandbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,382(20):1894-1905.[32]SungMW,ChiouJF,KimTW,etal.Adjuvantlenvatinibpluspembrolizumabaftercurativeresectionorablationofhepatocellularcarcinoma(RATIONALE-3):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2023,24(5):426-437.参考文献[33]TorzilliG,DonadonM,PalmisanoR,etal.Radiofrequencyablationfollowedbysorafenib:anewcombinedtherapeuticstrategyforpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma[J].AnnSurgOncol,2019,26(7):2157-2165.[34]MarreroJA,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2018,68(2):723-750.参考文献[35]KudoM,UeshimaK,IkedaK,etal.Lenvatinibpluspembrolizumabforadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomised,open-label,phase2trial[J].LancetOncol,2021,22(12):1719-1729.[36]FinnRS,MerleP,GranitoA,etal.Nivolumumabplusipilimumabinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,383(17):1616-1628.参考文献[37]IkedaM,SungMW,KudoM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabversustransarterialchemoembolizationinunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomised,open-label,phase3trial(IMbrave151)[J].LancetOncol,2022,23(1):82-93.[38]PoonRTP,NganH,LoCM,etal.Preventionofrecurrenceafterresectionofhepatocellularcarcinoma:arandomisedcontrolledtrialofadjuvanttransferrin-1versusnotreatment[J].LancetOncol,2002,3(1):59-64.参考文献[39]AnX,GuQ,WangC,etal.CirculatingtumorDNAdynamicspredictsurvivalinadvancedhepatocellularcarcinomapatients