肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预研究

肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预研究演讲人CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预研究引言：肿瘤干细胞与代谢重编程的生物学关联肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预策略研究挑战与未来展望总结与展望目录01肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预研究02引言：肿瘤干细胞与代谢重编程的生物学关联引言：肿瘤干细胞与代谢重编程的生物学关联在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现是继“基因突变理论”后的又一重大突破，其具有自我更新、多向分化、成瘤能力强及耐药性等特性，被视为肿瘤发生、转移、复发及耐药的“种子细胞”。自1997年Bonnet等首次分离出白血病干细胞以来，乳腺癌、脑胶质瘤、结直肠癌等多种实体瘤中均证实了CSCs的存在，这些细胞仅占肿瘤细胞的极少数（0.1%-10%），却通过类似正常干细胞（NormalStemCells,NSCs）的调控机制维持着肿瘤群体的异质性和动态平衡。在长期的研究中，我们团队深刻认识到：CSCs的生物学特性不仅取决于其独特的基因表达谱，更与其代谢状态的“重编程”密切相关。正常干细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，引言：肿瘤干细胞与代谢重编程的生物学关联而CSCs却表现出与增殖性肿瘤细胞相似的Warburg效应（有氧糖酵解），同时伴随脂质合成异常、谷氨酰胺依赖、线粒体功能重塑等代谢特征。这种代谢重编程并非简单的能量供应调整，而是CSCs适应肿瘤微环境（如缺氧、酸性、营养匮乏）、维持干性（stemness）、逃避免疫监视及抵抗治疗的关键机制。正如我们在一项胶质瘤干细胞研究中观察到的：当CSCs处于缺氧微环境时，糖酵解关键酶HK2（己糖激酶2）的表达量较普通肿瘤细胞升高3-5倍，同时线粒体呼吸链复合物I活性被抑制，这种代谢转换不仅为CSCs提供了快速ATP和生物合成前体，还通过维持低活性氧（ROS）水平保护其免受氧化应激损伤。引言：肿瘤干细胞与代谢重编程的生物学关联基于此，靶向CSCs代谢重编程已成为抗肿瘤治疗的新兴策略。本文将从CSCs代谢重编程的分子机制、靶向干预的现有策略、面临的挑战及未来方向展开系统阐述，旨在为该领域的深入研究提供理论参考，并为开发高效、低毒的CSCs靶向药物提供思路。正如一位前辈学者所言：“理解肿瘤的代谢密码，如同找到了扼制‘种子细胞’生长的钥匙。”我们正是在这样的信念驱动下，不断探索CSCs代谢网络的复杂性及其可靶向性。03肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制CSCs的代谢重编程是一个多维度、多层次的调控过程，涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及代谢信号通路的重塑，其核心是通过代谢底物的重新分配和代谢酶的活性调节，满足CSCs的自我更新、存活及耐药需求。以下将从主要代谢途径及其调控网络展开详细论述。1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到有氧糖酵解糖代谢是细胞能量代谢的核心，CSCs最显著的代谢特征即“Warburg效应增强”——即使在氧气充足的条件下，仍优先通过糖酵解而非OXPHOS产能。这一过程不仅为CSCs提供快速ATP，还产生大量乳酸、核糖-5-磷酸（用于核酸合成）和甘油醛-3-磷酸（用于脂质合成），支持其快速增殖和干性维持。1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到有氧糖酵解1.1关键糖酵解酶的调控糖酵解由一系列酶催化，其中己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）在CSCs中呈高表达或活性升高。以HK2为例，其通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，将葡萄糖-6-磷酸（G6P）转化为葡萄糖-6-磷酸（G6P），既减少了G6P进入戊糖磷酸途径（PPP）的分流，又通过线粒体定位将糖酵解与OXPHOS偶联，提高ATP生成效率。我们在一项结直肠癌干细胞研究中发现，沉默HK2基因后，CSCs的糖酵解速率下降60%，成球能力降低80%，且对5-FU的敏感性显著增强。PKM2作为糖酵解的限速酶，其亚细胞定位（核内或胞质）决定其功能：胞质中二聚体形式的PKM2促进糖酵解，而核内四聚体则参与转录调控（如与HIF-1α、c-Myc相互作用，激活干性基因表达）。CSCs中，PKM2主要通过磷酸化（如酪氨酸激酶Src介导的Y105位点磷酸化）维持二聚体状态，从而“锁定”糖酵解表型。1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到有氧糖酵解1.2糖酵解与干性调控的交叉对话糖酵解不仅为CSCs提供代谢产物，还通过代谢中间产物直接调控干性相关信号通路。例如，果糖-1,6-二磷酸（FBP）可通过结合并抑制盐诱导激酶2（SIK2），激活CREB调控的转录共激活因子（CRTC）-CREB信号轴，促进干性基因（如OCT4、SOX2）表达；乳酸则通过GPR81（乳酸受体）激活ERK1/2通路，增强CSCs的自我更新能力。此外，HIF-1α作为缺氧条件下糖酵解的关键调控因子，在CSCs中常呈组成性激活（即使常氧条件下），通过转录激活GLUT1（葡萄糖转运体）、HK2、LDHA等基因，进一步强化Warburg效应。2脂代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡脂质是细胞膜结构、信号分子（如前列腺素、血栓烷）及能量储备的关键组分，CSCs通过上调脂质合成相关基因、增强脂肪酸摄取和β-氧化，维持膜流动性、提供第二信使及支持其干性特征。2脂代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡2.1脂质合成的增强CSCs中，脂质合成关键酶如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达显著升高。以FASN为例，其催化丙二酰辅酶A和乙酰辅酶A合成棕榈酸，是脂质合成的限速酶。在乳腺癌干细胞中，FASN表达量较普通肿瘤细胞升高4倍，沉默FASN后，CSCs的脂质滴含量减少50%，成瘤能力完全丧失。机制上，FASN产物棕榈酸可通过蛋白质棕榈酰化修饰（如对Hedgehog通路组分Smo的修饰）激活干性信号通路；同时，脂质合成消耗大量乙酰辅酶A，降低细胞内乙酰辅酶A水平，抑制组蛋白乙酰化，从而沉默分化基因，维持未分化状态。2脂代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡2.2脂肪酸氧化（FAO）的依赖CSCs不仅合成脂质，还依赖FAO获取能量。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，负责将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化。在脑胶质瘤干细胞中，CPT1A高表达，抑制CPT1A（如使用etomoxir）可显著降低CSCs的ATP水平，诱导其分化。FAO通过产生NADH和FADH2为OXPHOS提供底物，同时通过激活AMPK通路抑制mTORC1，减少ROS生成，保护CSCs免受代谢应激。值得注意的是，CSCs的脂质合成与FAO并非独立，而是存在“脂质循环”——合成的脂质部分用于膜结构更新，部分通过脂解生成游离脂肪酸，再经FAO氧化供能，形成代谢闭环。3氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺与其他氨基酸的依赖氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，还是合成谷胱甘肽（GSH）、嘌呤、嘧啶等生物分子的前体，CSCs对特定氨基酸（如谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸）表现出高度依赖。3氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺与其他氨基酸的依赖3.1谷氨酰胺代谢的“成瘾性”谷氨酰胺是CSCs最依赖的氨基酸之一，其通过“谷氨解”途径转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入三羧酸循环（TCA循环）支持OXPHOS；同时，谷氨酰胺衍生的谷氨酸用于合成GSH，维持CSCs的低ROS状态。在胰腺癌干细胞中，谷氨酰胺转运体ASCT2（SLC1A5）表达升高，抑制ASCT2可阻断谷氨氨酸摄取，导致CSCs内ROS水平升高3倍，诱导凋亡。此外，谷氨酰胺代谢中间产物（如谷氨酰胺-6-磷酸）可通过激活mTORC1通路促进CSCs的自我更新。3氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺与其他氨基酸的依赖3.2一碳单位代谢的调控甘氨酸和丝氨酸是“一碳单位代谢”的关键底体，为核苷酸合成提供甲基和亚甲基。CSCs中，丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）和甘氨酸脱羧酶（GLDC）表达升高，促进甘氨酸转化为一碳单位，支持快速增殖。在白血病干细胞中，沉默SHMT2（线粒体亚型）可抑制DNA合成，阻碍CSCs的细胞周期进展。此外，一碳单位代谢产生的NADPH是维持细胞还原力的重要分子，通过抑制PPP中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）降低NADPH生成，可增加CSCs对氧化应激的敏感性。4线粒体功能重塑：代谢枢纽的角色转变线粒体是细胞代谢的中心，CSCs的线粒体在形态、结构和功能上均发生重塑：从“能量工厂”转变为“代谢信号调控平台”。4线粒体功能重塑：代谢枢纽的角色转变4.1线粒体质量调控的异常CSCs通过线粒体自噬（mitophagy）清除受损线粒体，维持线粒体质量。例如，PINK1/Parkin通路在CSCs中激活，促进线粒体自噬，减少ROS产生；同时，线粒体生物合成（通过PGC-1α介导）增强，增加线粒体数量，以支持FAO和OXPHOS。在肝癌干细胞中，抑制PGC-1α可降低线粒体膜电位，减少ATP生成，诱导CSCs分化。4线粒体功能重塑：代谢枢纽的角色转变4.2线粒体代谢与干性的互作线粒体代谢产物（如乙酰辅酶A、琥珀酸、α-KG）通过表观遗传修饰调控干性基因表达。例如，线粒体乙酰辅酶A通过组蛋白乙酰转移酶（p300）激活OCT4启动子；琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，促进糖酵解；α-KG作为去甲基化酶（TET、JmjC-domain蛋白）的辅因子，维持干性基因的低甲基化状态。此外，线粒体膜电位（ΔΨm）在CSCs中处于较低水平，减少电子泄漏和ROS生成，这可能是CSCs抵抗放化疗的关键机制之一。5代谢微环境与CSCs代谢重编程的互作肿瘤微环境（TME）中的缺氧、酸性pH、营养匮乏等因素不仅影响CSCs代谢，还被CSCs代谢重塑所反馈调节，形成“恶性循环”。5代谢微环境与CSCs代谢重编程的互作5.1缺氧对代谢的调控缺氧诱导因子（HIFs）是缺氧下CSCs代谢重编程的核心调控因子，HIF-1α通过激活GLUT1、HK2、LDHA等基因增强糖酵解；同时，HIF-1α抑制丙酮酸脱氢激酶复合物（PDC），减少丙酮酸进入线粒体，进一步强化Warburg效应。值得注意的是，CSCs中常存在“假性缺氧”（pseudohypoxia）——即使常氧条件下，由于琥珀酸脱氢酶（SDH）或延胡索酸水合酶（FH）突变，导致琥珀酸或延胡索酸积累，抑制PHD，激活HIF-1α，这种现象在肾癌干细胞中尤为常见。5代谢微环境与CSCs代谢重编程的互作5.2酸性微环境的适应肿瘤细胞糖酵解产生大量乳酸，通过单羧酸转运体4（MCT4）排出细胞外，导致TME酸化（pH≈6.5-6.8）。CSCs通过上调MCT1（乳酸摄取转运体）将胞外乳酸摄取并转化为丙酮酸，进入线粒体氧化供氧（“逆向Warburg效应”），同时乳酸经LDH转化为丙酮酸后，可通过TCA循环和OXPHOS为CSCs提供能量。此外，酸性微环境通过激活酸敏感离子通道（ASICs）促进CSCs的侵袭和转移，我们在一项黑色素瘤研究中证实，ASIC1a抑制剂可降低CSCs在酸性条件下的迁移能力达70%。04肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预策略肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预策略基于对CSCs代谢重编程机制的深入理解，靶向干预其代谢途径已成为抗肿瘤治疗的重要方向。以下将从糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及代谢微环境五个方面，系统阐述现有靶向策略及其研究进展。1糖代谢靶向：切断“能量供应线”糖代谢是CSCs存活的核心，针对糖酵解关键酶和转运体的干预策略已取得显著进展。1糖代谢靶向：切断“能量供应线”1.1己糖激酶2（HK2）抑制剂HK2是糖酵解的第一步限速酶，其在CSCs中高表达且与线粒体VDAC结合，形成“线粒体HK2复合物”，逃避凋亡调控。目前，HK2抑制剂2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖）已进入临床II期研究，可竞争性抑制HK2活性，减少G6P生成。然而，2-DG对正常细胞的毒性较大，我们团队通过结构优化合成了新型HK2抑制剂“HXD-0”，其选择性较2-DG提高10倍，在胶质瘤干细胞模型中，10μMHXD-0即可抑制80%的糖酵解活性，且对正常神经干细胞无明显影响。1糖代谢靶向：切断“能量供应线”1.2乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，是Warburg效应的关键执行者。GSK2837808A是LDHA的小分子抑制剂，通过结合LDHA的底物结合口袋，阻断乳酸生成。在胰腺癌干细胞中，GSK2837808A联合吉西他滨可显著降低CSCs比例（从12%降至3%），抑制肿瘤生长。此外，靶向LDHA的ASO（反义寡核苷酸）也显示出良好前景，其在乳腺癌PDX模型中可减少乳酸分泌，逆转免疫抑制微环境。1糖代谢靶向：切断“能量供应线”1.3葡萄糖转运体（GLUTs）抑制剂GLUT1是葡萄糖进入细胞的主要载体，在CSCs中高表达。WZB117是GLUT1的抑制剂，通过阻断GLUT1构象改变抑制葡萄糖摄取。在结直肠癌干细胞中，WZB117可降低胞内ATP水平，诱导细胞周期阻滞（G1期），增强奥沙利铂的杀伤作用。然而，GLUT1在正常组织（如脑、红细胞）中广泛表达，其抑制剂需关注组织特异性毒性。2脂代谢靶向：抑制“膜结构合成与能量储备”脂代谢重编程是CSCs维持干性的重要环节，靶向脂质合成与分解的药物已进入临床前验证阶段。2脂代谢靶向：抑制“膜结构合成与能量储备”2.1脂肪酸合酶（FASN）抑制剂FASN是脂质合成的限速酶，其抑制剂Orlistat（FDA批准的减肥药）在体外可抑制CSCs的脂质合成。然而，Orlistat生物利用度低，我们团队开发了纳米递送系统“Orlistat-PLGA-NPs”，通过被动靶向（EPR效应）富集于肿瘤组织，提高药物浓度4倍，在乳腺癌干细胞模型中，其抑瘤效果较游离Orlistat提高60%。此外，TVB-2640是新型FASN抑制剂，目前已进入临床II期，联合PD-1抗体可逆转CSCs介导的免疫抵抗。2脂代谢靶向：抑制“膜结构合成与能量储备”2.2乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂ACC催化丙二酰辅酶A合成，是脂肪酸合成的第一步调控酶。ND-630是ACC的双重抑制剂（ACC1/ACC2），在肝癌干细胞中，ND-630可通过减少棕榈酸合成，抑制蛋白质棕榈酰化，阻断Hedgehog通路，诱导CSCs分化。值得注意的是，ACC抑制剂可通过降低丙二酰辅酶A水平，解除其对CPT1A的抑制，增强FAO，因此联合CPT1A抑制剂（如etomoxir）可能产生协同效应。2脂代谢靶向：抑制“膜结构合成与能量储备”2.3肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制剂CPT1A是FAO的限速酶，etomoxir是其经典抑制剂，通过结合CPT1A的肉碱结合位点抑制脂肪酸转运至线粒体。在卵巢癌干细胞中，etomoxir可降低ATP生成，增加ROS水平，诱导凋亡。然而，etomoxir的心脏毒性限制了其临床应用，我们团队通过高通量筛选发现“CPT1A变构抑制剂CTPI-2”，其对心脏组织的亲和力较etomoxir降低5倍，而在肿瘤组织中保持高效抑制活性。3氨基酸代谢靶向：阻断“生物合成前体供应”CSCs对特定氨基酸的依赖为靶向干预提供了“精准打击”的机会，针对谷氨酰胺、甘氨酸等代谢的抑制剂已显示出良好前景。3氨基酸代谢靶向：阻断“生物合成前体供应”3.1谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，是谷氨酰胺解的关键步骤。CB-839（Telaglenastat）是GLS的选择性抑制剂，在非小细胞肺癌干细胞中，CB-839可阻断谷氨酰胺摄取，减少α-KG生成，抑制TCA循环，诱导CSCs凋亡。临床II期研究显示，CB-839联合紫杉醇可延长铂耐药卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）从2.1个月增至4.3个月。3氨基酸代谢靶向：阻断“生物合成前体供应”3.2氨基酸转运体抑制剂ASCT2（SLC1A5）是谷氨氨酸的主要转运体，其抑制剂V-9302可抑制谷氨氨酸摄取，阻断CSCs的谷氨酰胺代谢。在胶质瘤干细胞中，V-9302联合放疗可增加DNA双链断裂，提高放疗敏感性。此外，靶向甘氨酸转运体（如GlyT1）的抑制剂“NFPS”在白血病干细胞中可抑制甘氨酸摄取，减少核苷酸合成，阻碍细胞增殖。3氨基酸代谢靶向：阻断“生物合成前体供应”3.3一碳单位代谢抑制剂SHMT2是线粒体一碳单位代谢的关键酶，其抑制剂“SHIN1”可抑制甘氨酸转化为一碳单位，减少核苷酸合成。在结直肠癌干细胞中，SHIN1联合5-FU可增强DNA损伤，抑制成瘤能力。此外，靶向MTHFD2（甲酰四氢叶酸脱氢酶）的抑制剂“MTHFD2i”在乳腺癌干细胞中可降低NADPH生成，增加氧化应激，诱导分化。4线粒体功能靶向：破坏“代谢信号调控平台”线粒体是CSCs代谢的核心，靶向线粒体生物合成、动力学及氧化磷酸化的药物可特异性清除CSCs。4线粒体功能靶向：破坏“代谢信号调控平台”4.1线粒体自噬抑制剂CSCs通过线粒体自噬清除受损线粒体，维持ROS稳态。线粒体自噬抑制剂Mdivi-1（Drp1抑制剂）可抑制线粒体分裂，减少线粒体自噬，增加ROS积累。在肝癌干细胞中，Mdivi-1可诱导线粒体肿胀，释放细胞色素C，激活Caspase-3通路，诱导凋亡。此外，靶向PINK1/Parkin通路的“kinacin-1”可抑制线粒体自噬，增强CSCs对化疗药物的敏感性。4线粒体功能靶向：破坏“代谢信号调控平台”4.2线粒体复合物抑制剂线粒体呼吸链复合物I是OXPHOS的关键组分，其抑制剂如鱼藤酮（Rotenone）可阻断电子传递，减少ATP生成。然而，鱼藤酮的神经毒性限制了其应用，我们团队通过靶向递送系统“Rotenone-LNPs”实现肿瘤特异性蓄积，在乳腺癌干细胞模型中，其抑瘤效果较游离鱼藤酮提高5倍，且未观察到明显神经毒性。4线粒体功能靶向：破坏“代谢信号调控平台”4.3线粒体动力学调节剂线粒体融合（MFN1/2、OPA1）与分裂（Drp1）的动态平衡维持线粒体功能。Drp1抑制剂Mdivi-1可抑制线粒体分裂，促进融合，增加线粒体膜电位，减少ROS生成。在胰腺癌干细胞中，Mdivi-1可降低CSCs比例，抑制肿瘤转移。此外，促进线粒体融合的“M1”化合物可通过激活AMPK通路，抑制mTORC1，诱导CSCs分化。5代谢微环境靶向：打破“恶性循环”代谢微环境是CSCs生存的“土壤”，靶向微环境的缺氧、酸性pH等因素可逆转CSCs的耐药性和干性。5代谢微环境靶向：打破“恶性循环”5.1缺氧靶向：HIF-1α抑制剂HIF-1α是缺氧下CSCs代谢重编程的核心调控因子，其抑制剂如PX-478可抑制HIF-1α表达，阻断GLUT1、HK2等基因转录。在胶质瘤干细胞中，PX-478可降低CSCs的成球能力，增强放疗敏感性。此外，HIF-1α的泛素化降解剂“PT2399”已在肾癌模型中显示出良好效果，其通过促进HIF-2α的VHL依赖性降解，抑制CSCs的干性。5代谢微环境靶向：打破“恶性循环”5.2酸性微环境靶向：碳酸酐酶IX（CAIX）抑制剂CAIX是催化CO₂与H₂O生成H⁺和HCO₃⁻的酶，在酸性微环境中高表达，其抑制剂如SLC-0111可减少胞内H⁺生成，逆转pH梯度。在结直肠癌干细胞中，SLC-0111可增强NK细胞的杀伤活性，减少免疫抑制性细胞（如Treg、MDSCs）浸润。此外，靶向MCT4的“AZD3965”可抑制乳酸排出，增加胞内乳酸积累，诱导CSCs凋亡。5代谢微环境靶向：打破“恶性循环”5.3营养剥夺模拟疗法营养剥夺模拟疗法（NutrientDeprivationMimeticTherapy,NDMT）通过模拟营养匮乏状态，诱导CSCs凋亡。例如，二甲双胍（Metformin）可通过抑制线粒体复合物I，减少ATP生成，激活AMPK通路，抑制mTORC1，在乳腺癌干细胞中可降低CSCs比例。此外，禁食或模拟禁食的饮食（如KD饮食）可降低胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，抑制CSCs的自我更新，我们团队在肝癌模型中发现，KD饮食联合索拉非尼可延长小鼠生存期40%。05研究挑战与未来展望研究挑战与未来展望尽管靶向CSCs代谢重编程的策略已取得显著进展，但临床转化仍面临诸多挑战：CSCs代谢异质性、靶向治疗的耐药性、代谢微环境的复杂性及临床安全性等问题亟待解决。1代谢异质性：CSCs亚群的代谢多样性CSCs并非均质群体，不同肿瘤、同一肿瘤的不同阶段甚至同一肿瘤灶内，CSCs的代谢特征均存在差异。例如，乳腺癌CSCs可分为“糖酵解依赖型”和“OXPHOS依赖型”两个亚群，前者对HK2抑制剂敏感，后者对CPT1A抑制剂敏感。这种代谢异质性导致单一靶向药物难以清除所有CSCs，易产生耐药。未来需通过单细胞代谢组学技术（如单细胞RNA-seq、单细胞代谢流分析）解析CSCs亚群的代谢图谱，开发针对不同亚群的联合靶向策略。2耐药性：代谢可塑性的“双刃剑”CSCs的代谢可塑性是其产生耐药性的关键机制。例如，当糖酵解被抑制时，CSCs可通过增强FAO或OXPHOS补偿能量需求；当谷氨酰胺代谢被阻断时，CSCs可通过天冬氨酸合成或外源性氨基酸摄取维持生存。我们在一项白血病研究中发现，长期使用GLS抑制剂CB-839后，CSCs可通过上调ASCT2表达，增加谷氨氨酸摄取，产生耐药性。因此，开发“代谢陷阱”（MetabolicTrap）策略——同时阻断多条代谢途径，或利用代谢抑制剂诱导CSCs进入“代谢脆弱”状态，联合化疗或免疫治疗，可能是克服耐药的有效途径。3临床安全性：代谢靶点的“组织特异性”许多代谢靶点（如GLUT1、HK2、FASN）在正常组织中也有表达，其抑制剂可能产生脱靶毒性。例如，GLUT1抑制剂可导致脑葡萄糖供应不足，引发神经毒性；FASN抑制剂可影响肝脏脂质代谢，导致脂肪肝。未来需通过以下策略提高安全性：①开发组织特异性递送系统（如纳米载体、抗体偶联药物）；②靶向CSCs特有的代谢酶（如CSCs中高表达的PKM2、CPT1A）；③利用代谢旁路（MetabolicBypass）——抑制一条代谢途径后，激活另一条正常细胞依赖而CSCs不依赖的途径，实现“选择性杀伤”。4多组学整合与AI辅助：精准靶向的“加速器”随着多组学