肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化

肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化演讲人01肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化作为肾内科临床工作者，我始终在思考：肾小球疾病作为导致终末期肾病的主要病因，其治疗如何突破“千篇一律”的局限？传统免疫抑制剂虽能在部分患者中诱导缓解，但个体差异显著——同样的病理类型、相似的临床表现，对同一治疗的反应却可能天差地别。近年来，随着分子生物学、基因组学及转化医学的飞速发展，靶向治疗为肾小球疾病带来了“量体裁衣”的可能。然而，靶向药物并非万能钥匙，如何基于患者独特的病理机制、遗传背景、临床特征优化个体化策略，成为当前肾小球疾病治疗的核心命题。本文将从理论基础、核心要素、技术路径、实践挑战及未来展望五个维度，系统阐述肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化，以期为临床实践提供更精准的思路。肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化一、肾小球疾病靶向治疗的理论基础与现状：从“广谱抑制”到“精准打击”肾小球疾病的本质是肾小球滤过屏障的结构与功能损伤，其发病机制涉及免疫紊乱、炎症反应、足细胞损伤、补体激活、凝血纤溶失衡等多条通路。传统治疗以糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司等非特异性免疫抑制剂为主，通过“广谱抑制”炎症反应控制病情，但其疗效存在“天花板”，且感染、骨髓抑制、肝肾毒性等不良反应显著。靶向治疗的兴起，源于对肾小球疾病分子机制的深入解析，其核心是“精准识别致病靶点、特异性干预关键通路”，实现“有的放矢”的治疗。02靶向治疗的分子机制：锁定核心致病通路靶向治疗的分子机制：锁定核心致病通路肾小球疾病的靶向治疗主要围绕以下关键机制展开：1.补体系统异常激活：补体旁路途径（替代途径）和经典途径的过度激活是多种肾小球病的核心驱动因素。例如，C3肾小球病（C3G）、densedepositdisease（DDD）患者中，C3转化酶（C3bBb）稳定性异常导致补体持续消耗；抗肾小球基底膜病（GBM）中，抗GBM抗体激活经典途径引发炎症反应。靶向补体的药物如抗C5单克隆抗体（依库珠单抗）、抗因子B单抗（iptacopan）、补体因子H相关蛋白（CFHR1）等，可通过阻断不同环节抑制补体激活。2.足细胞损伤与足突融合：足细胞是肾小球滤过屏障的关键结构，其损伤（如足突融合、凋亡）是蛋白尿和肾小球硬化的直接原因。靶向足细胞相关通路的药物包括：抗足细胞表面抗体（如抗CD40单抗，抑制足细胞-足细胞间信号传导）、SGLT2抑制剂（通过调节足细胞能量代谢减少损伤）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI，如沙库巴曲缬沙坦，改善足细胞骨架结构）。靶向治疗的分子机制：锁定核心致病通路3.B细胞与抗体介导的免疫损伤：IgA肾病（IgAN）、膜性肾病（MN）等疾病中，异常B细胞活化产生致病抗体（如IgA1、抗磷脂酶A2受体抗体[PLA2R]）是核心环节。抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）通过耗竭B细胞减少抗体产生；B细胞活化因子（BAFF）抑制剂（如贝利尤单抗）可阻断B细胞存活信号；此外，针对致病抗体的特异性清除技术（如抗原免疫吸附、抗CD38单抗）也在探索中。4.炎症信号通路过度激活：NF-κB、JAK-STAT、MAPK等炎症通路的持续激活可促进炎症因子释放，加剧肾小球损伤。JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼）通过阻断细胞因子信号传导减轻炎症；白三烯B4（LTB4）受体拮抗剂（如玛巴洛沙班）可抑制中性粒细胞浸润，减少炎症反应。靶向治疗的分子机制：锁定核心致病通路（二）当前靶向治疗的临床应用进展：从“概念验证”到“临床实践”基于上述机制，多种靶向药物已在不同类型肾小球病中展现出疗效，部分已获批或进入临床后期研究：1.补体靶向药物：依库珠单抗（抗C5单抗）已获批用于C3G和DDD，临床试验显示其可降低血清C5a水平、减少蛋白尿、稳定肾功能；iptacopan（抗因子B单抗）在IgAN和C3G的Ⅱ期试验中显著降低蛋白尿（较基线降低40%-60%），且安全性优于传统免疫抑制剂。2.B细胞靶向药物：利妥昔单抗在MN（针对PLA2R阳性患者）和IgAN中显示良好疗效，Meta分析显示其可使MN患者完全缓解率提高30%-40%；贝利尤单抗在难治性IgAN的Ⅱ期试验中，联合标准治疗可将蛋白尿降低50%以上，且感染风险低于环磷酰胺。靶向治疗的分子机制：锁定核心致病通路3.足细胞保护与代谢调节药物：SGLT2抑制剂（恩格列净、达格列净）虽最初用于糖尿病肾病，但近期研究显示其在非糖尿病肾病（如FSGS、IgAN）中可通过抑制足细胞NLRP3炎症小体、改善线粒体功能减少蛋白尿，且心血管获益显著。4.其他新兴靶点：如抗血管内皮生长因子（VEGF）药物（贝伐珠单抗）在血栓性微血管病（TMA）中可抑制微血栓形成；内皮素受体拮抗剂（阿曲生坦）通过改善肾小球高压减轻蛋白尿。尽管靶向治疗已取得突破，但临床实践中仍面临诸多挑战：部分患者对靶向药物反应不佳（如“原发耐药”）、部分患者出现“继发耐药”、长期安全性数据不足、药物可及性有限等。这些问题的核心在于“个体差异”——同一靶点的激活在不同患者中可能由不同上游机制驱动，同一药物在不同遗传背景患者中的代谢与效应也存在差异。因此，优化个体化策略成为提升靶向治疗效果的关键。个体化策略的核心要素：构建“多维整合”的决策框架肾小球疾病的靶向治疗个体化策略，并非简单的“选药”，而是基于患者“病理类型-分子机制-遗传背景-临床特征”多维信息的整合决策。其核心要素包括生物标志物、基因检测、病理分型精细化及患者基线特征评估，四者相互补充，共同构成个体化治疗的“导航系统”。03生物标志物：动态监测的“晴雨表”生物标志物：动态监测的“晴雨表”生物标志物是个体化策略的“眼睛”，可反映疾病活动度、靶向药物疗效及不良反应风险，实现“实时调整”。目前肾小球疾病的生物标志物可分为以下几类：1.尿液标志物：-补体相关标志物：尿C5b-9（膜攻击复合物）、尿C3a、尿补体因子H（CFH）水平可反映肾小球局部补体激活程度。例如，C3G患者尿C5b-9水平与蛋白尿呈正相关，治疗中动态监测其变化可早期预测疗效。-足细胞标志物：足细胞特异性蛋白（如podocalyxin、nephrin、podocin）在尿液中水平升高提示足细胞损伤。研究显示，FSGS患者尿podocalyxin>10ng/mg时，提示对免疫抑制剂反应较差，可考虑尽早启动靶向治疗。生物标志物：动态监测的“晴雨表”-炎症与纤维化标志物：尿IL-6、TNF-α、TGF-β1水平可反映炎症活动度；尿胶原蛋白IV、层粘连蛋白提示肾小球纤维化进展。例如，IgAN患者尿TGF-β1>200pg/mg时，提示肾纤维化风险高，需联合抗纤维化靶向药物（如吡非尼酮）。2.血液标志物：-致病抗体：MN患者血清PLA2R抗体滴度是诊断和疗效监测的核心指标，治疗中抗体滴度下降（尤其转阴）常预示蛋白尿缓解；IgAN患者血清IgA1糖基化水平（如GalNAc含量）与疾病进展相关，高GalNAc-Ig1患者可能需要更积极的靶向干预。生物标志物：动态监测的“晴雨表”-补体成分：血清C3、C4水平降低提示经典/旁路途径激活；CFH自身抗体阳性患者（如aHUS）对补体抑制剂反应更佳。-细胞因子与代谢标志物：血清BAFF水平可预测B细胞靶向药物的疗效（高BAFF患者更可能从利妥昔单抗或贝利尤单抗中获益）；血清SDF-1α（基质细胞衍生因子-1α）水平与肾小球炎症浸润程度相关，可作为抗炎治疗的靶点监测指标。3.组织标志物：通过肾活检组织免疫荧光、电镜及分子病理检测，可明确靶向治疗的作用靶点。例如，MN患者肾组织PLA2R抗原阳性率>90%，对利妥昔单抗反应良好；C3G患者肾组织C3沉积模式（如C3沿毛细血管壁呈“颗粒状”沉积）提示补体旁路途径激活，适合补体抑制剂治疗。04基因检测：揭示“遗传易感性”与“药物反应差异”基因检测：揭示“遗传易感性”与“药物反应差异”肾小球疾病的遗传背景显著影响靶向治疗的疗效与安全性，基因检测可从“先天因素”层面优化个体化策略：1.单基因遗传性肾小球病：如Alport综合征（COL4A3/COL4A4/COL4A5突变）、Fabry病（GLA基因突变）、家族性FSGS（NPHS1/NPHS2/TRPC6突变），这类疾病由单一基因突变驱动，靶向治疗需针对突变产物。例如，Fabry病患者使用α-半乳糖苷酶替代疗法（靶向酶缺陷），可显著延缓肾小球硬化进展；NPHS2突变（足蛋白突变）导致的激素抵抗性FSGS，对传统免疫抑制剂无效，需考虑足细胞保护剂（如SGLT2抑制剂）或基因治疗。2.药物基因组学：药物代谢酶、转运体或靶点基因的多态性可影响靶向药物的疗效与不基因检测：揭示“遗传易感性”与“药物反应差异”良反应风险。例如：-CYP3A4/5基因多态性影响他克莫司的代谢速度，CYP3A51/1型患者需更高剂量才能达到目标血药浓度，而3/3型患者则需减量，避免肾毒性；-TPMT（巯嘌呤甲基转移酶）基因突变者使用硫唑嘌呤时，骨髓抑制风险显著增加，需换用霉酚酸酯或靶向药物；-HLA-DQA105:01等位基因是IgAN进展的遗传风险因素，携带该等位基因的患者对靶向治疗的应答率较低，需联合强化治疗。3.多基因风险评分（PRS）：复杂肾小球疾病（如IgAN、MN）由多基因微效变异共同作用，PRS可综合评估患者的遗传风险。例如，IgAN患者PRS评分处于前10%时，其进展至终末期肾病的风险增加5倍，此类患者需尽早启动靶向治疗并密切监测肾功能。05病理分型精细化：“同病异治”的病理基础病理分型精细化：“同病异治”的病理基础在右侧编辑区输入内容肾活检病理分型是个体化治疗的“基石”，不同病理类型的肾小球病其靶向治疗靶点截然不同，需结合光镜、免疫荧光、电镜及分子病理进行“精细化分型”：01-“炎症表型”（高表达TNF-α、IL-6）患者适合抗B细胞/炎症因子靶向治疗（利妥昔单抗、JAK抑制剂）；-“补体激活表型”（肾组织C3沉积、血清C3降低）适合补体抑制剂（依库珠单抗、iptacopan）；-“足细胞损伤表型”（尿podocin降低、电镜下足突融合）适合足细胞保护剂（SGLT2抑制剂、ARNI）。1.IgA肾病：传统牛津分型（MEST评分）评估系膜增生（M）、内皮细胞增生（E）、节段性硬化/粘连（S）、小管间质纤维化（T），但分子病理分型更能指导靶向治疗。例如：02病理分型精细化：“同病异治”的病理基础2.膜性肾病：根据抗原靶点可分为PLA2R相关性MN（70%-80%）、THSD7A相关性MN（5%-10%）、其他抗原相关性MN（如NELL-1、SEMA7A）。不同抗原类型的MN靶向治疗策略不同：-PLA2R阳性MN：首选抗B细胞靶向治疗（利妥昔单抗、贝利尤单抗）；-THSD7A阳性MN：对利妥昔单抗反应较差，可考虑抗CD38单抗（达雷木单抗）或靶向THSD7A的抗体清除疗法；-抗原阴性MN：需排查继发因素（如肿瘤、感染），若为原发性，可考虑补体抑制剂（因部分抗原阴性MN存在补体激活）。病理分型精细化：“同病异治”的病理基础3.FSGS：遗传性FSGS（NPHS1/NPHS2等突变）需针对基因突变治疗；原发性FSGS根据发病机制可分为“足细胞表型”（高表达nephrin，适合SGLT2抑制剂）、“炎症表型”（高表达CD40，适合抗CD40单抗）、“补体表型”（C5b-9沉积，适合补体抑制剂）。06患者基线特征：个体化决策的“临床考量”患者基线特征：个体化决策的“临床考量”除病理与分子特征外，患者的年龄、合并症、肾功能状态、药物经济状况等基线特征也影响个体化策略的选择：1.年龄与生理状态：老年患者（>65岁）对靶向药物的耐受性较差，需优先选择安全性高的药物（如SGLT2抑制剂，心血管获益明确）；育龄期女性需考虑靶向药物的致畸性（如利妥昔单抗治疗期间及停药后12个月内需避孕）；儿童患者需选择剂量规格适宜、生长发育影响小的药物（如依库珠单抗儿童剂型）。2.合并症与器官功能：合并慢性肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）患者需调整靶向药物剂量（如经肾脏排泄的药物）；合并感染（如乙肝、结核）患者需先控制感染再启动靶向治疗（避免免疫抑制加重感染）；合并心血管疾病患者优先选择SGLT2抑制剂或ARNI（兼具心肾保护作用）。患者基线特征：个体化决策的“临床考量”3.药物经济性与治疗依从性：靶向药物价格昂贵（如依库珠单抗年治疗费用约100万元），需结合患者经济状况选择可及性高的药物（如利妥昔单抗、SGLT2抑制剂已纳入医保）；对于依从性差的患者（如偏远地区、认知障碍），可选择长效剂型（如贝利尤单抗每4周皮下注射1次）或口服药物（如JAK抑制剂），提高治疗持续性。优化个体化策略的技术路径：从“单一靶点”到“多维整合”个体化策略的优化需依托技术创新，通过多组学整合、人工智能辅助、动态监测与递送系统优化，实现“靶点更精准、治疗更智能、管理更全程”。07多组学整合：构建“全景式”分子图谱多组学整合：构建“全景式”分子图谱肾小球疾病是“多基因、多通路、多环境因素”共同作用的复杂疾病，单一组学分析难以全面反映疾病本质，需通过基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学的整合分析，构建“全景式”分子图谱：1.基因组学+转录组学：通过全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS）识别遗传突变，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析肾小球内不同细胞类型（足细胞、内皮细胞、系膜细胞）的基因表达谱，明确突变导致的通路异常。例如，scRNA-seq显示IgAN患者肾小球系膜细胞中“补体旁路途径”相关基因（CFB、C3、CFH）高表达，提示补体抑制剂治疗的靶点。多组学整合：构建“全景式”分子图谱2.蛋白组学+代谢组学：液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术可检测肾组织或尿液中的蛋白表达谱（如足细胞蛋白、补体成分）及代谢物（如脂质、氨基酸）变化。例如，MN患者尿液中磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）表达升高，与PLA2R抗体滴度相关，可作为PLA2R阴性MN的补充标志物；IgAN患者血清中短链脂肪酸（如丁酸）水平降低，提示肠道菌群紊乱参与发病，可联合益生菌或粪菌移植调节代谢。3.多组学数据整合分析：通过生物信息学工具（如WGCNA加权基因共表达网络分析）整合多组学数据，识别“核心模块”与“关键靶点”。例如，分析显示IgAN患者中“补体激活-炎症纤维化”模块是疾病进展的核心驱动，其关键靶点（如C5、BAFF、IL-6）可联合阻断，提高疗效。08人工智能与机器学习：实现“精准预测”与“智能决策”人工智能与机器学习：实现“精准预测”与“智能决策”人工智能（AI）通过处理海量临床、病理、组学数据，可构建个体化疗效预测模型、辅助治疗方案优化，克服传统经验医学的局限性：1.疗效预测模型：基于深度学习算法（如卷积神经网络CNN、循环神经网络RNN），整合患者年龄、病理分型、生物标志物、基因检测等数据，预测靶向治疗的缓解率、耐药风险及不良反应。例如，开发IgAN患者对利妥昔单抗的“应答预测模型”，纳入PLA2R抗体滴度、尿C3a、PRS评分等10个变量，模型AUC达0.85，可指导早期选择或换药。2.病理图像智能分析：通过数字病理技术将肾活检切片转化为数字图像，AI算法可自动识别病理特征（如系膜增生程度、新月体比例、免疫沉积模式），辅助病理分型。例如，AI识别MN患者肾组织IgG4沉积模式的准确率达92%，高于传统人工读片，为靶向治疗提供更客观的依据。人工智能与机器学习：实现“精准预测”与“智能决策”3.动态治疗优化系统：结合可穿戴设备（如智能血压计、动态血糖监测）收集的实时数据，AI算法可动态调整靶向药物剂量。例如，FSGS患者使用SGLT2抑制剂期间，通过监测24小时尿蛋白和血压变化，AI模型可优化药物剂量，使蛋白尿降低幅度最大化，同时避免低血压风险。09动态监测与实时调整：从“静态评估”到“全程管理”动态监测与实时调整：从“静态评估”到“全程管理”肾小球疾病是动态进展的过程，个体化策略需基于“治疗-监测-调整”的闭环管理，实现“全程化”精准干预：1.液体活检技术：通过检测外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环内皮细胞（CECs）、外泌体等，实现无创、动态监测疾病活动度。例如，MN患者血清外泌体中PLA2R抗原水平变化早于尿蛋白改善，可作为早期疗效预测指标；FSGS患者CECs计数>10个/μl时，提示足细胞损伤活动，需强化靶向治疗。2.时间治疗学（Chronotherapy）：根据机体生理节律优化给药时间，提高疗效、降低不良反应。例如，糖皮质激素的“晨服方案”可模拟生理性皮质醇分泌节律，减少下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制；SGLT2抑制剂睡前服用可利用夜间肾小球滤过率相对较高的特点，增强蛋白尿降低效果。动态监测与实时调整：从“静态评估”到“全程管理”3.治疗反应分层管理：根据治疗早期（如4-12周）的生物标志物变化，分为“快速应答者”（蛋白尿降低>50%）、“部分应答者”（降低30%-50%）、“无应答者”（降低<30%），分别采取维持原方案、联合治疗、换用靶向药物或传统免疫抑制剂的策略。例如，IgAN患者使用利妥昔单抗治疗12周后，血清IgA1糖基化水平未下降，提示B细胞清除不彻底，需联合补体抑制剂。10个体化药物递送系统：提高“局部浓度”、降低“全身毒性”个体化药物递送系统：提高“局部浓度”、降低“全身毒性”传统靶向药物需通过全身给药，易导致非靶器官不良反应（如利妥昔单抗的输注反应、补体抑制剂的感染风险），个体化药物递送系统可提高肾局部的药物浓度，减少全身暴露：1.肾靶向纳米粒：通过修饰纳米粒表面（如搭载抗体、肽段），使其特异性聚集于肾小球。例如，修饰抗肾小球基底膜抗体（抗GBM）的纳米粒，负载补体抑制剂C5单抗，可精准递送至肾小球，降低血清C5抑制带来的感染风险。2.局部给药装置：如植入式缓释微球，可长期在肾周释放靶向药物（如SGLT2抑制剂），避免口服给药的峰谷浓度波动，提高患者依从性。3.前药策略：设计在肾内特定酶（如基质金属蛋白酶MMPs、组织激酶uPA）作用下活化的前药，可在肾局部转化为活性药物，减少对其他器官的影响。例如，补体因子D前药在C3G患者肾组织中高表达的MMPs作用下激活，特异性抑制补体旁路途径。临床实践中的挑战与应对策略：从“理论”到“实践”的跨越尽管个体化靶向治疗的理论与技术框架已初步建立，但临床实践中仍面临诸多挑战，需通过多学科协作、真实世界研究、医疗体系优化等策略推动落地。11挑战一：治疗窗窄与不良反应管理挑战一：治疗窗窄与不良反应管理靶向药物的作用靶点常为生理通路的关键分子（如补体系统、B细胞），过度抑制可能导致生理功能紊乱，如补体抑制剂增加荚膜菌感染风险、JAK抑制剂增加带状疱疹风险。应对策略：-不良反应预警与干预：建立靶向药物不良反应数据库，通过AI模型预测高风险人群（如高龄、低C3水平患者），提前采取预防措施（如抗生素预防感染、抗病毒药物预防疱疹）。-个体化剂量调整：基于治疗药物监测（TDM，如他克莫司血药浓度）、药物基因组学（如CYP3A5基因型）及生物标志物（如补体成分水平）动态调整剂量，在“疗效”与“安全性”间寻找平衡点。-多学科协作（MDT）：联合肾内科、感染科、血液科、药学部等团队，共同管理不良反应，例如，使用补体抑制剂期间，感染科定期监测感染指标，早期发现并治疗感染。234112挑战二：药物可及性与医疗公平性挑战二：药物可及性与医疗公平性部分靶向药物价格昂贵（如依库珠单抗尚未完全纳入医保），导致“用得上”与“用得起”的矛盾。应对策略：-医保政策优化：推动高价值靶向药物进入医保目录，探索“按疗效付费”模式（如治疗6个月蛋白尿未达标患者医保报销比例降低），激励合理用药。-分层治疗策略：根据疾病风险、预后预测模型制定“阶梯式”治疗方案：低风险患者（如IgAN尿蛋白<1g/d、肾功能稳定）首选传统治疗+生物标志物监测；高风险患者（如eGFR<60ml/min/1.73m²、快速进展型FSGS）尽早启用靶向治疗。-国产药物研发：加速国产靶向药物（如生物类似药、新型小分子抑制剂）的研发与上市，降低药物价格，提高可及性。例如，国产利妥昔单抗生物类似药较原研药价格降低40%，已广泛应用于临床。13挑战三：真实世界数据与临床试验的差距挑战三：真实世界数据与临床试验的差距临床试验的入组标准严格、排除混杂因素多，其结果难以完全外推至真实世界患者（如合并多病共存、高龄、依从性差）。应对策略：-真实世界研究（RWS）：建立肾小球疾病个体化治疗注册登记数据库，收集真实世界患者的病理、治疗、预后数据，验证并优化临床试验预测模型。例如，中国IgAN患者RWS显示，利妥昔单抗在PLA2R阴性患者中的缓解率低于临床试验（30%vs50%），提示需结合其他标志物（如IgA1糖基化水平）筛选优势人群。-适应性临床试验设计：采用“篮式试验”（baskettrial，针对同一靶点的不同疾病）、“平台试验”（platformtrial，动态添加新组新药）等设计，提高临床试验的效率与真实性。例如，国际“NephroTargets”平台试验同时评估多种靶向药物在IgAN、MN、FSGS中的疗效，根据中期结果及时调整入组标准与终点指标。14挑战四：医患沟通与治疗依从性挑战四：医患沟通与治疗依从性个体化靶向治疗方案复杂（如联合用药、定期监测），患者对治疗的认知不足、经济压力、恐惧不良反应等因素可能导致依从性下降。应对策略：-共享决策（SDM）：通过可视化工具（如疾病机制动画、治疗路径图）向患者解释靶向治疗的原理、预期疗效及潜在风险，结合患者意愿共同制定治疗方案。-全程管理团队：设立肾小球疾病个案管理师，负责患者教育、治疗监测、不良反应处理及心理支持，提高治疗连续性与依从性。例如，管理师通过微信定期提醒患者复查、解答疑问，使利妥昔单抗治疗的依从率从65%提高至85%。-患者支持组织：建立肾小球病患者协会，提供经验分享、经济援助、法律咨询等服务，增强患者对抗疾病的信心。未来展望：迈向“精准预测-动态干预-全程管理”的新时代肾小球疾病靶向治疗的个体化策略优化是一个持续迭代的过程，未来将在以下方向实现突破：15前沿靶点的发现与验证前沿靶点的发现与验证随着单细胞测序、空间转录组等技术的发展，更多肾小球疾病的关键靶点将被发现，如：-非编码RNA：长链非编码RNA（lncRNA）如MALAT1通过调控足细胞凋亡参与FSGS发病，靶向MALAT1的小干扰RNA（siRNA）有望成为新型治疗手段；-肠道菌群-肾脏轴：肠道菌群代谢产物（如TMAO）可通过补体激活、炎症反应加重肾损伤，靶向肠道菌群的益生菌、粪菌移植或代谢产物拮抗剂（如3,3-DMA）可能成为新的干预靶点；-细胞焦亡（Pyroptosis）：GasderminD介导的细胞焦亡在肾小球炎症中发挥关键作用，抑制GasderminD的激活可减轻肾损伤，目前已有小分子抑制剂进入临床前研究。16个体化治疗指南的完善个体化治疗指南的完善基于当前循证医学证据与真实世界数据，未来将形成“病理类型-分子机制-靶向药物”的个体化治疗决策树，例如：-IgAN个体化治疗路径：低风险（牛津M1、E0、T0、尿蛋白<1g/d）→RAS抑制剂+支持治疗；中风险（M2、E1、T1、尿蛋白1-2g/d）→RAS抑制剂+SGLT2抑制剂；高风险（M3、E2、T2、尿蛋白>2g/d或eGFR下降）→RAS抑制剂+SGLT2抑制剂+利妥昔单抗（PLA2R阳性）或补体抑制