肝癌靶向与免疫联合的临床转化进展

肝癌靶向与免疫联合的临床转化进展演讲人2026-01-10CONTENTS肝癌靶向与免疫联合的临床转化进展肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择临床转化进展：从“关键研究”到“临床实践”面临的挑战与未来方向：从“广谱获益”到“精准医疗”总结与展望：联合治疗时代下的肝癌精准医疗之路目录01肝癌靶向与免疫联合的临床转化进展ONE02肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择ONE肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择作为一名长期深耕肝癌临床与转化研究的工作者，我亲历了肝癌治疗从“束手无策”到“多点开花”的艰难历程。原发性肝癌是全球发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占比超过90%。我国作为肝癌高发国家，每年新发病例和死亡病例约占全球一半，患者常伴有乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化等基础疾病，确诊时多已处于中晚期，能手术切除的患者不足30%，系统治疗是中晚期患者的核心需求。在过去十年，肝癌系统治疗经历了从“化疗时代”到“靶向时代”再到“免疫时代”的跨越式发展。索拉非尼作为首个一线靶向药物（2007年），开启了分子靶向治疗的大门，但其客观缓解率（ORR）仅约2-3%，中位无进展生存期（mPFS）约2.8个月，中位总生存期（mOS）约10.7个月，疗效有限。肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择随后，仑伐替尼（2018年）、瑞戈非尼（2017年）、卡博替尼（2019年）、雷莫西尤单抗（2020年）等靶向药物相继获批，虽在一定程度上改善了患者生存，但单药治疗仍面临“缓解率低、耐药快、生存获益有限”的瓶颈。免疫治疗的崛起为肝癌治疗带来突破性进展。以PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）通过解除肿瘤微环境的免疫抑制，重新激活T细胞抗肿瘤活性。帕博利珠单抗（2018年）、纳武利尤单抗（2017年）等ICIs单药治疗在肝癌二线治疗中展现出了持久的缓解和生存获益，ORR约15-20%，mOS约12-16个月。然而，ICIs单药响应率仍不足30%，部分患者存在“原发性耐药”，而另一些患者则在用药后出现“继发性耐药”，如何扩大免疫治疗的受益人群、克服耐药，成为亟待解决的临床问题。肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择在此背景下，“靶向治疗+免疫治疗”的联合策略应运而生。靶向药物可通过调节肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖、重塑肿瘤免疫微环境等机制，与免疫治疗产生协同作用——前者“改造战场”，后者“激活士兵”，为肝癌治疗带来了“1+1>2”的可能性。作为临床一线工作者，我深刻感受到联合治疗为晚期肝癌患者带来的生存希望：从“带瘤生存”到“长期缓解”，从“无药可用”到“精准联合”，每一步进展都凝聚着基础研究者的探索和临床实践者的坚守。本文将从机制基础、临床转化进展、现存挑战与未来方向三个维度，系统梳理肝癌靶向与免疫联合治疗的最新进展，以期为临床实践和后续研究提供参考。二、靶向与免疫联合治疗的机制基础：从“协同作用”到“精准调控”靶向治疗与免疫治疗的联合并非简单的“药物叠加”，其背后存在复杂的分子机制和网络调控。深入理解这些机制，是优化联合策略、筛选优势人群的前提。结合基础研究和临床前数据，我们将从以下四个维度解析联合治疗的协同机制。肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择（一）肿瘤血管生成的调控：从“阻断异常血管”到“normalization”抗血管生成靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等）是肝癌联合治疗的“主力军”。传统观点认为，其通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，阻断肿瘤新生血管的形成，从而“饿死”肿瘤。但近年研究发现，抗血管生成药物更重要的作用是“血管normalization”（血管正常化）：通过抑制异常增殖、扭曲的肿瘤血管，使其结构趋于正常，改善肿瘤组织的缺氧状态和血液灌注，从而促进免疫细胞（如T细胞、NK细胞）浸润。我们团队在前期临床前研究中观察到，仑伐替尼处理后的HCC小鼠模型中，肿瘤血管密度虽降低，但剩余血管的基底膜完整性增加、周细胞覆盖增多，同时肿瘤组织内的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达下调，肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）分泌减少，而促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）水平升高。更重要的是，CD8+T细胞在肿瘤组织中的浸润显著增加，且其活化标志物（如GranzymeB、IFN-γ）表达上调。这一结果提示，抗血管生成药物可通过“血管正常化”改善免疫微环境，为免疫治疗的“细胞浸润”创造条件。此外，VEGF本身具有免疫抑制功能：可促进调节性T细胞（Treg）的增殖和分化，抑制树突状细胞（DCs）的成熟，诱导髓系来源的抑制细胞（MDSCs）浸润。抗血管生成药物阻断VEGF信号后，不仅直接抑制肿瘤血管生成，还可逆转VEGF介导的免疫抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性。肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择（二）肿瘤细胞增殖与凋亡的调控：从“直接杀伤”到“免疫原性死亡”多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼等）通过抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多个靶点，不仅阻断肿瘤血管生成，还可直接抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。近年研究进一步发现，部分TKIs可诱导“免疫原性细胞死亡”（ICD）：在肿瘤细胞凋亡过程中，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如钙网蛋白、ATP、HMGB1），这些分子可作为“危险信号”，激活树突状细胞，促进抗原提呈，从而增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。以仑伐替尼为例，其可通过抑制c-Met/Akt信号通路，上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，增强肿瘤细胞对CD8+T细胞的敏感性。我们临床前数据显示，仑伐替尼联合PD-1抑制剂后，肿瘤组织中HMGB1和ATP的释放显著增加，肝癌治疗领域的现状与挑战：联合治疗的必然选择DCs的成熟率（CD80+CD86+）从单药治疗的15%升至联合治疗的40%，同时抗原提呈相关分子（如MHC-II、CD40）表达上调。这表明，TKIs诱导的ICD可“唤醒”树突状细胞，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为免疫治疗的“激活T细胞”奠定基础。肿瘤免疫微环境的重塑：从“免疫抑制”到“免疫激活”肝癌的肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，包含肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种组分，且以“免疫抑制”为特征：Treg细胞、MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，M2型）等免疫抑制细胞浸润增多，CD8+T细胞、NK细胞等免疫效应细胞功能耗竭，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）、PD-L1等免疫检查点高表达。靶向药物可通过多种途径重塑TME：①抑制免疫抑制细胞：如索拉非尼可通过STAT3信号通路减少Treg细胞的浸润，仑伐替尼可降低MDSCs的扩增和活性；②逆转T细胞耗竭：如卡博替尼可通过抑制AXL信号通路，上调PD-1+CD8+T细胞中IL-2和IFN-γ的表达，恢复其细胞毒性功能；③调节免疫检查点表达：如瑞戈非尼可上调肿瘤细胞PD-L1的表达，为PD-1抑制剂提供“治疗靶点”。肿瘤免疫微环境的重塑：从“免疫抑制”到“免疫激活”值得注意的是，不同靶向药物对TME的调控存在差异。例如，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）主要通过改善血管功能促进免疫细胞浸润，而多靶点TKIs（如仑伐替尼）则通过直接抑制肿瘤细胞和调节免疫信号通路发挥综合作用。这种机制上的互补性，为联合治疗的“个体化选择”提供了理论依据。信号通路的交叉调控：从“单一靶点”到“网络平衡”肿瘤的发生发展是多个信号通路共同作用的结果，单一靶点治疗易因代偿性激活其他通路而产生耐药。靶向与免疫联合治疗可通过“多通路交叉调控”打破这一平衡：靶向药物抑制“促瘤通路”（如VEGF、MAPK），免疫治疗激活“抑瘤通路”（如PD-1/PD-L1），二者相互协同，减少耐药发生。例如，c-Met信号通路在肝癌中常因HGF过表达而激活，与肿瘤增殖、转移、血管生成及免疫逃逸密切相关。临床前研究显示，c-Met抑制剂联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长：前者阻断HGF/c-Met介导的PD-L1上调和T细胞耗竭，后者解除PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制，二者协同增强抗肿瘤免疫应答。此外，FGFR信号通路也与免疫微环境相关：FGFR抑制剂可减少TAMs的M2型极化，促进其向M1型（促炎型）转化，从而增强免疫治疗的敏感性。信号通路的交叉调控：从“单一靶点”到“网络平衡”这些机制研究不仅揭示了联合治疗的“协同效应”，更为“优化联合方案”提供了方向：根据肿瘤的分子特征（如VEGF表达、c-Met突变、TMB水平等），选择具有互补机制的靶向药物和免疫药物，实现“精准联合”。03临床转化进展：从“关键研究”到“临床实践”ONE临床转化进展：从“关键研究”到“临床实践”机制研究的突破为联合治疗的临床探索奠定了坚实基础。近年来，全球范围内开展了多项针对肝癌靶向与免疫联合治疗的随机对照试验（RCT）和真实世界研究，涵盖一线、二线治疗等多个场景，部分方案已写入国际指南，成为临床标准治疗。本部分将按“一线治疗”“二线治疗”“特殊人群治疗”三个维度，系统梳理临床转化进展。一线治疗：从“单药选择”到“联合标准”一线治疗是中晚期肝癌患者延长生存的关键阶段。过去十年，索拉非尼是唯一的一线标准治疗药物，但疗效有限。仑伐替尼虽在非劣效性试验中显示出优于索拉非尼的ORR和PFS，但mOS无显著差异（14.7个月vs13.0个月）。联合治疗的探索，旨在打破“单药疗效天花板”，为患者带来更大生存获益。1.阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗（抗VEGF）：首个“免疫+抗血管生成”一线标准方案IMbrave150研究是肝癌联合治疗领域具有里程碑意义的RCT研究。该研究纳入全球501例不可切除的HCC患者，随机分为阿替利珠单抗（1200mg静脉滴注，每3周1次）+贝伐珠单抗（15mg/kg静脉滴注，每3周1次）组和索拉非尼（400mg口服，每日2次）组。主要终点为OS和PFS，次要终点包括ORR、安全性等。一线治疗：从“单药选择”到“联合标准”结果显示，联合治疗组的中位OS达到19.2个月，显著长于索拉非尼组的13.4个月（HR=0.66，95%CI0.52-0.85，P<0.001）；mPFS为6.8个月vs4.3个月（HR=0.59，95%CI0.47-0.76，P<0.001）；ORR高达27.3%（索拉非尼组为11.9%），且12例患者（4.6%）达到完全缓解（CR）。安全性方面，联合治疗组3级及以上不良事件（AE）发生率为56.7%，索拉非尼组为55.1%，未出现新的安全性信号。基于这一结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案被美国FDA、欧洲EMA、中国NMPA等多国监管机构批准作为晚期肝癌一线治疗首选，取代索拉非尼成为新的“金标准”。作为临床一线医生，我深刻感受到这一方案给患者带来的改变：一位合并肝硬化的晚期肝癌患者，在联合治疗3个月后AFP从1200ng/ml降至20ng/ml，影像学显示肿瘤缩小60%，至今已治疗18个月，肿瘤持续缓解，生活质量显著提高。一线治疗：从“单药选择”到“联合标准”2.仑伐替尼（多靶点TKI）+帕博利珠单抗（抗PD-1）：强强联合的“双剑合璧”LEAP-002研究是另一项重要的全球多中心RCT，旨在探索仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比索拉非尼作为一线治疗的疗效。该研究纳入此前未经治疗的不可切除HCC患者，随机接受仑伐替尼（8-12mg口服，每日1次）+帕博利珠单抗（200mg静脉滴注，每3周1次）或索拉非尼治疗。主要终点为OS。然而，与IMbrave150的阳性结果不同，LEAP-002研究未达到主要终点：联合治疗组的mOS为14.0个月，索拉非尼组为12.1个月（HR=0.92，95%CI0.79-1.08，P=0.32），无统计学差异。一线治疗：从“单药选择”到“联合标准”尽管如此，联合治疗组的ORR（24.1%vs9.3%）和PFS（8.2个月vs8.0个月）仍优于索拉非尼组。这一“阴性的OS结果”引发了广泛讨论：可能与研究设计（仑伐替尼单药对照组本身疗效较好）、人群选择（欧美患者比例较高、HBV感染患者比例较低）等因素有关。尽管LEAP-002结果未达预期，但仑伐替尼+帕博利珠单抗方案在真实世界研究中显示出良好疗效。美国MD安德森癌症中心的真实世界数据显示，该方案在晚期HCC患者中的ORR为30.5%，mOS为18.6个月，且对于血管浸润、肝外转移等高危患者仍有一定疗效。目前，该方案已在部分国家获批用于一线治疗，为患者提供了新的选择。一线治疗：从“单药选择”到“联合标准”3.其他一线联合方案：探索中的“潜力新星”除上述方案外，多项一线联合探索正在进行中：-卡博替尼（c-Met/VEGFR2抑制剂）+阿替利珠单抗：COSMIC-312研究显示，联合治疗组的mOS为11.5个月，索拉非尼组为10.8个月（HR=0.86，95%CI0.70-1.06），虽未达到OS获益，但在PD-L1阳性患者中，联合治疗组的mOS显著延长（20.1个月vs11.5个月，HR=0.49）。-雷莫西尤单抗（抗VEGFR2）+纳武利尤单抗（抗PD-1）：CheckMate-9DW研究初步结果显示，联合治疗在晚期HCC患者中的ORR为31%，mPFS为5.6个月，安全性可控。一线治疗：从“单药选择”到“联合标准”这些研究虽未完全达到预期，但为“个体化联合治疗”提供了线索：例如，PD-L1阳性患者可能更从免疫联合治疗中获益，而特定分子特征（如c-Met扩增）患者可能更适合靶向药物与免疫的联合。二线及后线治疗：从“单药补救”到“联合增效”对于一线治疗失败的患者，二线及后线治疗是延长生存的重要手段。瑞戈非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等靶向药物单药治疗在二线治疗中显示出生存获益（mOS约10个月左右），但疗效仍有限。联合治疗的探索，旨在为二线患者提供“更优解”。二线及后线治疗：从“单药补救”到“联合增效”卡博替尼+雷莫西尤单抗：首个“双靶向联合”二线方案CELESTIAL研究是首个探索双靶向联合作为二线治疗的RCT，但该研究为三臂设计：卡博替尼+安慰剂、卡博替尼单药、安慰剂。结果显示，卡博替尼单药（60mg口服，每日1次）较安慰剂显著延长mOS（10.2个月vs8.0个月，HR=0.76），而卡博替尼+安慰剂组因样本量较小，未单独分析。基于此，卡博替尼被批准为二线治疗药物。随后，研究者进一步探索卡博替尼与免疫药物的联合：卡博替尼+帕博利珠单抗的Ib期研究（CKHEP-001）显示，在二线HCC患者中，ORR为24%，mOS为15.5个月，3级及以上AE发生率为42%，安全性可控。目前，该方案的III期研究（CA223-047）正在进行中，有望成为新的二线选择。二线及后线治疗：从“单药补救”到“联合增效”卡博替尼+雷莫西尤单抗：首个“双靶向联合”二线方案2.瑞戈非尼+纳武利尤单抗：多靶点TKI与ICIs的“经典组合”REGONADO研究是瑞戈非尼（160mg口服，每日1次，第1-21天）+纳武利尤单抗（480mg静脉滴注，每4周1次）作为二线治疗的II期研究，纳入此前接受过索拉非尼治疗的患者。结果显示，ORR为30.8%，mPFS为5.6个月，mOS为15.0个月。值得注意的是，对于AFP≥400ng/ml的患者，联合治疗的mOS显著延长（17.1个月vs8.5个月），提示AFP可能是预测疗效的生物标志物。这一结果在真实世界研究中得到验证：法国的一项多中心研究显示，瑞戈非尼+纳武利尤单抗在二线HCC患者中的ORR为28%，mOS为14.2个月，且对于肝外转移、血管浸润等高危患者仍有效。目前，该方案已写入NCCN指南，作为二线治疗的推荐方案之一。二线及后线治疗：从“单药补救”到“联合增效”卡博替尼+雷莫西尤单抗：首个“双靶向联合”二线方案3.其他后线联合方案：小分子靶向药物与ICIs的“灵活组合”-仑伐替尼+帕博利珠单抗（后线）：LEAP-002研究的事后分析显示，对于一线索拉非尼治疗失败的患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗的mOS为14.5个月，优于仑伐替尼单药的11.4个月。-多纳非尼（索拉非尼结构优化药物）+PD-1抑制剂：ORIENT-32研究显示，多纳非尼（0.2mg/kg口服，每日3次）联合信迪利单抗（抗PD-1）在一线治疗中较索拉非尼显著延长mOS（12.1个月vs10.3个月），其联合方案在二线治疗中的探索也正在进行中。这些探索表明，即使在后线治疗阶段，靶向与免疫联合仍可带来生存获益，且不同药物的联合可根据患者耐受性、既往治疗反应等进行个体化选择。特殊人群治疗：从“治疗空白”到“精准突破”肝癌患者常合并肝硬化、HBV/HCV感染、肝功能不全等特殊情况，这些人群在临床试验中常被排除，导致治疗选择有限。联合治疗的探索，正逐步填补这些“治疗空白”。特殊人群治疗：从“治疗空白”到“精准突破”合并HBV感染的肝癌患者：免疫联合的“优势人群”我国肝癌患者中，HBV感染相关HCC占比超过80%。HBV病毒蛋白（如HBx蛋白）可上调PD-L1表达，促进T细胞耗竭，理论上可能对免疫治疗更敏感。临床研究显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在HBV相关HCC患者中的mOS达21.6个月，显著高于索拉非尼组的14.6个月（HR=0.63）；仑伐替尼+帕博利珠单抗在HBV相关患者中的ORR为31.2%，mOS为18.3个月。此外，对于HBVDNA阳性的患者，联合治疗期间需联合抗病毒治疗（如恩替卡韦、替诺福韦），以预防HBV再激活。我们中心的数据显示，98%的HBV相关HCC患者在联合抗病毒治疗后，未出现HBVDNA反弹，联合治疗安全性良好。特殊人群治疗：从“治疗空白”到“精准突破”合并HBV感染的肝癌患者：免疫联合的“优势人群”2.肝功能Child-PughB级患者：“谨慎联合”下的获益可能Child-PughB级患者（肝硬化程度较重）常因肝储备功能差，无法耐受强烈治疗。传统观点认为，此类患者应避免联合治疗。但真实世界数据显示，部分Child-PughB级患者可从“低剂量靶向+免疫联合”中获益：例如，仑伐替尼（8mg口服，每日1次）+帕博利珠单抗（200mg每6周1次）在Child-PughB级患者中的ORR为18.5%，mOS为9.2个月，且3级及以上AE发生率为45.6%，可耐受。关键在于“个体化评估”：对于白蛋白≥35g/L、胆红素<2mg/dl、无腹水或少量腹水的Child-PughB级患者，可在严密监测下尝试联合治疗；而对于肝功能较差（如胆红素>3mg/dl）、大量腹水患者，仍以支持治疗为主。特殊人群治疗：从“治疗空白”到“精准突破”肝移植术后复发患者：“辅助联合”的预防策略肝移植是早期肝癌患者的根治性手段，但术后复发率仍高达20-40%。对于高危复发患者（如肿瘤直径>5cm、血管侵犯、淋巴结转移），术后辅助联合治疗是预防复发的关键。研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗作为肝移植术后辅助治疗，1年无复发生存率（RFS）达75.3%，显著优于观察组（48.6%）。机制上，靶向药物可清除微转移灶，免疫药物可监视并清除残余肿瘤细胞，二者协同降低复发风险。目前，该方案在部分中心已开展，为肝移植术后患者提供了新的“保险”。04面临的挑战与未来方向：从“广谱获益”到“精准医疗”ONE面临的挑战与未来方向：从“广谱获益”到“精准医疗”尽管靶向与免疫联合治疗在肝癌领域取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：响应率有限、耐药机制复杂、生物标志物缺乏、毒性管理困难等。未来，唯有通过“机制深化”“技术创新”“个体化治疗”三个维度的突破，才能实现肝癌治疗的“精准化”和“长效化”。耐药机制：从“现象观察”到“靶点干预”耐药是联合治疗失败的主要原因，可分为“原发性耐药”（治疗初期无效）和“继发性耐药”（治疗初期有效后进展）。目前，已发现的耐药机制包括：1.免疫逃逸机制增强：肿瘤细胞通过上调其他免疫检查点（如TIGIT、LAG-3、TIM-3）逃避免疫监视；Treg细胞、MDSCs等免疫抑制细胞浸润增多；抗原提呈功能缺陷（如MHC-I分子表达下调）。2.信号通路再激活：靶向药物抑制的通路出现代偿性激活（如VEGF抑制后FGFR、Angiopoietin-2等通路代偿性上调）；肿瘤细胞发生基因突变（如c-Met扩增、VEGFR2突变），导致药物敏感性下降。3.肿瘤微环境重塑：肿瘤细胞通过上皮-间质转化（EMT）获得侵袭能力；缺氧微环耐药机制：从“现象观察”到“靶点干预”境诱导HIF-1α表达，促进血管异常生成和免疫抑制。针对这些耐药机制，未来探索方向包括：①开发“新型免疫检查点抑制剂”（如TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂），联合现有PD-1/PD-L1抑制剂，克服免疫逃逸；②设计“多通路靶向药物”（如VEGFR/FGFR/CSF-1R抑制剂），同时阻断代偿性激活的通路；③联合“代谢调节药物”（如IDO抑制剂、糖酵解抑制剂），逆转免疫抑制性微环境。生物标志物：从“经验用药”到“精准预测”目前，肝癌联合治疗仍缺乏“预测疗效”和“指导治疗”的生物标志物。虽然PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）、AFP水平等已被探索，但预测价值有限：例如，PD-L1阳性患者对免疫治疗的响应率仅约30%，TMB高与低的患者在联合治疗中的生存获益无显著差异。未来，多组学生物标志物（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）的整合分析是关键方向：-基因组标志物：如c-Met扩增患者可能从c-Met抑制剂+免疫联合中获益；FGFR2扩增患者可能对FGFR抑制剂+免疫联合敏感。-免疫微环境标志物：如CD8+T细胞浸润程度、Treg/CD8+T细胞比值、DCs成熟度等，可反映肿瘤的“免疫状态”，指导是否选择免疫联合。生物标志物：从“经验用药”到“精准预测”-液体活检标志物：ctDNA（循环肿瘤DNA）动态监测可实时评估肿瘤负荷和耐药突变；外周血免疫细胞亚群分析（如NK细胞活性、MDSCs比例）可预测免疫治疗相关不良反应。我们团队正在开展一项多中心研究，通过整合ctDNA突变谱、外周血免疫细胞图谱和肿瘤组织转录组数据，构建肝癌联合治疗“疗效预测模型”，目前已筛选出5个独立预测因子（包括c-Met突变、CD8+T细胞浸润、IFN-γ信号活性等），其预测准确率达82%，有望在未来实现“个体化联合治疗”。毒性管理：从“被动处理”到“主动预防”联合治疗的毒性叠加是临床实践的难点。例如，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可引起高血压、蛋白尿、出血等不良反应；免疫药物可引起免疫相关不良反应（irAEs），如免疫相关性肺炎、肝炎、结肠炎等。二者联合时，3级及以上AE发生率可高达40-60%，部分患者因无法耐受而中断治疗。未来毒性管理的方向包括：1.分层预防：对于高血压病史患者，联合治疗前需控制血压<140/90mmHg；对于自身免疫性疾病患者，避免使用免疫治疗；对于肝功能不全患者，酌情减低靶向药物剂量。2.早期识别：建立irAEs监测流程，如治疗期间定期检测肝功能、甲状腺功能、心肌酶等；出现咳嗽、腹泻、皮疹等症状时，及时进行影像学和实验室检查。毒性管理：从“被动处理”到“主动预防”3.个体化处理：对于轻度irA