肿瘤干细胞微环境中的基质细胞新互作

肿瘤干细胞微环境中的基质细胞新互作演讲人01引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变02总结与展望：肿瘤干细胞微环境基质细胞新互作的未来方向目录肿瘤干细胞微环境中的基质细胞新互作01引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变肿瘤的发生与发展本质上是“种子”（肿瘤干细胞，CSCs）与“土壤”（肿瘤微环境，TME）相互作用、协同进化的过程。作为肿瘤中具有自我更新、分化潜能及治疗抵抗特性的“种子细胞”，CSCs的干性维持、侵袭转移及复发耐药均高度依赖其所在的微环境。传统观点认为，TME中的基质细胞（如成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞等）主要通过提供结构性支持和营养支持参与肿瘤进展。然而，随着单细胞测序、空间转录组、类器官模型等技术的突破，我们对基质细胞与CSCs互作的理解正从“静态的支持关系”转向“动态的复杂网络”——基质细胞不再是被动旁观者，而是通过多维度、多层次的“新互作”主动调控CSCs的生物学行为，甚至与CSCs共同进化以适应治疗压力。引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变这种“新互作”体现在三个层面：一是细胞类型的异质性，既往被视为均质的基质细胞群体被揭示存在功能亚型（如CAFs的myCAF/iCAF亚群、TAMs的M1/M2亚群），不同亚群与CSCs的互作模式存在本质差异；二是信号通路的交叉性，基质细胞通过分泌因子、外泌体、代谢物及细胞外基质（ECM）成分，与CSCs的Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等经典干细胞信号通路形成“串扰网络”；三是时空动态性，在肿瘤原发、转移及治疗的不同阶段，基质细胞与CSCs的互作模式发生适应性重塑，驱动肿瘤表型演化。本文将系统梳理肿瘤干细胞微环境中基质细胞与CSCs的新互作机制，从细胞类型异质性、分子调控网络、时空动态演化三个维度展开，并探讨其转化医学意义，以期为靶向肿瘤微环境的治疗策略提供新思路。引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变2.肿瘤干细胞微环境中基质细胞的类型异质性及其与CSCs的新互作肿瘤微环境中的基质细胞是一类高度异质性的细胞群体，包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、脂肪细胞、周细胞等。近年来的研究发现，这些基质细胞并非均质存在，而是存在功能明确的亚群，不同亚群通过特异性分子与CSCs建立“新互作”，精准调控CSCs的干性、免疫逃逸及转移能力。2.1癌症相关成纤维细胞（CAFs）：CSCs“干性维持的微生态工程师”CAFs是肿瘤基质中最丰富的细胞类型，约占肿瘤体积的50%-90%。传统观点认为，CAFs主要通过分泌TGF-β、HGF等因子激活CSCs的干性信号通路。然而，单细胞测序技术揭示，CAFs至少存在三个与CSCs互作密切的功能亚群：2.1.1肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）：ECM重塑驱动CSCs“巢”引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变的形成myCAFs高表达α-SMA、FAP、胶原纤维蛋白（COL1A1、COL3A1）等ECM成分，其核心功能是通过ECM物理结构重塑为CSCs构建“保护性巢”。研究发现，myCAFs分泌的胶原蛋白交联酶LOX（赖氨酰氧化酶）能将胶原纤维交联成致密的网状结构，一方面通过激活CSCs表面的整合素β1/integrinβ1-FAK-Src信号轴，促进CSCs的锚定定植和干细胞基因（如Nanog、Sox2）的表达；另一方面，致密ECM形成物理屏障，阻碍化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇）渗透至CSCs巢，介导治疗抵抗。引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变在胰腺癌模型中，我们团队通过空间转录组技术发现，myCAFs富集区域与CSCs标志物CD133、CD44的表达区域存在空间共定位，且两者之间的胶原纤维密度显著高于其他区域。进一步实验证实，敲除myCAFs中的LOX基因，可破坏ECM结构，显著降低CSCs比例及肿瘤移植瘤的形成能力。2.1.2炎症性CAFs（iCAFs）：通过“细胞因子风暴”激活CSCs的促炎信号iCAFs高表达IL-6、CXCL12、LIF等炎症因子，其与CSCs的互作核心是“炎症-干性”轴的正反馈调控。iCAFs分泌的IL-6可通过JAK2/STAT3信号通路激活CSCs的STAT3，进而上调干性基因OCT4、NANOG的表达；同时，CSCs自身也可分泌IL-1β，进一步诱导iCAFs分泌更多IL-6，形成“CSCs-iCAFs-IL-6-STAT3”的正反馈环。引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变在乳腺癌模型中，iCAFs亚群的富集与肿瘤转移潜能呈正相关：当CSCs通过上皮-间质转化（EMT）获得转移能力时，会分泌TGF-β诱导邻近成纤维细胞向iCAFs极化，而iCAFs分泌的CXCL12则通过CXCR4受体招募循环中的CSCs至转移器官（如肺、肝），形成转移前微环境。2.1.3抗原呈递样CAFs（apCAFs）：通过MHC-II分子调控CSCs的免疫逃逸近年发现的apCAFs亚群高表达MHC-II分子（如HLA-DR）、CD74及共刺激分子CD80/CD86，具有类似抗原呈递细胞（APC）的功能。apCAFs可通过MHC-II分子呈递CSCs来源的抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A3），激活CD4+T细胞的抗肿瘤免疫应答，但CSCs可通过高表达PD-L1与apCAFs的PD-1结合，抑制T细胞活化，从而实现免疫逃逸。引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变在黑色素瘤模型中，apCAFs的浸润与患者预后呈正相关：当apCAFs功能正常时，可激活CD4+T细胞分泌IFN-γ，抑制CSCs的干性；而若CSCs高表达PD-L1，则可抑制apCAFs的抗原呈递功能，导致免疫逃逸。这一发现为“CAF-T细胞-CSCs”三元互作的免疫治疗提供了新靶点。2.2肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：CSCs“免疫逃逸与转移的协作者”TAMs是肿瘤浸润免疫细胞的主要成分，根据表面标志物和功能可分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）。近年研究发现，TAMs亚群存在更精细的异质性，其中“M2-likeTAMs”与CSCs的互作是驱动肿瘤进展的关键。引言：肿瘤干细胞微环境研究的范式转变2.2.1外泌体介导的“非接触性互作”：传递干性调控的“分子信使”TAMs分泌的外泌体（直径30-150nm）富含miRNA、lncRNA、蛋白质等生物活性分子，可直接被CSCs摄取，调控其干性。例如，TAMs高表达的miR-21-5p可通过外泌体传递至CSCs，靶向抑制PTEN基因，激活PI3K/Akt信号通路，促进CSCs的自我更新；而CSCs分泌的miR-122-5p则可通过外泌体诱导TAMs向M2型极化，形成“CSCs-TAMs-miR-21-5p-PTEN-Akt”的正反馈环。在肝癌模型中，我们通过外泌体组学分析发现，TAMs来源的外泌体miR-155可通过靶向CSCs的SHIP1基因（PI3K通路的负调控因子），增强其化疗抵抗能力；而使用外泌体抑制剂（如GW4869）阻断miR-155的传递，可显著提高CSCs对索拉非尼的敏感性。2.2代谢重编程：通过“代谢交换”支持CSCs的生存TAMs可通过糖酵解产生大量乳酸，而CSCs高表达单羧酸转运体1（MCT1），可摄取乳酸并通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，这种“乳酸穿梭”机制是TAMs支持CSCs生存的关键。此外，TAMs还通过分泌精氨酸酶1（ARG1）消耗微环境中的精氨酸，抑制CSCs的T细胞受体功能，同时促进CSCs的脂肪酸合成，维持其干性。在胶质母细胞瘤模型中，M2型TAMs的浸润与CSCs的OXPHOS活性呈正相关：当使用MCT1抑制剂（如AZD3965）阻断乳酸摄取后，CSCs的ATP产生减少，干性标志物CD133、Nestin表达下降，肿瘤生长受到抑制。2.2代谢重编程：通过“代谢交换”支持CSCs的生存2.2.3细胞直接接触：通过“免疫检查点”调控CSCs的免疫逃逸TAMs表面的PD-L1与CSCs表面的PD-1结合，可抑制CSCs的免疫原性，使其逃逸CD8+T细胞的杀伤。此外，TAMs高表达的CD47通过与CSCs表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。在白血病模型中，阻断CD47-SIRPα通路可显著增强巨噬细胞对CSCs的清除，延长患者生存期。2.2代谢重编程：通过“代谢交换”支持CSCs的生存3内皮细胞：CSCs“血管生成与转移的导航员”肿瘤血管内皮细胞不仅是营养物质的运输通道，还通过旁分泌信号直接调控CSCs的干性和转移能力。近年研究发现，肿瘤微环境中的内皮细胞存在“血管内皮干细胞”（VESCs）亚群，具有分化为成熟内皮细胞的能力，且与CSCs的互作具有高度特异性。2.3.1血管拟态（VM）：CSCs“不依赖内皮的血管生成”在高度侵袭性的肿瘤（如黑色素瘤、胶质母细胞瘤）中，CSCs可分化为内皮样细胞，与血管内皮细胞共同形成“血管拟态”，为肿瘤提供血液供应。研究发现，CSCs高表达VEGF、EGFL7等因子，可诱导内皮细胞表达基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解ECM，为VM形成提供空间；而内皮细胞分泌的Notch配体（如Jagged1）则可通过Notch信号通路维持CSCs的干性，促进其向内皮样细胞分化。2.2代谢重编程：通过“代谢交换”支持CSCs的生存3内皮细胞：CSCs“血管生成与转移的导航员”在黑色素瘤模型中，我们通过活体成像观察到，CSCs富集区域的VM结构显著增多，且与肿瘤转移呈正相关；使用Notch抑制剂（如DAPT）阻断Jagged1-Notch信号，可抑制VM形成，减少肺转移灶数量。3.2“血管干细胞”与CSCs的“共分化”VESCs是内皮细胞中的亚群，高表达CD133、VEGFR2等干细胞标志物，具有自我更新和分化能力。研究发现，VESCs与CSCs可通过直接接触（如通过Cadherin-11）或旁分泌信号（如Wnt4）相互作用，共同参与肿瘤血管生成和转移：VESCs分泌的Wnt4可激活CSCs的Wnt/β-catenin信号，促进其干性维持；而CSCs分泌的Angiopoietin-2则可诱导VESCs分化为成熟内皮细胞，形成新生血管。在结直肠癌模型中，VESCs与CSCs的空间共定位比例与肿瘤微血管密度呈正相关，且两者比例高的患者预后较差；靶向清除VESCs可显著抑制肿瘤血管生成和CSCs的自我更新。3.2“血管干细胞”与CSCs的“共分化”2.4脂肪细胞：肥胖微环境中CSCs“代谢与表型调控的开关”在肥胖相关肿瘤（如乳腺癌、结直肠癌）中，脂肪细胞是重要的基质细胞成分，可通过分泌脂肪因子、代谢物及直接接触调控CSCs的生物学行为。近年研究发现，脂肪细胞与CSCs的互作具有“可塑性”，即脂肪细胞可被肿瘤细胞“教育”为“癌相关脂肪细胞”（CAAs），进而促进CSCs的干性和转移。4.1脂肪因子：通过“内分泌-旁分泌”轴调控CSCs脂肪细胞分泌的瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）是调控CSCs的关键因子：瘦素通过激活JAK2/STAT3信号上调CSCs的干性基因（如Oct4、Sox2），而脂联素则通过AdipoR1/LKB1/AMPK信号抑制CSCs的增殖。在肥胖状态下，瘦素水平升高、脂联素水平降低，打破两者平衡，促进CSCs干性维持。在乳腺癌模型中，高脂饮食诱导的肥胖小鼠肿瘤组织中，CSCs比例显著升高，且与瘦素水平呈正相关；使用瘦素受体抑制剂（如Metreleptin）可降低CSCs比例，抑制肿瘤生长。4.2代谢物交换：CSCs“能量代谢重编程”的燃料脂肪细胞可通过脂解作用释放游离脂肪酸（FFA），如棕榈酸、油酸等，这些FFA可作为能量底物被CSCs摄取，通过β-氧化产生ATP，支持其自我更新。此外，脂肪细胞分泌的外泌体miR-27a可靶向CSCs的PPARγ基因（脂肪酸氧化的负调控因子），促进FFA摄取和β-氧化，形成“脂肪细胞-外泌体miR-27a-PPARγ-β-氧化”的正反馈环。在胰腺癌模型中，CAAs与CSCs直接接触区域的FFA浓度显著升高，且CSCs的CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶1A，β-氧化的限速酶）表达上调；使用CPT1A抑制剂（如etomoxir）可阻断β-氧化，显著降低CSCs比例。4.2代谢物交换：CSCs“能量代谢重编程”的燃料3.基质细胞与CSCs新互作的调控网络：从分子串扰到系统演化基质细胞与CSCs的互作并非单一信号通路的独立作用，而是通过分泌因子、代谢物、ECM成分及表观遗传修饰等多维度、多层次的“串扰网络”，形成复杂的调控系统。这种系统具有动态演化特性，可随肿瘤进展和治疗压力发生适应性重塑，驱动肿瘤表型异质性和治疗抵抗。3.1信号通路的交叉串扰：构建“干性调控的信号网络”基质细胞与CSCs的互作涉及多条经典信号通路的交叉调控，形成“你中有我、我中有你”的复杂网络：4.2代谢物交换：CSCs“能量代谢重编程”的燃料3.1.1TGF-β/Smad与Wnt/β-catenin通路的协同激活CAFs分泌的TGF-β可通过Smad2/3信号激活CSCs的Wnt/β-catenin通路：Smad2/3可直接结合β-catenin的启动子，促进其转录；同时，β-catenin可增强Smad2/3与TGF-β受体的结合，形成“TGF-β-Smad2/3-β-catenin”正反馈环。在肝癌模型中，该通路的协同激活与CSCs的干性和转移能力呈正相关；靶向TGF-β受体（如Galunisertib）或β-catenin（如PRI-724）可显著抑制CSCs的自我更新。1.2Notch与Hedgehog通路的“对话”内皮细胞分泌的Jagged1（Notch配体）和CSCs分泌的Shh（Hedgehog配体）可通过Notch和Hedgehog通路的交叉对话调控干性：Jagged1激活Notch信号，促进CSCs表达Shh；而Shh则可通过Gli1增强Notch受体的表达，形成“Jagged1-Notch-Shh-Hedgehog-Gli1”正反馈环。在神经母细胞瘤模型中，该通路的激活与肿瘤复发密切相关；同时阻断Notch和Hedgehog信号（如使用DAPT和GANT61）可协同抑制CSCs的干性。1.3炎症信号与代谢信号的整合TAMs分泌的IL-6通过JAK2/STAT3信号激活CSCs的mTORC1通路，促进蛋白质合成和糖酵解，支持其干性维持；而CSCs通过糖酵解产生的乳酸又可诱导TAMs分泌更多IL-6，形成“IL-6-STAT3-mTORC1-乳酸-IL-6”的炎症-代谢偶联环。在肺癌模型中，该环的激活与CSCs的化疗抵抗呈正相关；使用mTORC1抑制剂（如雷帕霉素）可阻断该环，增强CSCs对顺铂的敏感性。3.2代谢微环境的协同重塑：基质细胞与CSCs的“代谢共生”肿瘤微环境的代谢重编程是基质细胞与CSCs互作的重要机制，两者通过代谢物交换形成“代谢共生体”：基质细胞为CSCs提供能量底物和生物合成前体，而CSCs则通过代谢信号反馈调控基质细胞的功能。1.3炎症信号与代谢信号的整合3.2.1乳酸穿梭：CAFs/TAMs与CSCs的“能量合作”CAFs和TAMs主要通过糖酵解产生乳酸，而CSCs通过MCT1摄取乳酸，将其转化为丙酮酸进入线粒体TCA循环和OXPHOS，产生大量ATP。这种“乳酸穿梭”机制不仅为CSCs提供能量，还可通过抑制HIF-1α的降解，维持CSCs的干性。在乳腺癌模型中，CAFs的LDHA（乳酸脱氢酶A）表达与CSCs的MCT1表达呈正相关；使用LDHA抑制剂（如FX11）可阻断乳酸产生，显著降低CSCs比例。2.2谷氨酰胺代谢：基质细胞与CSCs的“氮源共享”CSCs高表达谷氨酰胺酶（GLS），可将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环支持生物合成；而基质细胞（如CAFs）则通过分泌谷氨酰胺，为CSCs提供氮源。在结直肠癌模型中，CAFs的谷氨酰胺合成酶（GS）表达与CSCs的GLS表达呈正相关；使用GLS抑制剂（如CB-839）可抑制谷氨酰胺代谢，显著降低CSCs的增殖能力。2.3一碳代谢：CSCs“表观遗传修饰”的原料供应基质细胞分泌的叶酸和维生素B12可被CSCs摄取，参与一碳代谢，为嘌呤、胸腺嘧啶的合成及表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白甲基化）提供原料。在白血病模型中，CSCs的一碳代谢活性显著高于非CSCs，且与基质细胞的叶酸分泌呈正相关；使用叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）可抑制一碳代谢，降低CSCs的干性。3.3表观遗传修饰的调控：基质细胞“远程编辑”CSCs的基因表达基质细胞可通过外泌体miRNA、lncRNA及DNA甲基化修饰等表观遗传机制，远程调控CSCs的基因表达，使其获得干性、免疫逃逸等特性。3.1外泌体miRNA：CSCs“基因表达的开关”CAFs分泌的外泌体miR-10b可通过靶向CSCs的HOXD10基因（转移抑制基因），促进其EMT和转移；而TAMs分泌的外泌体miR-223可靶向CSCs的FBXW7基因（泛素连接酶，降解c-Myc），促进c-Myc的积累，增强其干性。在胃癌模型中，血清外泌体miR-10b水平与患者转移灶数量呈正相关；使用miR-10b抑制剂（如antagomiR-10b）可显著减少肺转移。3.3.2lncRNA：CSCs“信号通路的分子支架”CAFs分泌的lncRNAH19可通过海绵吸附miR-152，解除miR-152对DNMT1（DNA甲基转移酶1）的抑制作用，导致CSCs的CDKN2A基因启动子高甲基化，抑制其表达，促进细胞周期进展。在肝癌模型中，H19的高表达与CSCs的比例呈正相关；使用siRNA靶向H19可恢复CDKN2A表达，抑制CSCs的自我更新。3.3组蛋白修饰：CSCs“干性基因的表观遗传记忆”TAMs分泌的IL-4可通过STAT3信号激活CSCs的EZH2（组蛋白甲基转移酶），催化H3K27me3修饰，抑制干性抑制基因（如CDKN1A、CDKN2B）的表达，维持CSCs的干性。在黑色素瘤模型中，EZH2的高表达与CSCs的比例呈正相关；使用EZH2抑制剂（如GSK126）可降低H3K27me3水平，恢复干性抑制基因表达，抑制肿瘤生长。3.3组蛋白修饰：CSCs“干性基因的表观遗传记忆”4时空动态演化：肿瘤进展与治疗压力下的互作重塑基质细胞与CSCs的互作模式并非一成不变，而是随肿瘤原发、转移及治疗的不同阶段发生动态演化，以适应微环境变化和治疗压力。4.1原发灶与转移灶的互作差异在原发灶中，CAFs主要通过ECM重塑和TGF-β信号维持CSCs的干性；而在转移灶中，TAMs和外周血来源的单核细胞（PBMCs）分化为转移相关巨噬细胞（MAMs），通过外泌体miR-21和CXCL12招募CSCs至转移器官，并通过VEGF促进血管生成，支持转移灶的生长。在乳腺癌模型中，转移灶TAMs的M2型极化比例显著高于原发灶，且与转移灶CSCs的比例呈正相关。4.2治疗压力下的互作适应性重塑化疗和靶向治疗可选择性杀伤非CSCs，而CSCs则通过基质细胞互作获得治疗抵抗：例如，紫杉醇处理后，存活的CSCs分泌TGF-β，诱导CAFs向iCAFs极化，iCAFs分泌IL-6激活CSCs的STAT3信号，促进其自我更新；而放疗后，CSCs通过HIF-1α诱导内皮细胞表达CXCR4，招募CXCL12+的TAMs，形成放疗抵抗的微环境。在卵巢癌模型中，化疗后CAFs的FAP表达显著升高，且与患者复发时间呈负相关；靶向FAP的CAR-T细胞可清除化疗后的CAFs，延长无进展生存期。4.基质细胞与CSCs新互作的转化医学意义：从基础研究到临床应用深入理解基质细胞与CSCs的新互作机制，不仅有助于揭示肿瘤发生发展的本质，更为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。基于“靶向基质细胞-CSCs互作”的治疗思路，已在诊断标志物、联合治疗、耐药克服及个体化治疗等方面展现出巨大潜力。4.2治疗压力下的互作适应性重塑1新型诊断标志物的发现：基于互作特征的“液体活检”基质细胞与CSCs互作产生的分子标志物（如外泌体miRNA、循环蛋白）可用于肿瘤的早期诊断、预后评估及疗效监测。例如：-外泌体miR-21-5p：CAFs分泌的外泌体miR-21-5p在胰腺癌患者血清中显著升高，且与CSCs比例呈正相关，可作为早期诊断标志物（AUC=0.87）；-循环sFAP：CAFs的表面标志物sFAP在结直肠癌患者血清中水平升高，与肿瘤负荷和预后不良相关，可用于疗效监测（治疗后sFAP水平下降提示治疗有效）；-CAFs-CSCs共表达基因签名：通过单细胞测序鉴定CAFs与CSCs共表达的基因（如FAP-CD133、CXCL12-CXCR4），构建预后模型，可预测乳腺癌患者的复发风险（HR=2.34，P<0.001）。4.2治疗压力下的互作适应性重塑2靶向治疗新策略：打破“互作依赖”的治疗组合基于基质细胞与CSCs的互作机制，开发“靶向基质细胞+靶向CSCs”的联合治疗策略，可提高治疗效果，减少耐药。2.1靶向CAFs的联合治疗-FAP抑制剂+化疗：FAP是CAFs的特异性标志物，FAP抑制剂（如sibrotuzumab）可清除CAFs，破坏ECM结构，增强化疗药物渗透；联合吉西他滨治疗胰腺癌，可显著延长小鼠生存期（中位生存期从28天延长至45天）；-TGF-β抑制剂+免疫治疗：TGF-β抑制剂（如Galunisertib）可阻断CAFs对CSCs的干性维持，同时促进T细胞浸润；联合PD-1抑制剂治疗黑色素瘤，可显著提高客观缓解率（从20%升至45%）。2.2靶向TAMs的联合治疗-CSF-1R抑制剂+PD-L1抑制剂：CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）可抑制TAMs的极化，减少M2型TAMs浸润；联合PD-L1抑制剂治疗肺癌，可增强CD8+T细胞的杀伤作用，客观缓解率达50%；-CD47抑制剂+化疗：CD47抑制剂（如Magrolimab）可阻断“别吃我”信号，增强巨噬细胞对CSCs的吞噬；联合阿霉素治疗淋巴瘤，可显著降低CSCs比例（从5%降至1%）。2.3靶向代谢互作的联合治疗-MCT1抑制剂+糖酵解抑制剂：MCT1抑制剂（如AZD3965）可阻断TAMs与CSCs的乳酸穿梭，糖酵解抑制剂（如2-DG）可抑制CSCs的糖酵解，两者联合治疗肝癌，可显著抑制肿瘤生长（抑瘤率达65%）；-GLS抑制剂+mTOR抑制剂：GLS抑制剂（如CB-839）可阻断谷氨酰胺代谢，mTOR抑制剂（如雷帕霉素）可抑制CSCs的蛋白质合成，两者联合治疗结直肠癌，可协同降低CSCs比例（从8%降至2%）。2.3靶向代谢互作的联合治疗3克服耐药：靶向互作网络逆转治疗抵抗基质细胞介导的治疗抵抗是肿瘤复发的主要原因，靶向基质细胞-CSCs互作可有效克服耐药。例如：-克服EGFR抑制剂耐药：在非小细胞肺癌中，EGFR抑制剂（如奥希替尼）可诱导CSCs分泌IL-6，激活CAFs的STAT3信号，导致耐药；联合IL-6抑制剂（如Tocilizumab）可逆转耐药，客观缓解率达40%；-克服化疗耐药：在卵巢癌中，紫杉醇可诱导CAFs分泌HGF，激活CSCs的c-Met信号，导致耐药；联合c-Met抑制剂（如Capmatinib）可逆转耐药，提高化疗敏感性（IC50从10μM降至2μM）。2.3靶向代谢互作的联合治疗4个体化治疗