肿瘤干细胞在肿瘤微环境中的适应性

肿瘤干细胞在肿瘤微环境中的适应性演讲人2026-01-13CONTENTS肿瘤微环境的组成及其对肿瘤干细胞的调控作用肿瘤干细胞对肿瘤微环境的重塑作用肿瘤干细胞与肿瘤微环境适应性的分子机制肿瘤干细胞与肿瘤微环境适应性的临床意义及治疗挑战未来研究方向与治疗展望目录肿瘤干细胞在肿瘤微环境中的适应性引言肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及成瘤潜能的细胞亚群，被认为是肿瘤发生、转移、复发及耐药的根源性因素。肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）则是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、细胞外基质（ECM）及多种细胞因子等共同构成的复杂生态系统。近年来，大量研究表明，CSCs与TME之间存在动态、双向的相互作用——TME通过提供生存信号、代谢支持及免疫逃逸空间维持CSCs的干性；而CSCs则通过重塑TME的组成与功能，进一步强化自身的适应性优势。这种“适应性协同”不仅推动了肿瘤的恶性进展，也构成了当前肿瘤治疗的核心挑战。本文将从TME的组成及其对CSCs的调控、CSCs对TME的重塑、适应性的分子机制、临床意义及治疗策略五个维度，系统阐述肿瘤干细胞在肿瘤微环境中的适应性机制，以期为攻克肿瘤治疗难题提供新的理论视角。01肿瘤微环境的组成及其对肿瘤干细胞的调控作用ONE肿瘤微环境的组成及其对肿瘤干细胞的调控作用肿瘤微环境并非静止的“背景板”，而是通过细胞间直接接触、分泌因子释放及ECM重构等途径，对CSCs的干性维持、分化方向及功能状态实施精细化调控。根据其组分与功能，TME可划分为免疫微环境、间质微环境、代谢微环境及缺氧微环境四大核心模块，各模块通过协同或拮抗作用，共同塑造CSCs的适应性表型。1免疫微环境：免疫抑制性网络对CSCs的“保护伞”免疫微环境是TME中最复杂的组分之一，其与CSCs的相互作用直接决定了肿瘤的免疫逃逸能力。在抗肿瘤免疫应答中，CD8+T细胞、NK细胞等固有免疫及适应性免疫细胞能够识别并清除CSCs；然而，肿瘤通过招募并极化免疫抑制性细胞（如髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs、调节性T细胞Tregs等），构建免疫抑制性网络，为CSCs提供“免疫豁免”空间。-TAMs的M2极化与CSCs干性维持：TAMs是TME中丰度最高的免疫细胞之一，在肿瘤分泌的CSF-1、IL-4、IL-13等因子作用下，极化为M2型表型。M2-TAMs通过分泌IL-6、EGF、TGF-β等细胞因子，激活CSCs中的STAT3、EGFR等信号通路，促进其自我更新与增殖。例如，在乳腺癌中，M2-TAMs分泌的IL-6可通过JAK2/STAT3通路上调Nanog、1免疫微环境：免疫抑制性网络对CSCs的“保护伞”Oct4等干性相关转录因子的表达，增强CSCs的肿瘤起始能力。此外，M2-TAMs还能通过表达PD-L1分子，与CSCs表面的PD-1结合，抑制T细胞的抗肿瘤活性，形成“免疫保护屏障”。-Tregs与MDSCs的协同抑制：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2等机制，抑制CD8+T细胞及NK细胞的活化，而MDSCs则通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等分子消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞增殖。在胶质母细胞瘤中，CSCs分泌的PGE2可直接招募Tregs至肿瘤部位，后者通过释放TGF-β促进CSCs表达CD133（经典的CSCs表面标志），形成“CSCs-Tregs”正反馈环路。1免疫微环境：免疫抑制性网络对CSCs的“保护伞”-NK细胞功能的抑制：NK细胞通过识别CSCs表面低表达的MHCI类分子及应激配体（如MICA/B）发挥杀伤作用，但CSCs可通过上调HLA-G、PD-L1等分子逃避免疫监视。例如，在卵巢癌中，CSCs分泌的TGF-β可诱导NK细胞表达抑制性受体NKG2A，使其细胞毒性功能下降，从而促进CSCs的存活与播散。2间质微环境：成纤维细胞与ECM对CSCs的“支撑网”肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）是TME中主要的间质细胞，其活化后可分泌大量ECM成分（如胶原、纤维连接蛋白）及生长因子（如HGF、FGF），通过物理与生化双重途径调控CSCs的行为。-CAFs的活化与旁分泌调控：在慢性炎症或肿瘤细胞分泌的TGF-β作用下，静息态成纤维细胞被激活为CAFs。CAFs通过分泌HGF激活CSCs的c-Met信号通路，促进其侵袭与转移；分泌肝细胞生长因子（HGF）与间质金属蛋白酶（MMPs），降解ECM，为CSCs的侵袭提供通道。例如，在胰腺癌中，CAFs来源的HGF可诱导CSCs表达上皮-间质转化（EMT）相关转录因子Snail、Twist，增强其干性与转移能力。2间质微环境：成纤维细胞与ECM对CSCs的“支撑网”-ECM的刚度与CSCs干性：ECM的物理特性（如刚度、拓扑结构）通过整合素（Integrins）介导的力学信号影响CSCs的命运。研究表明，高刚度ECM（如肿瘤间质中的胶原纤维化）可通过激活整合素β1/FAK/Src通路，促进CSCs的自我更新；而ECM的降解片段（如内源性肿瘤血管抑制素）则可诱导CSCs分化，失去干性。此外，ECM中的层粘连蛋白（Laminin）可通过结合CSCs表面的α6β4整合素，激活PI3K/Akt通路，抑制其凋亡。1.3代谢微环境：营养剥夺与代谢重编程对CSCs的“压力适应”肿瘤组织的快速增殖导致其代谢需求远高于正常组织，TME中普遍存在葡萄糖、氨基酸、氧等营养物质匮乏的状态。CSCs通过代谢重编程，在严苛的代谢压力下维持生存与干性。2间质微环境：成纤维细胞与ECM对CSCs的“支撑网”-糖酵解增强与Warburg效应：与大多数肿瘤细胞类似，CSCs倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，即使在氧气充足的情况下。这种Warburg效应一方面可通过快速生成ATP支持CSCs的增殖，另一方面产生的乳酸可酸化微环境，抑制免疫细胞活性（如T细胞、NK细胞），同时激活HIF-1α通路，进一步促进CSCs的干性与血管生成。例如，在乳腺癌中，CD44+CSCs通过上调葡萄糖转运体GLUT1的表达，增强葡萄糖摄取，而乳酸脱氢酶A（LDHA）的高表达则将丙酮酸转化为乳酸，维持糖酵解流的持续进行。-谷氨酰胺代谢的依赖性：谷氨酰胺是CSCs合成核酸、蛋白质及抗氧化剂的重要原料。CSCs高表达谷氨酰胺酶（GLS），将谷氨酰胺转化为谷氨酸，进而进入三羧酸循环（TCA）以补充代谢中间产物。在胶质母细胞瘤中，CD133+CSCs的生存高度依赖谷氨酰胺代谢，抑制GLS可显著降低其成瘤能力。此外，CSCs还能通过自噬途径回收受损细胞器中的营养物质，在营养匮乏时维持代谢稳态。4缺氧微环境：HIF信号通路对CSCs的“干性开关”肿瘤组织内部因血管结构异常及快速增殖，常形成缺氧区域。缺氧诱导因子（HIFs）是缺氧条件下发挥核心作用的转录因子，其α亚基（HIF-1α、HIF-2α）在缺氧时稳定积累，调控下游靶基因表达，促进CSCs的干性与适应。-HIF-1α与HIF-2α的分工协作：HIF-1α主要调控糖酵解相关基因（如GLUT1、LDHA）的表达，增强CSCs的糖酵解能力；而HIF-2α则更侧重于维持干性相关基因（如Oct4、Nanog）的表达。例如，在肾透明细胞癌中，VHL基因突变导致HIF-α持续激活，HIF-2α直接结合Oct4基因启动子，促进CSCs的自我更新。此外，HIFs还可诱导EMT转录因子的表达，如Twist、Snail，增强CSCs的侵袭与转移能力。4缺氧微环境：HIF信号通路对CSCs的“干性开关”-缺氧与免疫逃逸的协同：缺氧不仅直接激活HIF通路，还可诱导CSCs分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管生成，但新生血管结构异常，进一步加剧缺氧。同时，HIFs可上调TAMs的M2极化及Tregs的浸润，形成“缺氧-免疫抑制-CSCs干性维持”的正反馈环路。02肿瘤干细胞对肿瘤微环境的重塑作用ONE肿瘤干细胞对肿瘤微环境的重塑作用CSCs并非被动接受TME的调控，而是通过分泌细胞因子、趋化因子、外泌体及直接接触等方式，主动重塑TME的组成与功能，使其更利于自身的生存、增殖与播散。这种“反向调控”是CSCs实现长期适应性的关键机制。1CSCs招募并极化免疫抑制性细胞CSCs通过分泌多种因子，招募MDSCs、TAMs、Tregs等免疫抑制细胞至肿瘤部位，并诱导其功能极化，构建免疫抑制性微环境。-CSF-1/CCL2-MDSCs/TAMs轴：CSCs高集落刺激因子1（CSF-1）和单核细胞趋化蛋白-1（CCL2），分别招募单核细胞前体分化为MDSCs，并极化为M2-TAMs。例如，在前列腺癌中，CD44+CSCs分泌的CSF-1通过结合TAMs表面的CSF-1R，促进其M2极化，后者通过分泌IL-10抑制T细胞活化，同时分泌EGF支持CSCs的增殖。-CCL28-Tregs轴：CSCs分泌的CCL28可与Tregs表面的CCR4受体结合，招募Tregs至肿瘤微环境。Tregs通过释放TGF-β和IL-35，抑制CD8+T细胞的细胞毒性，同时促进CSCs表达CD44和CD133，形成“免疫抑制-干性维持”的正反馈。2CSCs激活成纤维细胞并诱导ECM重构CSCs通过分泌TGF-β、PDGF、FGF等因子，激活静息态成纤维细胞为CAFs，并诱导其分泌ECM成分及蛋白酶，重塑间质微环境的物理与生化特性。-TGF-β-CAFs-ECM轴：CSCs分泌的TGF-β是激活CAFs的核心因子，可诱导CAFs表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），获得肌成纤维细胞表型。活化的CAFs则分泌大量I型胶原、纤维连接蛋白及透明质酸，增加ECM的刚度，通过整合介导的力学信号促进CSCs的干性与侵袭。同时，CSCs还分泌MMPs（如MMP2、MMP9）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），降解ECM中的基底膜，为CSCs的转移开辟通道。2CSCs激活成纤维细胞并诱导ECM重构-CAFs-CSCs旁分泌环路：CAFs来源的HGF、FGF可激活CSCs的c-Met和FGFR信号通路，促进其自我更新；而CSCs则通过分泌PDGF募集更多CAFs至肿瘤部位，形成“CAFs-CSCs”扩增环路。在胰腺癌中，该环路是导致肿瘤间质纤维化（“desmoplasticreaction”）的关键因素，也是治疗耐药的重要机制。3CSCs诱导血管生成与血管异常CSCs通过分泌VEGF、Angiopoietin-2（Ang-2）、FGF等促血管生成因子，激活血管内皮细胞，促进肿瘤血管生成。然而，这些新生血管通常结构异常（如管壁不完整、基底膜缺失），导致血流不畅，进一步加剧缺氧，形成“血管异常-缺氧-CSCs适应”的恶性循环。-VEGF-HIF-1α正反馈：CSCs在缺氧条件下通过HIF-1α上调VEGF表达，促进血管生成；而新生血管的异常结构又导致局部缺氧，进一步激活HIF通路，增强CSCs的干性与侵袭能力。例如，在胶质母细胞瘤中，CD133+CSCs来源的VEGF是肿瘤血管生成的主要驱动因子，抗VEGF治疗虽可暂时“正常化”血管结构，但长期使用可能通过缺氧诱导更强的CSCs适应。3CSCs诱导血管生成与血管异常-血管mimicry现象：部分CSCs具有分化为血管内皮细胞样细胞的能力，形成“血管拟态”（VascularMimicry），即由CSCs自身构成管状结构，为肿瘤提供血液供应。这种现象在黑色素瘤、肝癌等高度侵袭性肿瘤中常见，是传统抗血管生成治疗失效的重要原因之一。4CSCs通过外泌体传递信息重塑TME外泌体是CSCs分泌的纳米级囊泡，携带miRNA、lncRNA、蛋白质等生物活性分子，可通过血液循环或直接接触传递至TME中的其他细胞，调控其功能。-miRNA介导的免疫抑制：CSCs来源的外泌体富含miR-21、miR-29a等免疫抑制性miRNA，可被TAMs、DCs等细胞摄取，通过靶向PTEN、STAT1等分子，抑制其抗肿瘤活性。例如，在结直肠癌中，CSCs外泌体的miR-21可诱导TAMs表达IL-10，促进其M2极化，同时抑制DCs的成熟，削弱T细胞的抗原提呈能力。-lncRNA介导的干性传递：CSCs外泌体中的lncRNA（如H19、MALAT1）可被邻近肿瘤细胞摄取，通过调控Wnt/β-catenin、Notch等通路，诱导其向CSCs表型转化，促进肿瘤异质性形成。这种“干性传染”现象是肿瘤复发的重要机制之一。03肿瘤干细胞与肿瘤微环境适应性的分子机制ONE肿瘤干细胞与肿瘤微环境适应性的分子机制CSCs与TME的适应性协同依赖于复杂而精密的分子网络，涉及经典信号通路的交叉对话、表观遗传学的动态调控及代谢重编程的精细平衡。深入解析这些机制，是靶向肿瘤适应性治疗的理论基础。1经典信号通路的交叉调控Wnt/β-catenin、Hedgehog（Hh）、Notch等经典发育通路在CSCs干性维持中发挥核心作用，其活性受到TME因子的精细调控，同时也反馈影响TME的组成。-Wnt/β-catenin通路：TME中的Wnt蛋白（如Wnt3a、Wnt7a）可结合CSCs表面的Frizzled受体，激活β-catenin信号通路，促进干性基因（如c-Myc、CyclinD1）的表达。例如，在结直肠癌中，CAFs来源的Wnt3a是维持CD133+CSCs干性的关键因子。此外，β-catenin还可通过与HIF-1α相互作用，增强CSCs在缺氧条件下的糖酵解能力。1经典信号通路的交叉调控-Hedgehog通路：CSCs及TME细胞（如CAFs、TAMs）均可分泌Shh蛋白，通过自分泌或旁分泌方式激活CSCs的Patched-Smo-Gli信号轴，促进其自我更新。例如，在基底细胞样乳腺癌中，CAFs来源的Shh可激活CSCs的Gli1转录因子，上调ABCG2（药物外排泵）的表达，导致化疗耐药。-Notch通路：Notch受体与配体（如Jagged1、DLL4）的结合可激活CSCs中的Notch信号，促进其干性维持。在TME中，CAFs和血管内皮细胞可表达Jagged1，通过Notch通路诱导肿瘤细胞向CSCs表型转化。例如，在胰腺癌中，内皮细胞来源的Jagged1是维持CD44+CSCs干性的关键因子，抑制Notch信号可显著降低肿瘤的成瘤能力。2表观遗传学的动态调控表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）在CSCs与TME的适应性中发挥“分子开关”作用，可快速响应微环境变化，调控基因表达。-DNA甲基化与干性基因：CSCs中干性基因（如Oct4、Nanog）的启动子区域常呈低甲基化状态，而抑癌基因（如p16、PTEN）则呈高甲基化。TME中的炎症因子（如TNF-α）可通过激活DNA甲基转移酶（DNMTs），诱导抑癌基因甲基化，促进CSCs的干性转化。例如，在肝癌中，TAMs分泌的TNF-α可上调DNMT1表达，导致p16基因启动子高甲基化，增强CD133+CSCs的自我更新能力。2表观遗传学的动态调控-组蛋白修饰与信号通路：组蛋白乙酰化（H3K27ac）、甲基化（H3K4me3、H3K27me3）等修饰可调控干性相关基因的表达。TME中的代谢产物（如乳酸、丁酸盐）通过影响组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）的活性，改变组蛋白修饰模式。例如，CSCs糖酵解产生的乳酸可抑制HDAC活性，增加H3K9ac的乙酰化水平，激活Oct4基因表达，促进干性维持。-非编码RNA的调控网络：miRNA和lncRNA通过靶向mRNA或调控染色质结构，参与CSCs与TME的互作。例如，CSCs高表达的miR-10b可通过靶向HOXD10，促进EMT和转移；而TAMs分泌的TGF-β可上调lncRNA-H19的表达，通过吸附miR-675，激活Wnt/β-catenin通路，增强CSCs的干性。3代谢重编程的精细平衡CSCs的代谢重编程不仅是应对TME压力的被动适应，更是主动调控TME功能的主动策略。-糖酵解-线粒体氧化磷酸化的动态平衡：尽管CSCs以糖酵解为主要代谢方式，但在特定条件下（如血管旁区域），CSCs可恢复线粒体OXPHOS功能，利用脂肪酸氧化（FAO）产生能量。这种代谢可塑性使CSCs能够在不同TME亚区中生存。例如，在乳腺癌中，CD44+CSCs在缺氧时依赖糖酵解，而在氧供充足的区域则通过OXPHOS和FAO维持增殖。-代谢产物的信号分子功能：CSCs代谢产生的乳酸、酮体、一碳单位等不仅是能量底物，还作为信号分子调控TME。例如，乳酸可通过GPR81受体抑制T细胞活性，同时通过抑制脯氨酸羟化酶（PHDs）激活HIF-1α，促进CSCs的干性；酮体则可通过Nrf2通路增强CSCs的抗氧化能力，抵抗化疗药物诱导的氧化应激。04肿瘤干细胞与肿瘤微环境适应性的临床意义及治疗挑战ONE肿瘤干细胞与肿瘤微环境适应性的临床意义及治疗挑战CSCs与TME的适应性协同是肿瘤恶性进展、复发及耐药的核心机制，深入理解其临床意义，对于优化肿瘤治疗策略、改善患者预后具有重要指导价值。1肿瘤复发与转移的根源CSCs凭借其干性维持能力及对TME的适应性，能够在治疗后（如手术、放疗、化疗）存活下来，并重新启动肿瘤生长。例如，在乳腺癌中，化疗后残留的CD44+/CD24-CSCs可通过上调ABC转运蛋白（如ABCG2）将化疗药物泵出细胞外，导致耐药；同时，这些CSCs通过分泌TGF-β诱导EMT，促进局部侵袭和远处转移。此外，CSCs的“休眠”能力使其在微环境压力下进入静息状态，逃避治疗，数年后再激活导致肿瘤复发。2免疫治疗耐药的关键因素免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，但在CSCs富集的肿瘤中疗效有限。其耐药机制主要包括：①CSCs低表达MHCI类分子和抗原提呈相关分子，不易被T细胞识别；②TME中免疫抑制性细胞（如TAMs、Tregs）浸润丰富，抑制T细胞功能；③CSCs通过外泌体传递免疫抑制性分子（如PD-L1、TGF-β），直接抑制T细胞活性。例如，在黑色素瘤中，CD271+CSCs高表达PD-L1，且可诱导Tregs浸润，是抗PD-1治疗耐药的重要亚群。3现有治疗策略的局限性传统治疗策略（化疗、放疗、靶向治疗）主要针对增殖性肿瘤细胞，而对CSCs的杀伤作用有限。此外，TME的适应性重塑（如CAFs活化、免疫抑制增强）可进一步降低治疗效果。例如，吉非替尼在EGFR突变肺癌中初期疗效显著，但CAFs来源的HGF可通过激活c-Met旁路通路，导致耐药；放疗虽然可杀死肿瘤细胞，但诱导的TGF-β释放可促进CSCs的干性维持和EMT，增加转移风险。05未来研究方向与治疗展望ONE未来研究方向与治疗展望针对CSCs与TME的适应性协同，未来治疗策略应从“单一靶向CSCs”或“单一调控TME”转向“联合干预CSCs-TME互作网络”，通过多维度、多靶点的协同作用，打破适应性环路，实现根治肿瘤的目标。1靶向CSCs干性维持通路开发针对Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch等经典干性通路的小分子抑制剂，可特异性杀伤CSCs。例如，PRI-724（β-catenin抑制剂）在临床前模型中可显著降低胰腺癌CD133+