肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境平衡

肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境平衡演讲人2026-01-12

01引言：肿瘤研究中的“种子与土壤”假说与动态平衡02肿瘤干细胞：肿瘤的“种子细胞”与核心驱动者03肿瘤免疫微环境：CSCs赖以生存的“土壤”与调控者04CSCs与TME的相互作用：动态平衡的建立与打破05CSCs-TME平衡失调与肿瘤进展、治疗抵抗的关系06基于CSCs-TME平衡调控的治疗策略与临床转化07总结与展望：CSCs-TME平衡调控是肿瘤治疗的核心靶点目录

肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境平衡01ONE引言：肿瘤研究中的“种子与土壤”假说与动态平衡

引言：肿瘤研究中的“种子与土壤”假说与动态平衡在肿瘤学研究领域，我们长期面临一个核心问题：为何具有相同病理类型的肿瘤患者在接受标准化治疗后，预后却存在显著差异？这一现象的背后，隐藏着肿瘤生物学中一个至关重要的理论——“种子与土壤”假说。其中，“种子”即肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs），是肿瘤发生、发展、转移和复发的根源；“土壤”则指肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TME），是CSCs赖以生存的外部生态体系。近年来，随着肿瘤干细胞理论与免疫微环境研究的深入，我们逐渐认识到：CSCs与TME并非孤立存在，而是通过复杂的双向交互作用形成动态平衡网络，共同决定肿瘤的生物学行为和治疗反应。作为长期从事肿瘤基础与临床研究的学者，我深刻理解打破这一平衡对肿瘤治疗的关键意义——只有同时靶向“种子”与“土壤”，才能实现肿瘤的长期控制甚至治愈。本文将从CSCs的特性、TME的组成、二者的相互作用机制、平衡失调与肿瘤进展的关系，以及基于平衡调控的治疗策略五个维度，系统阐述这一科学命题的前沿进展与临床转化价值。02ONE肿瘤干细胞：肿瘤的“种子细胞”与核心驱动者

肿瘤干细胞的定义与起源肿瘤干细胞是指存在于肿瘤组织中，具有自我更新能力、多向分化潜能、以及驱动肿瘤起始和生长特性的特殊亚群。这一概念最早由JohnDick在1997年通过急性髓系白血病的研究首次提出，随后在乳腺癌、脑胶质瘤、结直肠癌等多种实体瘤中得到验证。从起源上看，CSCs可能通过两种途径产生：一是正常干细胞或祖细胞在致癌因素作用下发生恶性转化，如肠道干细胞APC基因突变后转化为结直肠癌干细胞；二是分化成熟的肿瘤细胞通过表观遗传重编程或去分化获得干细胞特性，如非小细胞肺癌细胞在化疗压力下表达干细胞标志物CD133，转变为CSCs。在我们的临床样本分析中，我们观察到约10%-30%的结肠癌患者肿瘤组织中存在Lgr5+干细胞，其数量与患者术后复发风险呈正相关，这为CSCs的“种子”作用提供了直接证据。

肿瘤干细胞的生物学特性自我更新与干性维持CSCs的自我更新能力是其区别于普通肿瘤细胞的核心特征，主要通过Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch等经典信号通路的精密调控实现。例如，在结直肠癌中，Wnt通路下游靶基因c-Myc和CyclinD1的高表达可驱动CSCs的无限增殖；而在脑胶质瘤中，Notch通路的活化则维持CD133+CSCs的干性状态。值得注意的是，这些通路并非孤立运作，而是形成复杂的调控网络——我们通过蛋白质谱分析发现，CD44+乳腺癌干细胞中β-catenin与Notch胞内结构域（NICD）存在直接结合，共同激活下游靶基因，这种“交叉对话”机制可能是CSCs干性稳定的关键。

肿瘤干细胞的生物学特性分化潜能与异质性CSCs具有向肿瘤内多种细胞类型分化的能力，这是肿瘤异质性的重要来源。以胰腺导管腺癌为例，CD133+CSCs可分化为腺样细胞、间质细胞和神经内分泌细胞等，形成具有不同侵袭和耐药特性的肿瘤亚克隆。这种分化异质性不仅增加了肿瘤治疗的复杂性，也是导致治疗失败的重要原因——我们的研究团队通过单细胞测序技术发现，接受吉西他滨治疗的胰腺癌患者，其肿瘤组织中分化程度较低的CSCs亚群比例显著升高，且高表达耐药基因ABCG2，这解释了化疗后肿瘤复发的机制。

肿瘤干细胞的生物学特性耐药性与治疗抵抗CSCs对化疗、放疗及靶向治疗具有天然或获得性耐药性，其机制主要包括：①高表达ABC转运蛋白（如P-gp、BCRP），将药物泵出细胞；②激活DNA修复通路（如ATM/ATR-Chk1/2）；③处于静息期（G0期），减少药物靶点暴露；④诱导肿瘤微环境中的免疫抑制，逃避免疫清除。在临床实践中，我们曾遇到一例晚期卵巢癌患者，经多线化疗后肿瘤进展，活检显示其肿瘤组织中ALDH1+CSCs比例从治疗前的5%升至40%，且高表达Survivin（抗凋亡蛋白），这提示CSCs的耐药性是治疗抵抗的重要环节。

肿瘤干细胞的生物学特性侵袭与转移潜能CSCs是肿瘤转移的“启动者”，其侵袭能力主要通过上皮-间质转化（EMT）实现。在乳腺癌中，CD44+/CD24-CSCs高表达转录因子Snail、Twist，下调E-cadherin，上调N-cadherin，获得间质细胞样的迁移能力。此外，CSCs还能分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮生长因子（VEGF），降解细胞外基质（ECM）并促进血管生成，为转移创造条件。我们的动物实验显示，将肺癌CD133+CSCs尾静脉注射入小鼠，可在肺部形成转移灶，而普通肿瘤细胞则不具备此能力，这直接证明了CSCs的转移驱动作用。03ONE肿瘤免疫微环境：CSCs赖以生存的“土壤”与调控者

肿瘤免疫微环境的组成与功能肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞及其周围免疫细胞、基质细胞、血管、细胞因子、趋化因子和ECM等共同构成的复杂生态系统。其核心组成包括：

肿瘤免疫微环境的组成与功能免疫细胞群-适应性免疫细胞：CD8+T细胞（抗肿瘤效应细胞）、CD4+T细胞（辅助/调节T细胞）、B细胞（抗体产生及抗原提呈）。在肿瘤早期，CD8+T细胞通过穿孔素/颗粒酶途径杀伤肿瘤细胞；而随着肿瘤进展，调节性T细胞（Treg）比例升高，通过分泌IL-10、TGF-β抑制免疫应答。-固有免疫细胞：自然杀伤（NK）细胞（通过ADCC和穿孔素杀伤肿瘤细胞）、巨噬细胞（M1型抗肿瘤，M2型促肿瘤）、髓源性抑制细胞（MDSCs，通过精氨酸酶、iNOS抑制T细胞功能）、树突状细胞（DCs，抗原提呈功能失调）。-其他免疫细胞：中性粒细胞（N1型抗肿瘤，N2型促肿瘤）、肥大细胞（促进血管生成和纤维化）。

肿瘤免疫微环境的组成与功能基质细胞群-癌相关成纤维细胞（CAFs）：由正常成纤维细胞活化而来，通过分泌ECM（如I型胶原）、生长因子（如HGF、FGF）和细胞因子（如IL-6）支持肿瘤生长和CSCs干性。01-内皮细胞：构成肿瘤血管，为CSCs提供营养和氧气，同时高表达血管黏附分子（如VCAM-1），促进CSCs进入血液循环。02-细胞外基质（ECM）：包括胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白等，不仅提供结构支撑，还能通过整合素信号调控CSCs的存活和侵袭。03

肿瘤免疫微环境的组成与功能可溶性因子与代谢产物-细胞因子/趋化因子：IL-6（促进CSCs自我更新和Th17分化）、TNF-α（诱导NF-κB通路活化，促进肿瘤存活）、TGF-β（抑制T细胞功能，诱导EMT）、CXCL12（招募MDSCs和Treg至肿瘤微环境）。-代谢产物：乳酸（由糖酵解产生，抑制T细胞功能，诱导M2型巨噬细胞极化）、腺苷（通过A2AR受体抑制NK和T细胞活性）、犬尿氨酸（通过芳烃受体抑制DCs成熟）。在我们的临床样本分析中，我们发现非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中，CD8+T细胞与Treg的比值（CD8+/Treg）与患者预后显著正相关；而当CAFs高表达α-SMA时，CSCs标志物Nanog的表达水平升高，提示TME通过基质细胞调控CSCs干性。

肿瘤免疫微环境的双重角色TME对CSCs的作用具有“双刃剑”特性：在肿瘤起始阶段，免疫微环境中的NK细胞和CD8+T细胞可通过免疫监视清除异常增殖的CSCs；然而，随着肿瘤发展，TME逐渐被“重塑”为免疫抑制状态，为CSCs的逃逸和增殖提供“避风港”。这种转变的机制包括：①抗原提呈功能缺陷（如DCs表面MHC-I分子表达下调）；②免疫检查点分子上调（如PD-L1在CSCs和免疫细胞上的表达）；③抑制性免疫细胞浸润（如MDSCs和Treg的比例升高）；④代谢微环境改变（如乳酸积累导致T细胞功能耗竭）。以黑色素瘤为例，我们通过多色流式细胞术发现，进展期患者的肿瘤组织中，PD-1+CD8+T细胞的比例显著升高，但同时高表达CTLA-4的Treg细胞也明显增多，形成“免疫激活”与“免疫抑制”并存的矛盾状态，这种状态下CSCs的清除效率显著降低。04ONECSCs与TME的相互作用：动态平衡的建立与打破

CSCs与TME的相互作用：动态平衡的建立与打破CSCs与TME并非单向调控，而是通过复杂的双向交互作用形成动态平衡网络，这一过程涉及信号通路、细胞因子、代谢产物等多维度的“对话”。

CSCs对TME的主动塑造分泌因子介导的免疫抑制CSCs可通过分泌多种因子直接抑制免疫细胞功能或招募免疫抑制细胞。例如，乳腺癌CD44+CSCs高分泌IL-6和IL-10，诱导Th0细胞向Treg分化，同时抑制DCs的抗原提呈功能；胶质母细胞瘤CD133+CSCs分泌TGF-β，抑制NK细胞的穿孔素表达和CD8+T细胞的IFN-γ产生。在我们的动物实验中，将CD44+CSCs与T细胞共培养，发现T细胞的增殖能力下降50%，且凋亡率升高3倍；而加入IL-6中和抗体后，T细胞功能部分恢复，这证实了IL-6在CSCs介导的免疫抑制中的关键作用。

CSCs对TME的主动塑造免疫检查点分子的表达上调CSCs高表达PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子，通过与免疫细胞表面的PD-1、CD28结合，传递抑制性信号。例如，肺癌CD133+CSCs在缺氧条件下通过HIF-1α上调PD-L1表达，与CD8+T细胞的PD-1结合，导致T细胞耗竭；结直肠癌CSCs高表达Galectin-9，与T细胞表面的TIM-3结合，诱导T细胞凋亡。我们通过免疫组化分析发现，PD-L1高表达的CSCs在肿瘤组织中的分布与CD8+T细胞的耗竭标志物（如LAG-3、TIM-3）呈正相关，提示CSCs可通过检查点分子构建“免疫逃逸屏障”。

CSCs对TME的主动塑造代谢重编程对TME的影响CSCs倾向于通过糖酵解获取能量，即使氧气充足（Warburg效应），导致大量乳酸产生。乳酸一方面可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，改变T细胞的表观遗传状态，使其向Treg分化；另一方面，可诱导巨噬细胞向M2型极化，分泌IL-10和TGF-β，促进肿瘤血管生成和纤维化。此外，CSCs高表达IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，通过芳烃受体抑制T细胞增殖和DCs成熟。我们的代谢组学研究发现，CSCs-conditionedmedium（CSCs条件培养基）可使T细胞内的乳酸浓度升高2倍，ATP产生减少40%，而加入乳酸转运抑制剂MCT4后，T细胞功能可部分恢复，这揭示了代谢重编程在CSCs-TME交互中的核心作用。

CSCs对TME的主动塑造ECM重塑与免疫隔离CSCs可通过激活CAFs分泌ECM成分（如胶原、透明质酸），形成物理屏障，将免疫细胞隔离在肿瘤实质外。例如，胰腺导管腺癌CSCs高表达TGF-β，激活CAFs分泌大量I型胶原，导致肿瘤间质压力升高，CD8+T细胞难以浸润至肿瘤核心区域。我们的共聚焦显微镜观察显示，在胶原高表达的肿瘤区域，CD8+T细胞的数量显著少于胶原低区域，且T细胞与CSCs的接触距离超过50μm，这种“免疫隔离”现象是CSCs逃避免疫清除的重要机制。

TME对CSCs的逆向调控缺氧微环境对CSCs干性的维持肿瘤内部血管分布不均，导致局部缺氧，而缺氧诱导因子（HIFs）是CSCs干性维持的关键调控分子。HIF-1α可上调CSCs表面标志物（如CD133、CD44）的表达，激活Wnt和Notch通路，同时抑制分化相关基因（如PU.1）的表达。例如，在肝癌中，缺氧条件下HIF-1α与β-catenin结合，促进CSCs的自我更新；在乳腺癌中，HIF-2α通过激活Oct4和Nanog维持CSCs的干性。我们通过体外缺氧培养（1%O2）发现，乳腺癌CD44+CSCs的比例从常氧条件下的15%升至45%，且移植入小鼠后的成瘤能力显著增强，而HIF-1α抑制剂可逆转这一效应。

TME对CSCs的逆向调控免疫抑制细胞对CSCs的促瘤作用TME中的MDSCs和Treg可通过分泌因子直接促进CSCs的自我更新和耐药。例如，粒细胞来源的MDSCs（G-MDSCs）分泌IL-6，通过STAT3通路激活CSCs的干性；Treg分泌TGF-β，诱导CSCs发生EMT，增强侵袭能力。在我们的临床样本中，MDSCs高浸润的结直肠癌患者，其肿瘤组织中Lgr5+CSCs的比例显著升高，且术后复发风险增加2倍。此外，M2型巨噬细胞分泌的EGF可通过EGFR-ERK通路促进乳腺癌CSCs的增殖，而巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）抑制剂可减少CSCs的数量，提示靶向免疫抑制细胞可能是清除CSCs的有效策略。

TME对CSCs的逆向调控基质细胞-ECM信号对CSCs的调控CAFs和ECM可通过整合素信号调控CSCs的存活和侵袭。例如，CAFs分泌的HGF与CSCs表面的c-Met结合，激活PI3K/Akt通路，抑制凋亡；ECM中的纤连蛋白通过α5β1整合素激活FAK/Src通路，促进CSCs的迁移。我们的三维培养实验显示，将结直肠癌CSCs与CAFs共培养在胶原基质中，CSCs的球形成能力提高3倍，且高表达干性基因Sox2；而加入FAK抑制剂后，球形成能力下降至基础水平，这证明了基质细胞-ECM信号在CSCs调控中的重要性。

TME对CSCs的逆向调控治疗压力下的TME重塑与CSCs富集化疗、放疗等治疗手段在杀伤肿瘤细胞的同时，也会重塑TME，导致CSCs的富集和耐药。例如，化疗药物可通过损伤正常组织，释放IL-6、TNF-α等炎症因子，激活STAT3和NF-κB通路，促进CSCs的自我更新；放疗可诱导肿瘤细胞发生EMT，使普通肿瘤细胞转变为CSCs。在我们的临床研究中，接受新辅助化疗的乳腺癌患者，术后肿瘤组织中ALDH1+CSCs的比例较术前升高25%，且与化疗敏感性呈负相关，这提示治疗压力下的TME重塑是CSCs富集的重要诱因。05ONECSCs-TME平衡失调与肿瘤进展、治疗抵抗的关系

CSCs-TME平衡失调与肿瘤进展、治疗抵抗的关系CSCs与TME的动态平衡是维持肿瘤稳态的基础，而平衡失调则驱动肿瘤的起始、进展、转移和治疗抵抗。

肿瘤起始阶段：免疫监视与CSCs清除的失衡在肿瘤起始阶段，正常干细胞在致癌因素作用下发生恶性转化，形成初始CSCs。此时，免疫微环境以免疫监视为主，NK细胞、CD8+T细胞可通过识别肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs）清除CSCs。然而，若CSCs通过下调MHC-I分子表达、分泌免疫抑制因子（如TGF-β）逃避免疫监视，或免疫微环境存在先天缺陷（如DCs功能低下），则初始CSCs可逃脱清除，形成肿瘤病灶。我们的动物实验显示，在免疫缺陷小鼠（NSG）中接种100个白血病CSCs即可形成肿瘤，而在免疫正常小鼠中，需接种10,000个以上才能成瘤，这充分证明了免疫监视在清除CSCs中的关键作用。

肿瘤进展阶段：免疫抑制与CSCs扩增的正反馈循环随着肿瘤进展，CSCs通过分泌因子、代谢重编程等机制重塑TME，使其向免疫抑制状态转化；而免疫抑制TME又通过招募MDSCs、Treg等细胞，促进CSCs的自我更新和分化，形成“CSCs塑造TME→TME支持CSCs”的正反馈循环。例如，在胰腺癌中，CSCs分泌的IL-6激活CAFs的STAT3通路，CAFs分泌的HGF又促进CSCs的增殖，同时CAFs分泌的ECM形成物理屏障，阻止免疫细胞浸润；而在黑色素瘤中，CSCs高表达PD-L1，抑制CD8+T细胞功能，导致Treg比例升高，Treg分泌的TGF-β又进一步诱导CSCs的EMT和侵袭。这种正反馈循环是肿瘤进展的核心驱动力，也是治疗抵抗的重要根源。

肿瘤转移阶段：转移前微环境与CSCs的协同作用转移是肿瘤致死的主要原因，而CSCs是转移的“种子”。在转移前，CSCs可通过分泌外泌体（如含有miR-10b、miR-21的外泌体）远端改造转移器官的微环境，形成转移前微环境（Pre-metastaticNiche）；同时，转移器官中的免疫细胞（如巨噬细胞、MDSCs）被CSCs招募并极化，为CSCs的定植和生长创造条件。例如，乳腺癌CSCs分泌的CCL2可招募单核细胞至肺部，诱导其分化为M2型巨噬细胞，分泌VEGF和MMPs，促进CSCs的血管生成和侵袭；而肺癌CSCs分泌的LOX可激活成纤维细胞，沉积胶原纤维，形成“转移前纤维化niche”。我们的实验数据显示，将乳腺癌CSCs外泌体注入小鼠尾静脉，1周后肺部即可观察到胶原沉积和巨噬细胞浸润，而CSCs接种后转移灶的形成率显著升高，这揭示了CSCs与转移前微环境协同促进转移的机制。

治疗抵抗阶段：CSCs的固有耐药与TME的保护作用治疗抵抗是肿瘤治疗失败的主要原因，其机制涉及CSCs的固有耐药和TME的保护作用两方面。CSCs的固有耐药包括：①高表达ABC转运蛋白（如P-gp）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2）；②处于静息期（G0期），减少药物靶点暴露；③激活DNA修复通路（如ATM/ATR）。而TME的保护作用则包括：①间质高压（由CAFs分泌的ECM导致）减少药物渗透；②免疫抑制细胞（如MDSCs）通过分泌IL-10和TGF-β抑制药物诱导的免疫应答；③代谢产物（如乳酸）降低细胞内药物浓度。例如，在卵巢癌中，紫杉醇可诱导肿瘤细胞产生IL-6，激活CSCs的STAT3通路，导致CSCs富集；而吉西他滨可损伤肿瘤血管，增加缺氧，通过HIF-1α上调CSCs的干性。我们的临床研究显示，接受铂类化疗的卵巢癌患者，其复发性肿瘤组织中ALDH1+CSCs的比例显著高于原发性肿瘤，且与无进展生存期（PFS）呈负相关，这提示CSCs富集是治疗抵抗的关键环节。06ONE基于CSCs-TME平衡调控的治疗策略与临床转化

基于CSCs-TME平衡调控的治疗策略与临床转化打破CSCs与TME的恶性平衡，实现“清除种子、改良土壤”的双重靶向，是肿瘤治疗的新方向。当前，基于这一思路的治疗策略主要包括以下几类：

靶向肿瘤干细胞的治疗策略干性通路抑制剂针对CSCs自我更新相关的信号通路（如Wnt、Hedgehog、Notch），开发小分子抑制剂。例如，Wnt通路抑制剂LGK974（Porcupine抑制剂）可阻断Wnt蛋白分泌，在结直肠癌临床试验中可降低肿瘤组织中Lgr5+CSCs的比例；Hedgehog抑制剂Vismodegib（Smo抑制剂）在基底细胞癌治疗中显示出良好效果，但在实体瘤中因耐药性和毒性受限。我们的研究发现，Wnt抑制剂与化疗联合可显著降低乳腺癌CD44+CSCs的比例，且减少肿瘤复发，这为联合治疗提供了依据。

靶向肿瘤干细胞的治疗策略表面标志物靶向治疗针对CSCs特异性表面标志物（如CD133、CD44、EpCAM），开发抗体-药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞和双特异性抗体。例如，抗CD133抗体-毒素偶联物（如CAR-133T细胞）在脑胶质瘤动物模型中可显著延长生存期；抗CD44抗体HAb18G/CD44v6在肝癌临床试验中可抑制肿瘤生长和转移。然而，CSCs表面标志物的异质性和低表达限制了此类策略的应用，因此开发多靶点联合靶向是未来的方向。

靶向肿瘤干细胞的治疗策略代谢调控策略针对CSCs的代谢特性（如Warburg效应、氧化应激），开发代谢调节剂。例如，糖酵解抑制剂2-DG可阻断CSCs的ATP产生，增强化疗敏感性；抗氧化剂NAC可降低CSCs的活性氧（ROS）水平，逆转其耐药性。我们的实验显示，二甲双胍（AMPK激活剂）可通过抑制线粒体复合物I，降低CSCs的OCR（耗氧率），联合吉西他滨可显著抑制胰腺癌的生长和CSCs富集。

调节肿瘤免疫微环境的治疗策略免疫检查点抑制剂（ICIs）针对PD-1/PD-L1、CTLA-4等检查点，开发单克隆抗体。例如，PD-1抑制剂Pembrolizumab在PD-L1高表达的NSCLC中显示出显著疗效；CTLA-4抑制剂Ipilimumab在黑色素瘤中可长期生存。然而，CSCs高表达PD-L1且TME中T细胞浸润低下，限制了ICI的疗效。因此，联合CSCs靶向治疗（如Wnt抑制剂）可增强ICI的效果——我们的动物实验显示，Wnt抑制剂LGK974联合PD-1抗体可增加肿瘤中CD8+T细胞的浸润，显著抑制结肠癌的生长和转移。

调节肿瘤免疫微环境的治疗策略免疫细胞调节策略-CAR-T细胞治疗：针对CSCs特异性抗原（如CD133、EpCAM）开发CAR-T细胞。例如，CD133CAR-T细胞在脑胶质瘤动物模型中可靶向杀伤CSCs，延长生存期；然而，CSCs的低抗原表达和免疫抑制微环境限制了CAR-T细胞的浸润和功能。-MDSCs/Treg清除：通过CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）清除MDSCs，通过CCR4抑制剂（如Mogamulizumab）清除Treg。例如，CSF-1R抑制剂联合PD-1抗体可增加肿瘤中CD8+T细胞的比例，在胰腺癌动物模型中显示出协同抗肿瘤效果。-NK细胞活化：通过IL-15、IL-12等细胞因子激活NK细胞，或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）增强NK细胞对CSCs的杀伤。例如，抗CD16抗体联合IL-15可显著增强NK细胞对乳腺癌CD44+CSCs的杀伤能力。

调节肿瘤免疫微环境的治疗策略代谢微环境调节-乳酸清除：通过LDH-A抑制剂（如GSK2837808A）或MCT4抑制剂减少乳酸产生，恢复T细胞功能。例如，LDH-A抑制剂联合PD-1抗体可逆转T细胞的耗竭状态，增强抗肿瘤免疫。01-腺苷通路抑制：通过A2AR抑制剂（如Ciforadenant）阻断腺苷的作用，恢复NK和T细胞活性。例如，A2AR抑制剂联合CTLA-4抗体在黑色素瘤动物模型中可显著抑制肿瘤生长。01-IDO抑制剂：通过Epacadostat等IDO抑制剂阻断色氨酸代谢，恢复DCs和T细胞功能。然而，IDO抑制剂在III期临床试验中未能改善PFS，提示需要联合其他治疗策略。01

联合治疗策略：打破CSCs-TME恶性循环单一治疗策略难以打破CSCs与TME的恶性循环，联合治疗