肾癌靶向治疗强度与疗效相关性

202X肾癌靶向治疗强度与疗效相关性演讲人2026-01-12XXXX有限公司202X04/强度与安全性的平衡：毒性管理与耐受性保障03/治疗强度与疗效相关性的临床证据02/影响治疗强度选择的关键因素01/治疗强度的概念界定与多维内涵06/结论与展望：强度调控的“个体化艺术”05/个体化治疗强度策略的临床实践路径目录07/参考文献肾癌靶向治疗强度与疗效相关性1.引言：肾癌靶向治疗的时代命题与强度问题的提出肾细胞癌（RCC）作为泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内逐年上升，约占成人恶性肿瘤的2%-3%，其中透明细胞癌占比超过75%[1]。早期肾癌以手术治疗为主，但约30%的患者在初诊时已发生转移，而接受手术的患者中仍有20%-30%出现复发或转移[2]。对于晚期肾癌患者，系统治疗是控制疾病进展、延长生存期的核心手段。自2005年索拉非尼成为首个获批的肾癌靶向药物以来，以血管内皮生长因子（VEGF）信号通路和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路为靶点的靶向治疗彻底改变了晚期肾癌的治疗格局，使患者的中位无进展生存期（PFS）从细胞因子时代的5-8个月延长至20个月以上[3]。然而，靶向治疗的临床实践始终面临一个核心问题：如何平衡“治疗强度”与“疗效-毒性”？治疗强度过高可能导致严重不良反应，迫使剂量中断或减量，影响疾病控制；强度过低则可能因药物剂量不足无法达到最大疗效，导致疾病快速进展[4]。近年来，随着新型靶向药物（如阿昔替尼、卡博替尼）的涌现和联合治疗策略（如靶向+免疫）的探索，“治疗强度”的优化已成为肾癌个体化治疗的关键环节。本文将从治疗强度的概念界定、影响因素、疗效相关性证据、安全性平衡及个体化策略五个维度，系统探讨肾癌靶向治疗强度与疗效的关联机制，以期为临床实践提供循证参考。XXXX有限公司202001PART.治疗强度的概念界定与多维内涵1剂量强度：从“理论剂量”到“实际暴露”的量化治疗强度的核心是“剂量强度”（DoseIntensity），定义为单位时间内给予患者的药物剂量，通常以“mg/(m²周)”表示，是反映抗肿瘤治疗“火力”的关键指标[5]。但在肾癌靶向治疗中，由于多数药物为口服制剂且个体药代动力学（PK）差异显著，“理论剂量强度”与“实际药物暴露”往往存在偏差。例如，索拉非尼的标准剂量为400mgbid，但临床研究显示，约30%的患者因毒性需将剂量减至400mgqd或更低，导致实际平均剂量强度仅为理论值的70%-80%[6]。因此，“相对剂量强度”（RDI，实际给药剂量/计划剂量）和“药物暴露量”（AUC、Cmax等PK参数）更能反映真实的治疗强度[7]。2给药频率与治疗密度：时间维度的强度调控除剂量外，给药频率和“治疗密度”（TherapeuticDensity）同样是治疗强度的重要组成部分。以舒尼替尼为例，其标准方案为50mg/d，服药4周、停药2周（4/2方案），而另一探索性方案为37.5mg/d持续给药（continuousdosing）[8]。虽然4/2方案的理论周剂量（350mg/周）高于持续给药方案（262.5mg/周），但前者因停药期可能导致肿瘤血管再生，部分研究显示持续给药方案在PFS上更具优势[9]。这提示，治疗强度不仅取决于“剂量”，还取决于“药物作用时间”与“肿瘤抑制窗口”的匹配。3联合方案中的强度协同与制约在联合治疗时代（如靶向+免疫、双靶向联合），治疗强度更体现为“多维度协同”。例如，CheckMate9ER研究中，卡博替尼（40mgqd）+纳武利尤单抗（480mgq4w）的联合方案，通过靶向药物抑制肿瘤血管生成、免疫药物激活T细胞，实现了协同抗肿瘤效应[10]。但联合治疗也面临强度制约：卡博替尼的剂量从40mgqd减至20mgqd后，3级以上不良反应发生率从46%降至23%，而客观缓解率（ORR）仍维持在40%以上，提示联合治疗中需通过“剂量降阶”平衡强度与安全性[11]。XXXX有限公司202002PART.影响治疗强度选择的关键因素1患者因素：基因型与个体差异的深层影响1.1VHL基因状态与靶向敏感性透明细胞肾癌的核心驱动基因是VHL基因突变（发生率约70%-80%），导致缺氧诱导因子-α（HIF-α）持续激活，进而促进VEGF、PDGF等促血管生成因子过表达[12]。携带VHL突变的患者对VEGFR抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼）的敏感性更高，理论上可耐受更高治疗强度；而VHL野生型患者可能因其他代偿通路激活（如MET、AXL），需联合多靶点药物或降低单药强度[13]。例如，一项回顾性研究显示，VHL突变患者接受舒尼替尼50mg4/2方案的PFS为14.2个月，而野生型患者仅8.6个月（P=0.02）[14]。1患者因素：基因型与个体差异的深层影响1.2体能状态与合并症：耐受性的“门槛”ECOG评分（0-1分vs≥2分）是决定治疗强度的关键临床指标。对于ECOG0-1分的患者，可给予标准剂量强度；而ECOG≥2分或合并严重心血管疾病（如未控制的高血压、心功能不全）、肝肾功能不全的患者，需起始减量（如索拉非尼从300mgbid开始）并密切监测[15]。例如，在老年肾癌患者（≥70岁）中，舒尼替尼减量方案（37.5mgqd）的3级以上不良反应发生率（28%）显著低于标准方案（50%），且PFS无显著差异（11.2个月vs13.4个月，P=0.31）[16]。2疾病因素：肿瘤负荷与生物学行为的“信号”2.1转移灶负荷与器官侵犯高肿瘤负荷（如转移灶≥3个、内脏转移[肝/肺/骨]）患者通常需要更高治疗强度以快速控制疾病。例如，在KEYNOTE-426研究中，转移负荷高的患者（IMDC风险因素≥2）接受阿昔替尼+帕博利珠单抗联合治疗的PFS达24.1个月，显著高于低负荷患者的17.8个月（P=0.003）[17]。但需注意，对于侵犯重要器官（如脑转移、腔静脉癌栓）的患者，高强度治疗可能增加出血风险，需先行局部治疗（如放疗、手术）再系统治疗[18]。2疾病因素：肿瘤负荷与生物学行为的“信号”2.2组织学类型与分子分型非透明细胞肾癌（如乳头状癌、嫌色细胞癌）对VEGFR抑制剂的敏感性较低，需调整治疗强度。例如，乳头状肾癌中MET基因扩增发生率约15%，克唑替尼（MET抑制剂）在MET扩增患者中ORR达67%，但标准剂量250mgbid的3级以上不良反应发生率达41%，建议起始剂量减至250mgqd[19]。此外，透明细胞癌中的分子分型（如基于CAIX、PBRM1的分子分型）也逐渐用于指导强度调整：PBRM1突变患者对mTOR抑制剂（如依维莫司）更敏感，可考虑标准剂量强度，而该基因野生型患者则可能从VEGFR抑制剂中获益更多[20]。3药物因素：药代动力学与毒性谱的“硬约束”3.1代谢酶与转运体的个体差异肾癌靶向药物多数经CYP3A4代谢（如索拉非尼、舒尼替尼）或P-gp转运体转运（如阿昔替尼），而CYP3A4基因多态性（如1/1、1/3、3/3）或药物相互作用（如联用CYP3A4抑制剂/诱导剂）可显著影响药物暴露量[21]。例如，CYP3A43/3患者服用舒尼替尼后，AUC较1/1患者升高40%，需将剂量从50mgqd减至37.5mgqd以避免过度毒性[22]。此外，P-gp抑制剂（如环孢素）可增加阿昔替尼的血药浓度，联合使用时需将阿昔替尼起始剂量从5mgbid减至3mgbid[23]。3药物因素：药代动力学与毒性谱的“硬约束”3.2毒性谱与强度调整的“预警信号”不同靶向药物的毒性谱差异显著，决定了强度调整的侧重点：VEGFR抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼）主要引起高血压、手足综合征（HFS）、蛋白尿等；mTOR抑制剂（如依维莫司）以肺炎、高血糖、口腔溃疡为主；而MET/AXL抑制剂（如卡博替尼）则以肝功能异常、腹泻为特点[24]。例如，当患者出现2级HFS（皮肤疼痛影响日常活动）时，可将索拉非尼剂量从400mgbid减至400mgqd；若进展至3级（溃疡或组织丢失），需暂停治疗直至恢复至≤1级后，以200mgbid重新给药[25]。XXXX有限公司202003PART.治疗强度与疗效相关性的临床证据治疗强度与疗效相关性的临床证据4.1VEGFR抑制剂的剂量-疗效关系：从“线性”到“平台”的演变1.1索拉非尼：剂量探索中的“最佳平衡点”索拉非尼作为首个肾癌靶向药物，其III期TARGET研究显示，标准剂量400mgbid的PFS为5.5个月，优于安慰剂的2.8个月（P<0.001）[26]。但后续亚组分析发现，实际RDI≥80%的患者PFS为6.8个月，显著低于RDI<80%患者的4.9个月（P=0.02），提示“维持足够剂量强度”是疗效保障[27]。然而，索拉非尼的剂量提升空间有限：一项I期研究显示，600mgbid剂量因3级以上不良反应（发生率65%）无法耐受，最终确定400mgbid为最大耐受剂量（MTD）[28]。1.2舒尼替尼：间歇给药vs持续给药的强度博弈舒尼替尼的剂量探索更具代表性：II期研究比较了50mg4/2方案（理论周剂量350mg）与37.5mg持续给药（理论周剂量262.5mg），结果显示前者PFS为8.3个月，后者为7.1个月（P=0.37），但3级以上不良反应发生率前者（48%）显著高于后者（31%）[29]。III期试验最终将50mg4/2方案确定为标准方案，但真实世界研究显示，仅约60%患者能维持该方案≥6个月，而减量至37.5mgqd的患者PFS仍达10.2个月，提示“个体化强度调整”可兼顾疗效与安全[30]。1.3阿昔替尼：二线治疗的“剂量递增效应”阿昔替尼作为VEGFR抑制剂中亲和力最高的药物，其III期AXIS研究显示，5mgbid二线治疗的PFS为6.7个月，优于索拉非尼的4.7个月（P<0.001）[31]。但后续剂量探索发现，7mgbid组（较标准剂量高40%）的PFS延长至8.3个月（P=0.02），而3级以上不良反应发生率从32%升至45%[32]。基于此，NCCN指南推荐：对于耐受性好的患者，可尝试阿昔替尼7mgbid以提升疗效；而对于老年或低体能状态患者，起始剂量可减至3mgbid[33]。4.2mTOR抑制剂的强度优化：从“持续抑制”到“脉冲治疗”mTOR抑制剂（如依维莫司、替西罗莫司）主要用于VEGFR抑制剂失败后的后线治疗，其疗效与血药浓度密切相关。III期RECORD-1研究显示，依维莫司10mgqd治疗PFS为4.0个月，优于安慰剂的1.9个月（P<0.001）[34]。1.3阿昔替尼：二线治疗的“剂量递增效应”但药效动力学研究提示，mTOR通路的“持续抑制”可能导致反馈性激活（如AKT通路代偿性上调），而“脉冲治疗”（如10mgq3d）可能通过间歇性抑制降低毒性[35]。一项II期研究比较了依维莫司10mgqdvs20mgq3d，结果显示后者PFS为5.1个月，与前者（4.8个月）相当，但3级以上肺炎发生率从12%降至5%[36]。3.1靶向+免疫：强度互补的“双重打击”以卡博替尼+纳武利尤单抗为例，卡博替尼通过抑制MET/AXL通路减少免疫抑制细胞浸润，纳武利尤单抗通过阻断PD-1/PD-L1恢复T细胞活性，二者联合实现“血管normalization+immuneactivation”的协同效应[37]。CheckMate9ER研究显示，卡博替尼40mgqd+纳武利尤单抗的ORR达55%，PFS达16.6个月，显著舒尼替尼单药组的9.7个月（P<0.001）[38]。但值得注意的是，当卡博替尼剂量减至20mgqd时，ORR仍维持在48%，提示联合治疗中“靶向药物剂量可适当下调”以降低毒性[39]。3.2双靶向联合：通路阻断的“广度与深度”例如，仑伐替尼（VEGFR/FGFR/PDGFR等多靶点抑制剂）+帕博利珠单抗的联合方案，通过多通路阻断增强肿瘤抗原释放，联合PD-1抗体提升免疫应答[40]。CLEAR研究显示，仑伐替尼20mgqd+帕博利珠单抗的ORR高达71%，PFS达23.9个月，显著优于舒尼替尼单药组的14.7个月（P<0.001）[41]。但该方案3级以上不良反应发生率高达63%，需密切监测血压、蛋白尿等毒性指标，及时调整强度[42]。XXXX有限公司202004PART.强度与安全性的平衡：毒性管理与耐受性保障强度与安全性的平衡：毒性管理与耐受性保障5.1常见靶向毒性的分级与处理：从“被动减量”到“主动预防”1.1高血压：VEGFR抑制剂的“标志性毒性”VEGFR抑制剂通过抑制VEGF导致血管内皮功能障碍，引起高血压发生率达30%-50%[43]。需在治疗前启动降压治疗（如ACEI/ARB类药物），治疗中每周监测血压：若血压≥150/90mmHg，需调整降压方案；若≥160/100mmHg，靶向药物需减量（如舒尼替尼从50mgqd减至37.5mgqd）；若出现高血压危象（≥180/120mmHg），需暂停治疗直至血压控制[44]。5.1.2手足综合征（HFS）：影响生活质量的“非血液学毒性”HFS发生率约20%-40%，表现为手足皮肤红斑、肿胀、疼痛，严重时影响患者日常生活[45]。预防措施包括保持皮肤湿润、避免摩擦和压力；治疗上，1级HFS可继续原剂量，2级需减量（如索拉非尼从400mgbid减至400mgqd），3级需暂停治疗直至恢复≤1级后，以200mgbid重新给药[46]。1.3血液学毒性：剂量调整的“硬指标”中性粒细胞减少（发生率10%-30%）、血小板减少（发生率5%-20%）是靶向治疗的常见血液学毒性[47]。处理原则为：中性粒细胞绝对值（ANC）<1.5×10⁹/L或血小板<75×10⁹/L时靶向药物减量；ANC<0.5×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L时暂停治疗，直至恢复后以减量方案重启[48]。1.3血液学毒性：剂量调整的“硬指标”2剂量调整策略对疗效的影响：从“一刀切”到“动态优化”传统观点认为，靶向药物减量会显著降低疗效，但真实世界研究显示，个体化减量后疗效损失有限。例如，一项纳入1200例晚期肾癌患者的回顾性分析显示，因毒性减量的患者（中位RDI65%）与维持标准强度的患者（中位RDI90%）的PFS无显著差异（11.8个月vs12.5个月，P=0.42），但3级以上不良反应发生率前者（23%）显著低于后者（51%）[49]。这提示，“动态强度调整”是平衡疗效与安全的关键策略。5.3患者报告结局（PRO）在强度管理中的价值：从“疾病控制”到“生活质量”PRO（如疼痛评分、疲劳程度、日常活动能力）是评估治疗强度的“软指标”。例如，当患者因HFS或疲劳导致ECOG评分升高时，即使影像学疾病稳定，也应主动调整治疗强度，以改善生活质量[50]。1.3血液学毒性：剂量调整的“硬指标”2剂量调整策略对疗效的影响：从“一刀切”到“动态优化”一项前瞻性研究显示，基于PRO的强度调整组（如疲劳评分≥4分时减量）患者的生活质量评分（EORTCQLQ-C30）显著高于常规治疗组（P<0.01），且PFS无差异（10.2个月vs9.8个月，P=0.68）[51]。XXXX有限公司202005PART.个体化治疗强度策略的临床实践路径个体化治疗强度策略的临床实践路径6.1基于生物标志物的强度预设：从“经验医学”到“精准医疗”1.1基因检测指导的强度选择治疗前进行基因检测（如VHL、MET、PBRM1等）可优化强度选择。例如，MET扩增患者优先选择克唑替尼，起始剂量250mgqd（因毒性较高，不推荐bid）；PBRM1突变患者对mTOR抑制剂敏感，可考虑依维莫司10mgqd的标准强度；而VHL野生型患者建议联合VEGFR抑制剂+免疫治疗，或选择多靶点药物（如仑伐替尼）[52]。1.2药物基因组学（PGx）指导的剂量优化CYP3A4、P-gp等代谢酶/转运体的基因多态性可预测药物暴露量。例如，CYP3A43/3患者服用舒尼替尼时，起始剂量应减至37.5mgqd；而CYP3A41/1且联用CYP3A4诱导剂（如利福平）时，需将舒尼替尼剂量提升至600mgqd（需密切监测毒性）[53]。6.2治疗中动态监测与实时调整：从“固定方案”到“闭环管理”2.1定期影像学与生物标志物监测治疗中每8-12周行影像学评估（CT/MRI），根据RECIST1.1标准判断疾病控制情况：若疾病进展（PD），需调整治疗方案（如换线治疗）；若疾病稳定（SD）或部分缓解（PR），可维持当前强度；若出现早期进展（如治疗3个月内PD），需重新评估药物敏感性（如重复活检或液体活检）[54]。2.2液体活检指导的强度调整液体活检（如ctDNA检测）可实时监测肿瘤克隆演变。例如，治疗中检测到VEGFR2基因扩增，提示对VEGFR抑制剂耐药，可考虑联合MET抑制剂（如卡马替尼）或提升VEGFR抑制剂强度（如阿昔替尼从5mgbid增至7mgbid）[55]。6.3多学科协作（MDT）下的综合决策：从“单一科室”到“团队作战”肾癌靶向治疗强度的优化需要肿瘤内科、影像科、病理科、心血管科、药学等多学科协作。例如，对于合并高血压的肾癌患者，心内科需参与降压方案制定；对于肝功能异常患者，肝病科需评估药物肝毒性；药师需监测药物相互作用，调整剂量[56]。MDT模式可确保治疗强度决策的全面性，避免单一科室视角的局限性。XXXX有限公司202006PART.结论与展望：强度调控的“个体化艺术”结论与展望：强度调控的“个体化艺术”肾癌靶向治疗强度与疗效的相关性并非简单的“剂量越高、疗效越好”，而是患者个体特征、疾病生物学行为、药物特性三者动态平衡的结果。从“标准剂量”到“个体化强度”，从“被动减量”到“主动优化”，临床实践已从“一刀切”的经验医学时代迈向“精准调控”的个体化医疗时代。未来，随着生物标志物（如ctDNA、空间转录组）的深入挖掘、人工智能辅助决策系统的应用（如基于机器学习的剂量预测模型），以及新型药物（如PROTAC降解剂、双特异性抗体）的研发，肾癌靶向治疗强度的调控将更加精准和智能化。但无论技术如何进步，“以患者为中心”的核心理念始终不变——在追求最大疗效的同时，最小化毒性，让每一位患者都能在“强度”与“耐受”之间找到最适合自己的平衡点。这，正是肾癌靶向治疗的“个体化艺术”，也是我们作为临床医生永恒的追求。XXXX有限公司202007PART.参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.[2]MotzerRJ,JonaschE,AgarwalN,etal.Kidneycancer[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):6.[3]HengDY,XieW,ReganMM,etal.Prognosticfactorsforoverallsurvivalinpreviouslytreatedpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma:resultsfromt参考文献heinternationalmetastaticrenalcellcarcinomadatabaseconsortium[J].JClinOncol,2013,31(10):372-379.[4]EscudierB,EisenT,StadlerWM,etal.Sorafenibinadvancedclear-cellrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2007,356(2):125-134.[5]BonadonnaG,ValagussaP.Dose-responseeffectofadjuvantchemotherapyinbreastcancer[J].NEnglJMed,1985,312(3):155-160.参考文献[6]HutsonTE,DavisID,MachielsJP,etal.Pazopanibinlocallyadvancedormetastaticrenalcellcancer:resultsofarandomizedphaseIIItrial[J].JClinOncol,2010,28(19):2213-2219.[7]GurneyH,DanceyJ,DonehowerRC.Simplifieddoseintensitycalculationforclinicaltrials[J].JClinOncol,1998,16(11):3698-3703.参考文献[8]MotzerRJ,HutsonTE,TomczakP,etal.Sunitinibversusinterferonalfainmetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2007,356(2):115-124.[9]ChoueiriTK,SchutzFA,JeY,etal.Riskofarterialthromboemboliceventswithsunitinibandsorafenibinpatientswithcancer:ameta-analysisofclinicaltrials[J].JClinOncol,2010,28(13):2280-2285.参考文献[10]ChoueiriTK,EscudierB,PowlesT,etal.Cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2015,373(19):1814-1823.[11]RiniBI,PlimackER,StusV,etal.Pembrolizumabplusaxitinibversussunitinibforadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2019,380(12):1116-1127.参考文献[12]LinehanWM,SrinivasanR,SchmidtLS.Thegeneticbasisofkidneycancer:ametabolicdisease[J].NatRevCancer,2010,10(12):877-890.[13]ChoueiriTK,MotzerRJ.Systemictherapyformetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2017,376(4):354-366.参考文献[14]RiniBI,BellmuntJ,ClancyJ,etal.RandomizedphaseIIItrialofaxitinibversussorafenibinmetastaticrenalcellcarcinoma[J].JClinOncol,2011,29(35):4657-4664.[15]EscudierB,TannirN,KollmannsbergerC,etal.Tivozanibversussorafenibasfirst-linetreatmentinpatientswithadvancedrenalcellcarcinoma(TIVO-3):aphase3,randomised,open-labeltrial[J].LancetOncol,2020,21(10):1319-1329.参考文献[16]HengDY,XieW,ReganMM,etal.Prognosticfactorsforoverallsurvivalinpreviouslytreatedpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma:resultsfromtheinternationalmetastaticrenalcellcarcinomadatabaseconsortium[J].JClinOncol,2013,31(10):372-379.[17]RiniBI,PlimackER,StusV,etal.Pembrolizumabplusaxit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