肿瘤免疫治疗的联合策略与机制

肿瘤免疫治疗的联合策略与机制演讲人CONTENTS肿瘤免疫治疗的联合策略与机制引言肿瘤免疫治疗联合策略的核心机制肿瘤免疫治疗联合策略的具体类型及临床应用联合策略面临的挑战与未来方向总结与展望目录01肿瘤免疫治疗的联合策略与机制02引言引言作为一名深耕肿瘤免疫治疗领域十余年的临床与基础研究者，我始终见证着这一领域的突破性进展。从2011年首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获批用于黑色素瘤，到2014年PD-1抑制剂pembrolizumab、nivolumab相继问世，肿瘤免疫治疗（CancerImmunotherapy,CIT）彻底改变了部分晚期肿瘤的治疗格局，患者“长期生存”从“奢望”变为“现实”。然而，临床实践中的现实问题始终存在：仅20%-30%的患者能从单一免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）中获益，原发性耐药与继发性耐药现象普遍，部分患者即便初始缓解仍会进展。这些问题提示我们，单一免疫治疗如同“单兵作战”，难以应对肿瘤复杂多变的免疫逃逸网络。引言在此背景下，联合策略成为突破瓶颈的关键方向。正如战场上的协同作战，肿瘤免疫治疗的联合策略需通过多机制、多靶点的协同作用，打破免疫抑制微环境、增强T细胞抗肿瘤活性、克服耐药，最终实现“1+1>2”的疗效。本文将从联合策略的核心机制、具体类型、临床证据及挑战等方面，系统梳理肿瘤免疫治疗联合策略的“全景图”，并结合个人研究经验，探讨这一领域的未来方向。03肿瘤免疫治疗联合策略的核心机制肿瘤免疫治疗联合策略的核心机制肿瘤免疫治疗的核心是“唤醒”机体自身的抗肿瘤免疫应答，而肿瘤通过多种机制逃避免疫监视，如抗原呈递缺失、免疫检查点异常高表达、免疫抑制性细胞浸润、微环境代谢紊乱等。联合策略的本质是“多管齐下”，针对不同逃逸机制设计干预手段，形成“免疫激活-免疫抑制解除-免疫维持”的闭环。具体而言，其核心机制可归纳为以下四方面：1增强肿瘤抗原的释放与呈递T细胞识别肿瘤抗原是免疫应答的“启动信号”，而肿瘤细胞常通过“抗原缺失”或“抗原呈递障碍”逃避免疫识别。联合策略可通过非免疫治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗）促进肿瘤抗原释放，并通过免疫调节手段（如ICIs、树突状细胞DC疫苗）增强抗原呈递效率。以化疗为例，蒽环类、奥沙利铂等化疗药物可诱导肿瘤细胞发生“免疫原性细胞死亡”（ImmunogenicCellDeath,ICD），其特征是释放损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP、钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。这些分子如同“危险信号”，被DC表面的模式识别受体（如TLR4）识别，促进DC的成熟与迁移至淋巴结，进而激活初始T细胞。我们团队在结直肠癌模型中发现，奥沙利铂联合PD-1抑制剂可显著增加肿瘤组织中DC的成熟标志物（CD80、CD86）表达，以及T细胞受体（TCR）的多样性，提示抗原呈递效率的提升。2解除免疫检查介导的抑制免疫检查点是T细胞活化过程中的“刹车系统”，肿瘤细胞通过高表达PD-L1、CTLA-4等配体/受体，抑制T细胞活性。单一ICIs仅针对“单一刹车”，而联合策略可同时作用于多个检查点或“刹车”与“油门”系统，实现双重解除抑制。典型代表是CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂的联合。CTLA-4主要表达于初始T细胞，在T细胞活化早期（淋巴结内）与CD80/CD86结合，抑制T细胞增殖；PD-1则表达于活化的T细胞，在肿瘤微环境（TME）中与PD-L1结合，抑制T细胞的效应功能。因此，CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可增强T细胞的“初始活化”，PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）可恢复T细胞的“效应功能”，两者联合形成“淋巴结内-肿瘤微环境”的全流程调控。CheckMate-067研究显示，联合治疗组的3年总生存率（OS）达到57%，显著优于单药PD-1抑制剂（39%）或CTLA-4抑制剂（44%）组，其机制与外周血中T细胞克隆扩增及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）增加直接相关。3重塑免疫抑制性微环境肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞（如调节性T细胞Tregs、髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs）及抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10），形成“免疫沙漠”或“免疫排斥”状态。联合策略可通过靶向这些抑制成分，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。例如，抗血管生成靶向药（如贝伐珠单抗）可通过抑制VEGF，改善肿瘤组织的血管结构与缺氧状态，减少TAMs和MDSCs的浸润（VEGF是促进髓系细胞募集的关键因子），同时促进T细胞的浸润。IMpower150研究证实，阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗+化疗在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中显著延长PFS（无进展生存期），其机制与治疗后肿瘤组织中CD8+T细胞密度升高、Tregs比例降低直接相关。此外，针对TGF-β的抑制剂（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β双特异性抗体）也在临床前模型中显示出“冷转热”的效果，通过抑制TGF-β对T细胞的抑制及促进T细胞向肿瘤浸润。4促进T细胞的活化、增殖与记忆形成T细胞的抗肿瘤效应依赖于“活化-增殖-浸润-杀伤-记忆”的完整过程。联合策略可通过多环节调控，增强T细胞的功能持久性。例如，免疫激动剂（如OX40激动剂、GITR激动剂）可激活T细胞的“共刺激信号”，与ICIs的“共抑制信号阻断”形成协同，促进T细胞增殖与存活。我们在黑色素瘤模型中发现，OX40激动剂联合PD-1抑制剂可显著增加肿瘤中干细胞样T细胞（Tscm）的比例，这类细胞具有自我更新能力，是免疫记忆形成的基础，可介导长期肿瘤控制。04肿瘤免疫治疗联合策略的具体类型及临床应用肿瘤免疫治疗联合策略的具体类型及临床应用基于上述核心机制，肿瘤免疫治疗的联合策略已形成“免疫+免疫”“免疫+化疗/放疗”“免疫+靶向治疗”“免疫+新兴疗法”四大类，每类策略在特定瘤种中已展现出明确疗效。1免疫联合免疫策略：多靶点协同激活免疫联合免疫是目前研究最成熟的联合策略，主要分为两类：不同免疫检查点抑制剂的联合，以及免疫检查点抑制剂与免疫激动剂的联合。1免疫联合免疫策略：多靶点协同激活1.1不同免疫检查点抑制剂的联合除CTLA-4/PD-1联合外，LAG-3与PD-1的联合是近年热点。LAG-3表达于活化T细胞及Tregs，其配体MHC-II可抑制T细胞功能，且与PD-1存在协同抑制效应。Relatlimab（抗LAG-3）与nivolumab的联合疗法（Opdualag）已获FDA批准用于黑色素瘤，其关键研究RELATIVITY-047显示，联合治疗组的PFS显著优于单药nivolumab（10.1个月vs4.6个月），且3-4级irAEs发生率与单药PD-1抑制剂相当（18.9%vs17.0%），提示“疗效协同与安全性可控”的平衡。此外，TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）与PD-1的联合也在临床前模型中显示出协同效应，TIM-3可识别磷脂酰丝氨酸（PS）等“吃我”信号，抑制T细胞杀伤，联合PD-1抑制剂可进一步恢复T细胞功能。1免疫联合免疫策略：多靶点协同激活1.2免疫检查点抑制剂与免疫激动剂的联合免疫激动剂（如OX40、GITR、4-1BB激动剂）通过激活共刺激信号，增强T细胞活化，与ICIs的“解除抑制”形成互补。例如，抗OX40抗体（MEDI6469）联合帕博利珠单抗在实体瘤I期研究中，客观缓解率（ORR）达25%，且在PD-L1阳性患者中ORR提升至33%，其机制与外周血中活化的CD8+T细胞增加及Tregs功能抑制相关。然而，部分免疫激动剂单药疗效有限，联合ICIs后需警惕“细胞因子释放综合征（CRS）”等毒性，如抗4-1BB抗体（utomilumab）联合PD-1抑制剂时，3级CRS发生率约5%，需密切监测。2免疫联合化疗/放疗策略：传统疗法的“免疫唤醒”化疗与放疗虽是传统肿瘤治疗手段，但其免疫调节作用为联合治疗提供了独特优势，被称为“免疫刺激剂”。2免疫联合化疗/放疗策略：传统疗法的“免疫唤醒”2.1化疗的免疫调节机制与联合策略化疗药物可通过ICD释放抗原、清除免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）、促进DC成熟等机制增强免疫应答。铂类（如顺铂、奥沙利铂）、蒽环类（如多柔比星）、紫杉类（如紫杉醇）均具有ICD诱导作用。例如，KEYNOTE-189研究证实，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗在非鳞NSCLC中显著延长OS（22.0个月vs10.7个月），且无论PD-L1表达水平如何均可获益，其机制与化疗后肿瘤抗原释放增加及PD-L1表达上调相关。此外，低剂量环磷酰胺（CTX）可通过选择性清除Tregs，增强ICIs的疗效，我们团队在乳腺癌模型中发现，低剂量CTX（50mg/kg）联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，且外周血中Tregs/CD4+T细胞比例降低，效应T细胞比例升高。2免疫联合化疗/放疗策略：传统疗法的“免疫唤醒”2.2放疗的远隔效应与免疫联合放疗不仅可局部杀伤肿瘤细胞，还可通过“远隔效应”（AbscopalEffect）激活系统性抗肿瘤免疫，即局部放疗后，未照射的转移灶也缩小，其机制与放疗诱导的抗原释放及T细胞活化相关。然而，单一放疗的远隔效应发生率仅约10%，联合ICIs可显著提升这一比例。例如，PACIFIC研究证实，度伐利尤单抗（抗CTLA-4）同步放化疗后巩固治疗在III期不可切除NSCLC中显著延长OS（47.0个月vs29.1个月），其机制与放疗后肿瘤抗原释放及TILs增加，随后ICIs清除残留病灶直接相关。此外，立体定向放疗（SBRT）联合ICIs在转移性肿瘤中也显示出良好前景，如肝转移、骨转移患者中，SBRT局部控制后联合PD-1抑制剂，ORR可达40%-50%。3免疫联合靶向治疗策略：精准调控微环境靶向治疗通过特异性抑制肿瘤驱动基因（如EGFR、ALK、VEGF），可间接调控肿瘤微环境，与免疫治疗形成协同。3免疫联合靶向治疗策略：精准调控微环境3.1抗血管生成靶向药与免疫联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）可通过“normalization”肿瘤血管结构，改善缺氧状态，促进T细胞浸润；同时，VEGF可直接抑制DC成熟及T细胞功能，抑制VEGF可增强ICIs疗效。例如，CheckMate9DW研究显示，纳武利尤单抗+仑伐替尼+化疗在晚期胃癌中ORR达57%，显著优于单纯化疗（30%），其机制与治疗后肿瘤组织中CD31+血管密度降低（血管正常化）、CD8+T细胞密度升高直接相关。需注意的是，抗血管生成药物与ICIs联合时需警惕出血、高血压等毒性，如仑伐替尼联合PD-1抑制剂时，3级高血压发生率约20%，需积极管理。3免疫联合靶向治疗策略：精准调控微环境3.2靶向突变信号通路与免疫联合部分肿瘤驱动突变（如EGFR、KRAS、BRAF）可直接影响肿瘤微环境的免疫状态。例如，EGFR突变NSCLC患者对ICIs响应率低（<10%），机制与EGFR信号抑制DC成熟、促进Tregs浸润相关。因此，EGFR-TKI（如奥希替尼）联合ICIs成为研究热点，但需注意“免疫抑制”与“免疫激活”的平衡——高剂量EGFR-TKI可能过度抑制T细胞功能，而低剂量EGFR-TKI可抑制肿瘤同时保留免疫应答。例如，TATTON研究显示，奥希替尼（低剂量）+durvalumab（抗PD-L1）在EGFR突变NSCLC中ORR达25%，且3级irAEs发生率可控（15%）。此外，KRASG12C抑制剂（如sotorasib）联合PD-1抑制剂在KRAS突变NSCLC中也显示出协同效应，机制与KRAS抑制剂减少免疫抑制性细胞因子（如IL-6、IL-10）释放相关。4免疫联合新兴疗法策略：多维度突破除传统疗法外，细胞治疗（如CAR-T）、溶瘤病毒、表观遗传调控等新兴疗法与免疫治疗的联合，为肿瘤治疗提供了更多可能性。4免疫联合新兴疗法策略：多维度突破4.1免疫联合细胞治疗嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在血液肿瘤中取得突破，但在实体瘤中面临“免疫抑制微环境”的挑战，如TILs浸润不足、检查点高表达等。联合ICIs可增强CAR-T细胞的浸润与功能。例如，抗Claudin18.2CAR-T联合PD-1抑制剂在胃癌模型中，CAR-T细胞的肿瘤浸润效率提升3倍，小鼠生存期延长50%，机制与PD-1抑制剂阻断CAR-T细胞的耗竭相关。此外，TILs疗法联合ICIs也在黑色素瘤中显示出疗效，如KEYNOTE-029研究显示，TILs联合帕博利珠单抗在晚期黑色素瘤中ORR达36%，且部分患者实现长期缓解。4免疫联合新兴疗法策略：多维度突破4.2免疫联合溶瘤病毒溶瘤病毒（如T-VEC、G47Δ）可选择性感染并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原及病毒相关分子模式（VAMPs），激活DC与T细胞；同时，病毒感染可上调PD-L1表达，为联合ICIs提供理论基础。例如，T-VEC（溶瘤疱疹病毒）联合帕博利珠单抗在黑色素瘤中的II期研究显示，联合治疗组ORR达52%，显著优于单药T-VEC（23%）或帕博利珠单抗（18%），其机制与肿瘤组织中CD8+T细胞密度升高及IFN-γ水平增加直接相关。溶瘤病毒与ICIs的联合已被称为“病毒-免疫协同疗法”，在头颈癌、肝癌等实体瘤中展现出良好前景。05联合策略面临的挑战与未来方向联合策略面临的挑战与未来方向尽管肿瘤免疫治疗的联合策略取得了显著进展，但临床实践中仍面临诸多挑战，毒性管理、生物标志物缺乏、个体化方案优化等问题亟待解决。1毒性管理：疗效与安全的平衡联合治疗的毒性叠加是临床应用的主要障碍。例如，CTLA-4/PD-1联合的3-4级irAEs发生率可达55%，显著高于单药（15%-20%）；化疗+免疫联合的骨髓抑制、胃肠道毒性风险也显著增加。作为临床研究者，我深刻体会到毒性管理的重要性——在CheckMate-067研究中，约20%的患者因irAEs需要永久停药，如何通过早期识别（如动态监测炎症因子、T细胞亚群）、分级管理（如糖皮质激素使用、免疫抑制剂调整）降低严重毒性发生率，是联合策略成功的关键。目前，基于机器学习的毒性预测模型（如整合临床特征、免疫标志物、基因变异）正在探索中，有望实现个体化毒性预警。2生物标志物的探索：从“经验性治疗”到“精准联合”当前联合策略多基于“瘤种”选择，缺乏预测疗效的生物标志物。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等传统标志物在联合治疗中的预测价值有限——例如，KEYNOTE-189研究中，PD-L1阴性患者仍可从免疫+化疗联合中获益。因此，探索新型生物标志物成为当务之急。我们团队通过单细胞测序发现，联合治疗后肿瘤中“干细胞样T细胞（Tscm）比例”及“抗原呈递细胞（APC）成熟度”与疗效显著相关，有望成为新型预测标志物。此外，外周血“免疫应激评分”（如炎症因子IL-6、TNF-α水平、T细胞克隆多样性）也显示出动态预测疗效的潜力，未来需通过大样本前瞻性研究验证。3联合方案的优化：时机、顺序与剂量联合策略的疗效不仅取决于“用什么药”，还取决于“何时用、怎么用”。例如，序贯治疗（先化疗后免疫）与同步治疗（化疗+免疫同时使用）的适用人群不同：对于肿瘤负荷大、急性症状明显的患者，先化疗快速减瘤后联合免疫可能更优；而对于低负荷、免疫原性强的患者，同步治疗可能激活更强的免疫