肿瘤代谢异常与免疫检查点阻断疗效

肿瘤代谢异常与免疫检查点阻断疗效演讲人肿瘤代谢异常与免疫检查点阻断疗效在肿瘤临床与基础研究的多年实践中，我深刻体会到免疫检查点阻断（ImmuneCheckpointBlockade,ICB）疗法为晚期肿瘤患者带来的革命性改变——从黑色素瘤中PD-1抑制剂让“无药可医”的患者实现长期生存，到肺癌、肾癌等瘤种中疗效的持续拓展，ICB已然重塑了肿瘤治疗格局。然而，临床现实也清晰地呈现：仅部分患者能从ICB中获益，而相当比例患者表现为原发性耐药或继发性进展。这种疗效异质性背后的机制复杂，其中肿瘤代谢异常与免疫微环境的交互作用，正逐渐成为破解这一难题的关键钥匙。本文将结合当前研究进展与临床观察，系统阐述肿瘤代谢异常的特征、其对免疫微环境的影响、与ICB疗效的临床关联，并探讨基于代谢干预的联合治疗策略，以期为优化ICB疗效提供新思路。一、肿瘤代谢异常的生物学特征：从“能量工厂”到“代谢重编程引擎”肿瘤细胞并非简单增殖的正常细胞，其最显著的特征之一是代谢重编程（MetabolicReprogramming）——这一过程远超传统“Warburg效应”的范畴，涉及糖、氨基酸、脂质、核酸等多条代谢通路的系统性重塑，形成独特的“代谢表型”，为肿瘤发生发展提供物质与能量基础，同时深刻影响肿瘤免疫微环境。011糖代谢重编程：有氧糖酵解的“持续加速”1糖代谢重编程：有氧糖酵解的“持续加速”Warburg效应描述了肿瘤细胞即使在氧气充足时也优先通过糖酵解产能并积累乳酸的现象，但现代研究揭示其本质是“代谢效率”与“合成需求”的平衡：糖酵解产生的ATP速率虽低于氧化磷酸化，但其中间产物（如葡萄糖-6-磷酸、3-磷酸甘油醛）可为核苷酸、氨基酸、脂质合成提供原料，而乳酸的排出可维持细胞内pH稳态，避免酸性环境诱导的细胞凋亡。在机制层面，糖代谢重编程受多重调控：癌基因（如MYC、RAS、HIF-1α）可通过上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1-3）和糖酵解关键酶（己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）增强糖酵解；抑癌基因（如p53、LKB1）缺失则解除对糖酵解的抑制。值得注意的是，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中的缺氧可通过HIF-1α进一步放大Warburg效应，形成“缺氧-代谢异常-免疫抑制”的正反馈loop。1糖代谢重编程：有氧糖酵解的“持续加速”在临床实践中，我们通过18F-FDGPET-CT可直观观察到肿瘤对葡萄糖的高摄取，这一指标不仅用于肿瘤诊断与分期，也逐渐成为预测ICB疗效的潜在标志物——高代谢负荷肿瘤常伴随更严重的免疫抑制微环境，这与后文将详述的乳酸积累等机制密切相关。022氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫逃逸的“双重武器”2氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫逃逸的“双重武器”氨基酸是蛋白质合成、氧化还原平衡及信号转导的核心底物，肿瘤细胞可通过多种机制掠夺氨基酸资源，同时通过氨基酸代谢抑制免疫细胞功能。谷氨酰胺代谢是典型代表：肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖远超正常细胞，其通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，进一步参与三羧酸循环（TCA循环）补充α-酮戊二酸（α-KG），或用于谷胱甘肽（GSH）合成以抵抗氧化应激。临床检测发现，多种实体瘤（如胰腺癌、胶质母细胞瘤）中GLS表达显著升高，而谷氨酰胺剥夺可抑制肿瘤生长。更重要的是，肿瘤细胞消耗谷氨酰胺会导致TME中谷氨酰胺枯竭，抑制T细胞浸润与功能——T细胞活化需大量谷氨酰胺支持增殖与细胞因子产生，其缺乏可诱导T细胞细胞周期停滞。2氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫逃逸的“双重武器”色氨酸代谢则构成“免疫代谢逃逸”的关键轴：肿瘤细胞与基质细胞中的吲胺-2,3-双加氧酶（IDO1）与色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）可将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者通过芳烃受体（AhR）信号抑制T细胞增殖、促进Treg分化，同时抑制NK细胞活性。临床数据显示，IDO1在多种肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）中高表达，且与不良预后相关，这也促使了IDO抑制剂与ICB联合治疗的探索（尽管III期临床试验结果未达预期，但机制认知仍具价值）。此外，精氨酸代谢（精氨酸酶1ARG1分解精氨酸，抑制T细胞功能）、半胱氨酸代谢（肿瘤细胞消耗半胱氨酸，导致T细胞内GSH耗竭与氧化损伤）等均参与免疫抑制微环境形成，构成氨基酸代谢异常的“多维调控网络”。033脂质代谢紊乱：膜结构与信号转导的“重构者”3脂质代谢紊乱：膜结构与信号转导的“重构者”脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是脂质信号分子（如前列腺素、鞘脂）的前体，肿瘤细胞可通过脂质合成与摄取的失衡促进生长与免疫逃逸。脂肪酸合成（FAS）在肿瘤中显著增强：乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）等关键酶在多种瘤种中高表达，驱动饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸合成。这一过程不仅支持快速增殖所需的膜结构构建，还通过脂质筏（lipidraft）富集免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4），增强T细胞抑制信号。临床研究显示，FASN高表达的黑色素瘤患者对PD-1抑制剂响应率更低，而FASN抑制剂（如TVB-2640）可增强抗肿瘤免疫。3脂质代谢紊乱：膜结构与信号转导的“重构者”胆固醇代谢异常同样关键：肿瘤细胞通过低密度脂蛋白受体（LDLR）摄取胆固醇，或通过SREBP通路上调内源性胆固醇合成，胆固醇酯化后储存于脂滴，维持膜流动性及脂筏稳定性。值得关注的是，胆固醇代谢可直接影响T细胞功能：树突状细胞（DC）中胆固醇积累可促进其成熟与抗原呈递，而T细胞内胆固醇水平过高则诱导耗竭表型（如PD-1、TIM-3表达升高）。临床前研究显示，抑制胆固醇酯化酶（ACAT）可改善T细胞功能，联合ICB疗效显著。1.4核酸代谢与能量感知：增殖与存活的“调控开关”核酸合成是肿瘤细胞快速增殖的基础，一碳单位代谢（如叶酸循环）为嘌呤、嘧啶合成提供甲基团，而谷氨酰胺代谢支撑核苷酸骨架合成。此外，能量感知通路（如AMPK/mTOR、LKB1/AMPK）通过感受细胞能量状态（AMP/ATP比值）调控代谢重编程：mTORC1激活促进糖酵解与脂质合成，抑制自噬；AMPK激活则促进线粒体氧化磷酸化，抑制合成代谢。3脂质代谢紊乱：膜结构与信号转导的“重构者”在免疫微环境中，核酸代谢异常还影响免疫细胞的代谢可塑性：效应T细胞需激活mTORC1以支持糖酵解和增殖，而调节性T细胞（Treg）则依赖脂肪酸氧化（FAO）维持抑制功能。肿瘤细胞通过竞争性消耗核酸代谢前体（如叶酸、嘌呤），可导致效应T细胞核酸合成障碍，增殖受限。二、肿瘤代谢异常塑造免疫抑制微环境的机制：从“代谢竞争”到“功能抑制”肿瘤代谢异常并非孤立存在，其通过直接消耗免疫细胞必需营养物质、产生免疫抑制性代谢物、调控免疫细胞代谢可塑性等多重机制，形成“冷肿瘤”微环境，削弱ICB疗效。这一过程本质上是肿瘤与免疫系统的“代谢战争”，而肿瘤细胞凭借强大的代谢适应能力占据主导地位。041免疫抑制性代谢物的“直接打击”1免疫抑制性代谢物的“直接打击”代谢重编程产生的多种代谢产物可直接抑制效应免疫细胞功能，同时促进抑制性免疫细胞分化，构成代谢介导的免疫抑制网络。乳酸是Warburg效应的标志性产物，其积累可通过多重机制抑制抗肿瘤免疫：①酸化微环境：乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）转运至细胞外，降低TMEpH值（可低至6.0-6.5），抑制T细胞细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶B）释放，促进巨噬细胞向M2型极化；②表观遗传调控：乳酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过抑制T细胞中IFN-γ基因启动子区域的组蛋白乙酰化，降低其转录；④直接信号作用：乳酸可GPR81受体（在巨噬细胞、树突状细胞中表达）激活，抑制cAMP/PKA信号，抑制免疫细胞活化。临床研究显示，肿瘤组织乳酸水平与ICB响应率负相关，而乳酸清除剂（如乳酸氧化酶）可增强抗PD-1疗效。1免疫抑制性代谢物的“直接打击”腺苷是另一关键免疫抑制分子，其由肿瘤细胞或基质细胞释放的ATP经CD39（水解为AMP）、CD73（水解为腺苷）生成。腺苷通过A2A受体（A2AR）作用于T细胞、NK细胞，抑制cAMP信号，降低细胞增殖与IFN-γ分泌，同时促进Treg分化与MDSC募集。值得注意的是，腺苷生成与糖代谢密切相关：糖酵解产生的ATP是腺苷生成的底物，而缺氧诱导的CD73表达进一步放大腺苷效应。临床前研究显示，A2AR抑制剂联合抗PD-1可显著改善疗效，目前已有多个进入临床试验阶段。犬尿氨酸是色氨酸代谢的产物，通过AhR信号调控免疫细胞功能：AhR激活可诱导T细胞表达FoxP3（促进Treg分化），抑制Th1细胞因子产生，同时促进DC产生IL-10，形成免疫抑制微环境。临床检测发现，晚期患者血清犬尿氨酸水平显著升高，且与外周T细胞减少、Treg增多相关。052免疫细胞代谢可塑性的“功能锁定”2免疫细胞代谢可塑性的“功能锁定”效应免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）的活化与功能发挥依赖特定的代谢模式：静息态T细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和FAO，而活化后需快速切换至糖酵解以支持增殖与效应功能；耗竭T细胞则表现为代谢紊乱，OXPHOS与糖酵解均受损，脂质积累导致内质网应激与功能障碍。肿瘤代谢异常可通过“剥夺资源”与“破坏通路”双重方式干扰免疫细胞代谢可塑性：-营养剥夺：肿瘤细胞高表达氨基酸转运蛋白（如ASCT2、LAT1），竞争性摄取色氨酸、精氨酸、谷氨酰胺等，导致TME中这些营养物质枯竭，如前文所述，谷氨氨酸缺乏可抑制T细胞mTORC1信号，降低IL-2产生；精氨酸缺乏诱导T细胞细胞周期停滞。2免疫细胞代谢可塑性的“功能锁定”-氧化还原失衡：肿瘤细胞通过NADPH氧化酶（NOX）或线粒体电子传递链产生过量活性氧（ROS），同时消耗谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物质，导致TME氧化还原失衡。适度的ROS是T细胞活化所必需，但过量ROS可诱导T细胞凋亡或耗竭；相反，肿瘤细胞通过上调抗氧化通路（如Nrf2）维持自身存活，形成“免疫细胞氧化损伤-肿瘤细胞耐受”的不对称状态。-代谢酶异常调控：肿瘤细胞来源的代谢物可直接调控免疫细胞代谢酶活性，如乳酸通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）活性，阻断丙酮酸进入TCA循环，抑制T细胞OXPHOS；腺苷通过A2AR抑制T细胞中糖酵解关键酶（如HK2、PFK1）表达，降低糖酵解通量。063髓系抑制细胞的“代谢赋能”3髓系抑制细胞的“代谢赋能”髓系来源抑制细胞（MDSCs）与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是免疫抑制微环境的核心组成，其分化与功能高度依赖代谢重编程。MDSCs主要依赖糖酵解和PPP（戊糖磷酸途径）支持增殖与存活，同时通过ARG1、iNOS、ROS等抑制T细胞功能。肿瘤细胞分泌的PGE2、GM-CSF等可促进MDSCs糖酵解关键酶（如PKM2、LDHA）表达，增强其免疫抑制活性。临床前研究显示，抑制MDSCs糖酵解（如2-DG处理）可减少其浸润，增强ICB疗效。TAMs的极化状态受代谢调控：M1型巨噬细胞（抗肿瘤型）主要依赖糖酵解和ROS，而M2型巨噬细胞（促肿瘤型）依赖OXPHOS和FAO。肿瘤细胞可通过分泌IL-4、IL-10等诱导TAMs向M2极化，同时提供脂质和酮体作为其能量底物——酮体通过促进FAO支持M2型TAMs存活，而后者分泌的TGF-β、VEGF等进一步促进血管异常与免疫抑制。074血管异常与代谢物运输的“恶性循环”4血管异常与代谢物运输的“恶性循环”肿瘤血管生成异常是TME的典型特征：血管结构畸形、基底膜增厚、内皮细胞连接松散，导致血液灌注不足与缺氧，进而加剧Warburg效应和乳酸积累；同时，血管异常阻碍免疫细胞浸润（如T细胞难以从血管腔迁移至肿瘤实质），形成“血管异常-代谢紊乱-免疫抑制”的正反馈。代谢物运输蛋白的表达失衡进一步放大这一效应：肿瘤细胞高表达MCT4（将乳酸排出细胞外），而T细胞高表达MCT1（摄取乳酸），导致乳酸从肿瘤细胞“流向”免疫细胞，抑制其功能；此外，GLUT1在肿瘤血管内皮细胞的高表达可促进葡萄糖从血液向TME转运，剥夺免疫细胞的能量来源。这种“代谢物运输的不对称性”是肿瘤免疫逃逸的重要机制。4血管异常与代谢物运输的“恶性循环”三、肿瘤代谢异常与ICB疗效的临床关联：从“机制认知”到“临床验证”临床研究的不断深入为肿瘤代谢异常与ICB疗效的关联提供了直接证据，从代谢标志物检测到代谢特征分型，这些发现不仅深化了我们对耐药机制的理解，也为个体化治疗提供了潜在靶点。081糖代谢标志物：LDH、FDG摄取与疗效预测1糖代谢标志物：LDH、FDG摄取与疗效预测乳酸脱氢酶（LDH）是糖酵解的关键酶，其血清水平反映肿瘤糖代谢活跃度与细胞损伤程度。多项临床研究显示，高LDH水平与多种肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌）患者ICB疗效差相关：CheckMate067研究中，黑色素瘤患者基线LDH＞正常上限（ULN）2倍时，抗PD-1治疗的客观缓解率（ORR）从42%降至18%，总生存期（OS）显著缩短；类似地，在KEYNOTE-189研究中，非小细胞肺癌患者高LDH水平与帕博利珠单抗联合化疗的PFS和OS缩短独立相关。18F-FDGPET-CT通过检测肿瘤对葡萄糖的摄取（SUVmax）反映糖代谢活性，也是预测ICB疗效的有用工具。一项纳入12项ICB临床研究的Meta分析显示，高SUVmax（≥中位值）患者的ORR显著低于低SUVmax患者（OR=0.48，95%CI0.37-0.62），且PFS更短。机制上，高FDG摄取提示肿瘤Warburg效应活跃，乳酸积累与免疫抑制微环境形成，这与前述机制研究一致。1糖代谢标志物：LDH、FDG摄取与疗效预测3.2氨基酸代谢标志物：色氨酸/犬尿氨酸比值与IDO/TDO表达色氨酸-犬尿氨酸代谢轴的紊乱与ICB疗效密切相关。临床检测发现，黑色素瘤、结直肠癌患者血清中犬尿氨酸水平升高，色氨酸/犬尿氨酸（Kyn/Trp）比值降低，且低比值患者对ICB响应率更低。例如，一项针对晚期黑色素瘤的研究显示，Kyn/Trp比值＞5×10⁻³的患者，抗PD-1治疗的ORR仅为15%，而比值＜2×10⁻³的患者ORR达50%。IDO1/TDO表达水平同样具有预测价值：免疫组化显示，IDO1高表达的肿瘤组织中CD8+T细胞浸润减少，Treg增多，且与ICB原发性耐药相关。然而，值得注意的是，IDO抑制剂（如Epacadostat）联合抗PD-1的III期临床研究（ECHO-301）未达到主要终点，这提示IDO1可能仅是色氨酸代谢网络的一部分，其预测价值需结合其他标志物综合评估。093脂质代谢标志物：胆固醇水平与脂质谱特征3脂质代谢标志物：胆固醇水平与脂质谱特征胆固醇代谢与ICB疗效的关联逐渐受到关注。临床研究发现，接受ICB治疗的黑色素瘤患者中，血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平与ORR呈正相关，而低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平与OS呈负相关；机制上，HDL可通过促进胆固醇外流改善T细胞功能，而LDL升高则与肿瘤内胆固醇积累及T细胞耗竭相关。此外，肿瘤组织的脂质谱特征（如饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸比值）也影响ICB疗效：一项研究显示，黑色素瘤中饱和脂肪酸含量高的患者，其T细胞浸润减少，PD-L1表达升高，对ICB响应率降低；而通过饮食干预降低饱和脂肪酸摄入可增强抗肿瘤免疫，为代谢干预提供了临床依据。3脂质代谢标志物：胆固醇水平与脂质谱特征3.4代谢酶多态性与基因表达谱：个体化差异的分子基础代谢酶的基因多态性可影响肿瘤代谢表型与ICB疗效。例如，LDHA基因启动子区的单核苷酸多态性（SNP）与黑色素瘤患者抗PD-1治疗的响应率相关，其中LDHArs162549位点的C等位基因携带者ORR显著高于TT基因型者；此外，PKM2、GLS等代谢酶的表达谱也可作为预测指标——PKM2高表达的肿瘤组织中糖酵解中间产物积累，抑制T细胞功能，与ICB疗效差相关。基于转录组学的代谢特征分型也为疗效预测提供了新视角：通过无监督聚类，可将肿瘤分为“代谢活跃型”（高糖酵解、高脂质合成）与“代谢保守型”（高OXPHOS、高FAO），前者ICB疗效显著差于后者。这种分型不仅反映了肿瘤的代谢状态，也整合了免疫微环境特征（如“代谢活跃型”常伴随Treg浸润与MDSC活化），为个体化治疗决策提供了依据。3脂质代谢标志物：胆固醇水平与脂质谱特征四、靶向肿瘤代谢异常改善ICB疗效的策略：从“机制探索”到“临床转化”基于对肿瘤代谢异常与ICB疗效关联的认知，通过靶向关键代谢通路或代谢微环境，重塑抗肿瘤免疫应答，已成为克服耐药的重要策略。目前，代谢调节剂与ICB的联合治疗已在临床前与临床研究中显示出初步潜力，尽管部分试验结果未达预期，但其为优化ICB疗效提供了新思路。101代谢酶抑制剂：阻断“代谢逃逸”的关键节点1代谢酶抑制剂：阻断“代谢逃逸”的关键节点针对代谢重编程中的关键酶，开发特异性抑制剂可逆转免疫抑制微环境，增强ICB疗效。LDHA抑制剂：如FX11、GSK2837808A可通过抑制乳酸生成，降低TME酸度与乳酸积累。临床前研究显示，FX11联合抗PD-1可显著改善黑色素瘤小鼠模型的T细胞浸润与肿瘤控制，且疗效与乳酸降低程度正相关。目前，LDHA抑制剂联合ICB的临床试验正在早期探索中。IDO1/TDO抑制剂：尽管Epacadostat联合帕博利珠单抗的III期研究失败，但新一代IDO1抑制剂（如BMS-986205）与TDO抑制剂（如LN-1）仍在临床评估中，其策略可能包括联合其他免疫调节剂（如CTLA-4抑制剂）或选择特定人群（如IDO1高表达、Kyn/Trp比值低的患者）。1代谢酶抑制剂：阻断“代谢逃逸”的关键节点FASN抑制剂：如TVB-2640、TVB-3659可通过抑制脂肪酸合成，减少脂筏形成与免疫检查点分子富集。临床前研究显示，TVB-2640联合抗PD-1可增强T细胞抗肿瘤活性，目前已进入Ib/II期临床试验，联合帕博利珠单抗治疗实体瘤。112代谢调节药物：老药新用的“代谢重编程”2代谢调节药物：老药新用的“代谢重编程”部分已获批药物通过非特异性调节代谢通路，可改善免疫微环境，与ICB产生协同作用。二甲双胍：作为经典降糖药，二甲双胍可通过激活AMPK信号抑制mTORC1，降低肿瘤细胞糖酵解与乳酸产生，同时改善T细胞代谢可塑性。临床研究显示，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，其肿瘤组织CD8+T细胞浸润增加，PD-L1表达降低；在ICB联合治疗中，二甲双胍可提高黑色素瘤、非小细胞肺癌患者的ORR与PFS。目前，多项评估二甲双胍联合ICB的III期研究（如MIDOC）正在进行中。他汀类药物：通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇合成，可减少肿瘤细胞脂筏形成，改善T细胞功能。临床前研究显示，阿托伐他汀联合抗PD-1可增强黑色素瘤小鼠模型的抗肿瘤免疫；临床研究则发现，长期使用他汀的肺癌患者接受ICB治疗时，OS显著延长。2代谢调节药物：老药新用的“代谢重编程”COX-2抑制剂：通过抑制环氧化酶-2减少前列腺素E2（PGE2）产生，可逆转Treg分化与MDSC活性。尽管部分COX-2抑制剂（如塞来昔布）的心血管风险限制了其长期使用，但短期联合ICB的探索仍在进行中。123营养干预与饮食调控：代谢微环境的“非药物重塑”3营养干预与饮食调控：代谢微环境的“非药物重塑”饮食作为最基础的代谢调控手段，可通过改变TME营养物质组成与代谢物水平，影响ICB疗效。生酮饮食（KD）：高脂肪、极低碳水化合物饮食可降低血糖与胰岛素水平，减少肿瘤细胞糖酵解底物，同时促进酮体生成（β-羟丁酸）。研究表明，酮体可通过抑制NLRP3炎症小体改善T细胞功能，且KD可增强抗PD-1疗效，尤其在PD-L1高表达的肿瘤模型中。临床研究显示，接受KD联合ICB治疗的晚期肿瘤患者，其不良反应发生率降低，部分患者达到疾病稳定。热量限制（CR）与间歇性禁食（IF）：通过降低胰岛素/IGF-1信号激活AMPK，促进自噬与线粒体功能，改善T细胞代谢可塑性。临床前研究显示，CR可增强黑色素瘤小鼠模型的CD8+T细胞浸润与IFN-γ产生，联合ICB显著延长生存期；临床研究则发现，IF可降低患者血清炎症因子水平，为ICB治疗创造更有利的微环境。3营养干预与饮食调控：代谢微环境的“非药物重塑”特定营养素补充：如补充精氨酸（拮抗ARG1介导的免疫抑制）、维生素D（调节T细胞分化）、omega-3脂肪酸（减少PGE2产生）等，均可改善免疫微环境，增强ICB疗效。例如，一项II期研究显示，补充精氨酸可提高非小细胞肺癌患者接受ICB治疗的ORR。134代谢微环境重塑：清除“免疫抑制性代谢物”4代谢微环境重塑：清除“免疫抑制性代谢物”直接清除免疫抑制性代谢物或阻断其生成，是改善ICB疗效的“直接策略”。乳酸清除：如使用乳酸氧化酶（如LOXO-195）将乳酸转化为丙酮酸，可快速降低TME乳酸水平，恢复T细胞功能。临床前研究显示，LOXO-195联合抗PD-1可显著抑制肿瘤生长，尤其在高乳酸负荷肿瘤中效果显著。腺苷通路阻断：如A2AR抑制剂（如ciforadenant）、CD73抑制剂（如oleclumab）可阻断腺苷生成或信号传导，恢复T细胞活性。目前，多个CD73/A2AR抑制剂联合ICB的III期研究（如MEDI9447联合度伐利尤单抗治疗NSCLC）正在进行中，初步结果显示可提高ORR与PFS。pH值调节：如使用碳酸酐酶IX（CAIX）抑制剂（如belzutifan）或碳酸氢钠中和酸性微环境，可改善T细胞浸润与功能。临床前研究显示，碳酸氢钠联合抗PD-1可增强黑色素瘤模型的抗肿瘤免疫，目前已进入临床试验阶段。挑战与未来展望：迈向“代谢-免疫”联合治疗的精准时代尽管靶向肿瘤代谢异常改善ICB疗效的策略已取得进展，但临床转化仍面临诸多挑战：代谢异质性导致不同患者甚至同一肿瘤不同区域的代谢特征存在差异，个体化干预需精准识别代谢靶点；代谢调节剂与ICB的联合可能增加治疗毒性，需优化剂量与给药时序；代谢网