肿瘤微环境指导下的适应性免疫治疗设计

肿瘤微环境指导下的适应性免疫治疗设计演讲人01肿瘤微环境指导下的适应性免疫治疗设计02引言：肿瘤微环境在免疫治疗中的核心地位03肿瘤微环境的构成与免疫抑制特性04肿瘤微环境对适应性免疫治疗的动态调控机制05基于肿瘤微环境的适应性免疫治疗设计策略06挑战与未来方向07总结与展望目录01肿瘤微环境指导下的适应性免疫治疗设计02引言：肿瘤微环境在免疫治疗中的核心地位引言：肿瘤微环境在免疫治疗中的核心地位肿瘤免疫治疗的突破性进展，尤其是以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的适应性免疫治疗，已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，临床实践表明，仅约20%-30%的患者能从现有免疫治疗中获益，而部分初始响应者最终会发展为耐药。这种“响应异质性”的背后，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）扮演了关键角色。TME并非肿瘤细胞的“被动背景”，而是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管系统及多种生物活性分子构成的复杂生态系统，其动态变化直接影响免疫细胞的浸润、活化与功能，进而决定免疫治疗的疗效与耐药性。作为一名长期从事肿瘤免疫基础与转化的研究者，我在实验室中曾亲眼见过：同一病理类型的肿瘤，因原发部位、病程阶段或治疗史不同，其TME中免疫细胞的组成、细胞因子的分泌谱及代谢特征呈现巨大差异。引言：肿瘤微环境在免疫治疗中的核心地位这种“千瘤千面”的TME，正是免疫治疗响应差异的根源。因此，深入解析TME的生物学特性，并基于此设计“量体裁衣”的适应性免疫治疗策略，已成为当前肿瘤免疫领域亟待突破的方向。本文将从TME的构成与功能、其对免疫治疗的调控机制、基于TME的治疗设计策略及未来挑战四个维度，系统阐述肿瘤微环境指导下的适应性免疫治疗设计思路。03肿瘤微环境的构成与免疫抑制特性1TME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的动态平衡TME的复杂性首先源于其细胞组分的多样性。这些细胞并非孤立存在，而是通过复杂的相互作用形成动态网络，共同决定肿瘤的免疫状态。1TME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的动态平衡1.1髓系免疫细胞：免疫抑制的“主力军”髓系细胞是TME中含量最丰富的免疫细胞群体，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）及树突状细胞（DCs）等，它们在多数肿瘤中表现出显著的免疫抑制活性。-TAMs：由单核细胞在肿瘤源性趋化因子（如CCL2、CSF-1）作用下募集并极化而来，主要表现为M2型巨噬细胞表型，高表达IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，同时通过分泌精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能。值得注意的是，TAMs的表型具有可塑性，在IFN-γ等刺激下可向M1型极化，发挥抗肿瘤免疫作用，这一特性使其成为TME重塑的重要靶点。1TME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的动态平衡1.1髓系免疫细胞：免疫抑制的“主力军”-MDSCs：一群未成熟的髓系细胞，根据形态分为单核型（M-MDSCs）和粒细胞型（G-MDSCs）。在TME中，MDSCs通过产生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）及精氨酸酶，抑制T细胞、NK细胞的活化与增殖；同时，MDSCs可促进Treg细胞的分化，形成“免疫抑制闭环”。在晚期肿瘤患者中，MDSCs的浸润水平与免疫治疗耐药显著相关。-DCs：作为抗原提呈的关键细胞，DCs的功能状态直接影响T细胞的启动。在TME中，肿瘤细胞可通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、IL-10等因子，诱导DCs分化为耐受性DCs（tolerogenicDCs），其低表达MHC分子和共刺激分子（如CD80、CD86），无法有效激活T细胞，反而促进Treg细胞的产生。1TME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的动态平衡1.2淋巴细胞：抗免疫应答的“双刃剑”淋巴细胞是适应性免疫的核心执行者，但在TME中，其功能常被抑制或“耗竭”。-CD8+T细胞：即细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞。在TME中，肿瘤细胞及基质细胞通过PD-L1/PD-1、CTLA-4等免疫检查点通路，以及TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，导致CD8+T细胞分化为“耗竭表型”（exhaustedTcells），表现为高表达多个抑制性受体（如TIM-3、LAG-3）、分泌IFN-γ等细胞因子能力下降，增殖能力减弱。-CD4+T细胞：包括辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17等）和调节性T细胞（Tregs）。Tregs通过高表达CTLA-4、分泌IL-10和TGF-β，直接抑制CD8+T细胞的活化；同时，Tregs可竞争性结合IL-2，剥夺效应T细胞的生长因子。在多数实体瘤中，Tregs的浸润与患者预后不良相关。1TME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的动态平衡1.3基质细胞：免疫抑制的“物理屏障”肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和癌症相关成血管细胞（CAAs）是TME中主要的基质细胞，它们通过形成物理屏障和分泌抑制性因子，参与免疫逃逸。-CAFs：由正常成纤维细胞在TGF-β、PDGF等因子作用下激活而来，可分泌大量细胞外基质（ECM）蛋白（如胶原蛋白、纤维连接蛋白），形成致密的纤维化间质，阻碍免疫细胞浸润肿瘤巢。此外，CAFs还可通过分泌CXCL12、IL-6等因子，招募MDSCs和Tregs，进一步加剧免疫抑制。-CAAs：肿瘤血管不仅负责营养物质供应，还通过高表达内皮细胞黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）选择性地允许免疫抑制细胞浸润，而限制效应T细胞的归巢。同时，异常的肿瘤血管结构（如迂曲、渗漏）导致组织缺氧，进一步诱导HIF-1α等因子的表达，促进免疫抑制。2TME的分子组分：细胞因子、代谢产物与ECM的重塑除了细胞组分，TME中的可溶性分子、代谢产物及ECM共同构成了“免疫抑制性网络”，从多个维度调控免疫细胞功能。2TME的分子组分：细胞因子、代谢产物与ECM的重塑2.1抑制性细胞因子与趋化因子TGF-β是TME中最核心的抑制性细胞因子之一，其通过抑制DCs的成熟、促进Tregs分化、诱导CAFs活化等多种途径，抑制抗肿瘤免疫。IL-10则通过抑制抗原提呈细胞（APCs）的MHCII分子表达，削弱T细胞的活化能力。此外，CCL2、CCL22等趋化因子可招募Tregs和MDSCs至肿瘤局部，形成“免疫抑制微环境”。2TME的分子组分：细胞因子、代谢产物与ECM的重塑2.2代谢重编程：免疫细胞的“营养剥夺”肿瘤细胞的快速增殖导致TME中出现显著的代谢异常，包括葡萄糖、氨基酸、脂质等代谢重编程，这些变化直接影响免疫细胞的能量代谢与功能。-葡萄糖竞争：肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1）和糖酵解关键酶（如HK2、PKM2），大量摄取葡萄糖并产生乳酸，导致TME中葡萄糖耗竭和乳酸积累。乳酸不仅直接抑制CD8+T细胞的增殖和IFN-γ分泌，还可通过酸化微环境诱导M2型巨噬细胞极化。-色氨酸耗竭：肿瘤细胞和MDSCs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，导致局部色氨酸缺乏。色氨酸是T细胞增殖的必需氨基酸，其缺乏可激活T细胞内的应激通路（如GCN2激酶），诱导T细胞凋亡或功能耗竭。-腺苷积累：肿瘤细胞高表达CD39和CD73，将ATP代谢为腺苷。腺苷通过结合T细胞上的A2A受体，抑制cAMP信号通路，进而抑制T细胞的细胞毒性功能和增殖。2TME的分子组分：细胞因子、代谢产物与ECM的重塑2.3细胞外基质重塑：物理屏障与信号传导异常ECM不仅是组织的“骨架”，还通过整合素等分子与免疫细胞相互作用，调控其功能。CAFs分泌的胶原蛋白、透明质酸等成分形成致密的基质网络，阻碍CD8+T细胞浸润至肿瘤实质区域。此外，ECM中的某些成分（如纤连蛋白）可结合T细胞表面的整合素α4β1，激活FAK/Src信号通路，诱导T细胞凋亡。04肿瘤微环境对适应性免疫治疗的动态调控机制肿瘤微环境对适应性免疫治疗的动态调控机制适应性免疫治疗的核心是通过激活或增强机体的抗肿瘤免疫应答来清除肿瘤，而TME的状态直接决定了治疗的响应性。从免疫检查点抑制到过继性细胞治疗，TME通过多种机制调控疗效，并介导耐药。1免疫检查点抑制剂：TME“免疫豁免状态”的打破与限制免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体）是当前适应性免疫治疗的基石，其通过阻断抑制性信号，重新激活T细胞功能。然而，TME的免疫抑制特性限制了ICIs的疗效。1免疫检查点抑制剂：TME“免疫豁免状态”的打破与限制1.1PD-1/PD-L1通路：TME中的“免疫刹车”PD-L1主要表达于肿瘤细胞、APCs及基质细胞，与T细胞表面的PD-1结合后，通过抑制PI3K/Akt和MAPK信号通路，抑制T细胞的活化与增殖。在“免疫炎症型”TME（如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤）中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）丰富且PD-L1高表达，患者对ICIs响应率较高；而在“免疫沙漠型”TME（如胰腺癌、前列腺癌）中，TILs稀少，PD-L1表达低，ICIs疗效甚微。值得注意的是，TME中干扰素-γ（IFN-γ）可诱导肿瘤细胞上调PD-L1表达，形成“适应性免疫抵抗”，即ICIs治疗初期可能有效，但长期应用后肿瘤细胞通过PD-L1上调逃避免疫清除。1免疫检查点抑制剂：TME“免疫豁免状态”的打破与限制1.1PD-1/PD-L1通路：TME中的“免疫刹车”3.1.2CTLA-4通路：早期免疫应答的“调节器”与PD-1主要作用于外周组织的T细胞不同，CTLA-4主要在T细胞活化的早期阶段（如淋巴结中）发挥作用，通过与CD80/CD86结合，抑制T细胞的共刺激信号。抗CTLA-4抗体可通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化与增殖，并减少Tregs的抑制功能。然而，CTLA-4抑制剂的临床疗效受TME中Tregs数量的影响显著：在Tregs高浸润的肿瘤中，抗CTLA-4抗体可能同时激活效应T细胞和Tregs，导致疗效有限。2过继性细胞治疗：TME“归巢与功能维持”的挑战嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在血液肿瘤中取得了突破性进展，但在实体瘤中疗效受限，其主要障碍是TME的抑制性作用。2过继性细胞治疗：TME“归巢与功能维持”的挑战2.1CAR-T细胞的“归巢障碍”实体瘤的血管异常和间质高压阻碍了CAR-T细胞从血液循环向肿瘤实质的浸润。此外，肿瘤细胞通过分泌趋化因子（如CXCL12）与CAR-T细胞表面的受体（如CXCR4）相互作用，将其“滞留”在肿瘤基质中，无法有效接触肿瘤细胞。2过继性细胞治疗：TME“归巢与功能维持”的挑战2.2TME对CAR-T细胞的“功能抑制”一旦CAR-T细胞进入肿瘤实质，仍面临TME的多重抑制：①肿瘤细胞高表达免疫检查点分子（如PD-L1），通过与CAR-T细胞的PD-1结合，抑制其杀伤功能；②TME中的乳酸、腺苷等代谢产物抑制CAR-T细胞的能量代谢（如糖酵解和氧化磷酸化），导致其增殖能力下降；③CAFs分泌的TGF-β诱导CAR-T细胞分化为“耗竭样表型”，失去长期抗肿瘤能力。3耐药性的TME机制：动态适应与代偿无论是ICIs还是CAR-T治疗，耐药性的产生均与TME的动态重塑密切相关。3耐药性的TME机制：动态适应与代偿3.1免疫编辑与抗原丢失在免疫治疗压力下，肿瘤细胞通过免疫编辑过程，丢失免疫原性抗原（如MHCI类分子、肿瘤相关抗原），使T细胞无法识别。例如，黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗后，部分耐药肿瘤细胞出现B2M基因（编码MHCI类分子β2微球蛋白）突变，导致MHCI类分子表达缺失，逃避CD8+T细胞的杀伤。3耐药性的TME机制：动态适应与代偿3.2免疫抑制网络的代偿性激活当某一免疫抑制通路被阻断时，TME中的其他通路可能被代偿性激活。例如，抗PD-1治疗可能通过上调TIM-3、LAG-3等抑制性受体的表达，导致“继发性耐药”；CAR-T细胞治疗后，TME中MDSCs和Tregs的浸润显著增加，形成新的免疫抑制环境。3耐药性的TME机制：动态适应与代偿3.3肿瘤干细胞与“冷肿瘤”转化肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新和多向分化能力，且对免疫治疗不敏感。在治疗压力下，CSCs可通过分化为免疫抑制性细胞或分泌抑制性因子，将“免疫炎症型”TME转化为“免疫沙漠型”TME，导致治疗失败。05基于肿瘤微环境的适应性免疫治疗设计策略基于肿瘤微环境的适应性免疫治疗设计策略针对TME的免疫抑制特性及其对免疫治疗的调控机制，适应性免疫治疗的设计需从“单一靶点阻断”转向“TME重塑联合免疫激活”，通过多维度、多阶段的干预，实现疗效的最大化与耐药性的最小化。1TME重塑策略：打破免疫抑制的“物理与生化屏障”1.1靶向CAFs：解除基质屏障与抑制性信号CAFs是TME纤维化和免疫抑制的核心驱动因素，靶向CAFs的策略包括：-抑制CAFs活化：通过靶向TGF-β/Smad、PDGF/PDGFR等信号通路，阻断正常成纤维细胞向CAFs的转化。例如，PDGFR抑制剂（如尼达尼布）可减少CAFs的活化，降低ECM沉积，促进CD8+T细胞浸润。-清除CAFs：利用FAP（成纤维细胞激活蛋白）靶向的CAR-T细胞或抗体偶联药物（ADC）清除CAFs。临床前研究显示，FAP-CAR-T细胞可显著减少肿瘤基质含量，增强ICIs的疗效。-重编程CAFs：通过表观遗传调控（如HDAC抑制剂）或细胞因子干预（如IFN-γ），诱导CAFs从“促肿瘤型”向“抗肿瘤型”转化，使其能够分泌趋化因子（如CXCL9/10）招募效应T细胞。1TME重塑策略：打破免疫抑制的“物理与生化屏障”1.2调节髓系细胞极化：逆转免疫抑制表型-TAMs重编程：通过CSF-1R抑制剂（如PLX3397）减少TAMs的募集，或使用TLR激动剂（如TLR4激动剂脂多糖）、CD40激动剂诱导TAMs向M1型极化。临床前研究表明，CSF-1R抑制剂联合抗PD-1抗体可显著增加TME中M1型巨噬细胞的比例，增强抗肿瘤免疫。-MDSCs清除与功能抑制：利用磷酸二酯酶5抑制剂（如西地那非）降低MDSCs的免疫抑制活性，或通过CSF-1R、CXCR2抑制剂阻断MDSCs的募集。此外，IDO抑制剂（如Epacadostat）可减少色氨酸代谢，逆转MDSCs介导的T细胞抑制。1TME重塑策略：打破免疫抑制的“物理与生化屏障”1.3改善TME代谢：解除免疫细胞的“营养限制”-乳酸代谢调节：通过乳酸转运抑制剂（如MCT1抑制剂）阻断乳酸的输出，或使用乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂减少乳酸产生，改善TME的酸性环境。同时，过表达乳酸单加氧酶（LMO1）的T细胞可将乳酸为丙酮酸，维持自身能量代谢。-腺苷通路阻断：CD73抑制剂（如Oleclumab）或A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant）可减少腺苷的产生，阻断其与T细胞的相互作用，增强ICIs的疗效。临床前研究显示，抗PD-1抗体联合CD73抑制剂在“冷肿瘤”模型中可显著提高T细胞的浸润和功能。-氨基酸补充：通过外源性补充精氨酸或使用ARG1抑制剂，逆转MDSCs介导的精氨酸耗竭，恢复T细胞的增殖能力。2联合治疗策略：协同激活与互补增效单一免疫治疗难以克服TME的多重抑制，联合不同机制的治疗手段是提高疗效的关键。2联合治疗策略：协同激活与互补增效2.1免疫治疗与化疗/放疗的联合-化疗的“免疫调节”作用：传统化疗药物（如紫杉醇、顺铂）不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号（如ATP、HMGB1），激活DCs的成熟和T细胞的启动。此外，化疗可减少Tregs和MDSCs的浸润，改善TME的免疫状态。例如，紫杉醇联合抗PD-1抗体在非小细胞肺癌中显示出协同效应。-放疗的“远端效应”与抗原释放：局部放疗可诱导肿瘤细胞释放TAAs，并通过激活STING通路，促进I型干扰素的产生，增强抗原提呈和T细胞活化。同时，放疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，为ICIs治疗提供靶点。临床研究显示，立体定向放疗（SBRT）联合抗PD-1抗体在转移性黑色素瘤中可显著提高客观缓解率（ORR）。2联合治疗策略：协同激活与互补增效2.2免疫治疗与靶向治疗的联合-靶向免疫检查点通路：如抗PD-1抗体联合CTLA-4抗体，通过作用于T细胞活化的不同阶段，增强免疫应答。KEYNOTE-598研究显示，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗在晚期黑色素瘤中可显著提高无进展生存期（PFS）。12-靶向血管生成通路：如抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）可“正常化”肿瘤血管结构，改善血流灌注，促进T细胞浸润；同时，VEGF抑制剂可减少Tregs和MDSCs的招募，逆转免疫抑制。3-靶向代谢通路：如PI3K抑制剂可抑制肿瘤细胞的糖酵解，减少乳酸产生，改善TME的酸性环境；mTOR抑制剂可增强T细胞的记忆形成能力，提高CAR-T细胞的长期疗效。2联合治疗策略：协同激活与互补增效2.3过继性细胞治疗与TME调节的联合-CAR-T细胞联合免疫检查点阻断：如抗PD-1抗体可逆转CAR-T细胞的耗竭状态，增强其杀伤功能。临床前研究显示，PD-1基因修饰的CAR-T细胞（即PD-1knockoutCAR-T）在实体瘤模型中显示出更强的抗肿瘤活性。-CAR-T细胞联合代谢调节剂：如通过过表达PD-1的CAR-T细胞联合CD73抑制剂，可同时阻断肿瘤细胞的免疫抑制信号和腺苷通路，提高CAR-T细胞的浸润和功能。-CAR-T细胞联合基质调节剂：如透明质酸酶（如PEGPH20）可降解ECM中的透明质酸，降低间质压力，促进CAR-T细胞浸润。3个体化治疗策略：基于TME分型的精准医疗由于TME的异质性，个体化治疗是提高免疫疗效的必然方向。通过多组学技术解析TME的特征，可指导治疗方案的制定。3个体化治疗策略：基于TME分型的精准医疗3.1TME分型与生物标志物基于TME的免疫细胞浸润、基因表达谱和代谢特征，可将肿瘤分为“免疫炎症型”（T细胞浸润丰富，PD-L1高表达）、“免疫排除型”（T细胞浸润于基质中，但无法进入实质）和“免疫沙漠型”（T细胞稀少）。不同分型的肿瘤对应不同的治疗策略：-免疫炎症型：以ICIs单药治疗为主，可联合化疗以增强抗原释放；-免疫排除型：以TME重塑为主，联合CAFs抑制剂、抗VEGF抗体以促进T细胞浸润，再联合ICIs；-免疫沙漠型：以诱导免疫原性为主，联合放疗、化疗或肿瘤疫苗以启动T细胞应答，再联合ICIs。此外，TME中的生物标志物（如TMB、PD-L1表达、TILs数量、MDSCs水平）可预测治疗响应，指导药物选择。例如，高TMB的患者更可能从ICIs中获益，而CAFs高表达的患者可能需要联合CAFs靶向治疗。3个体化治疗策略：基于TME分型的精准医疗3.1TME分型与生物标志物4.3.2空间转录组学与单细胞测序：解析TME的“空间异质性”传统bulkRNA测序无法反映TME中不同细胞的空间分布，而空间转录组技术和单细胞测序（scRNA-seq）可解析TME中单个细胞的基因表达及其在组织中的定位。例如，通过空间转录组学可发现“免疫前沿区”（即肿瘤与基质交界处）的T细胞活性较高，而肿瘤实质区的T细胞处于耗竭状态，这一发现可指导局部治疗（如瘤内注射免疫激动剂）以激活特定区域的免疫应答。3个体化治疗策略：基于TME分型的精准医疗3.3微生物组调控：TME的“隐藏调节器”肠道微生物组可通过调节TME中的免疫细胞浸润和细胞因子分泌，影响免疫治疗的疗效。例如，双歧杆菌、脆弱拟杆菌等益生菌可促进DCs的成熟和T细胞的活化，增强抗PD-1抗体的疗效；而某些肠道细菌（如肠球菌）可诱导Tregs分化，导致耐药。基于微生物组的个体化干预（如益生菌补充、粪菌移植）可作为免疫治疗的辅助手段。4新型递送系统：提高药物在TME中的靶向性与生物利用度传统全身给药难以在TME中达到有效药物浓度，且易产生系统性毒性。新型递送系统可通过靶向TME中的特定细胞或分子，提高药物局部浓度，降低副作用。4新型递送系统：提高药物在TME中的靶向性与生物利用度4.1纳米药物递送系统纳米粒（如脂质体、高分子纳米粒）可负载化疗药物、免疫检查点抑制剂或siRNA，通过EPR效应（增强渗透滞留效应）在肿瘤组织中蓄积。例如，负载抗PD-1抗体的脂质体纳米粒可延长药物在TME中的滞留时间，减少全身暴露，提高疗效。此外，靶向CAFs特异性抗原（如FAP）的纳米粒可特异性递送药物至CAFs，减少其活化。4新型递送系统：提高药物在TME中的靶向性与生物利用度4.2外泌体递送系统外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡，具有低免疫原性、高生物相容性和靶向性。工程化改造的外泌体可负载肿瘤抗原（用于疫苗）、免疫刺激分子（如CD40L、TLR激动剂）或siRNA（用于沉默免疫抑制基因），通过靶向DCs或T细胞，增强免疫应答。例如，负载肿瘤抗原的外泌体疫苗可激活DCs，促进T细胞启动；负载siRNA的外泌体可沉默MDSCs中的IDO基因，逆转其免疫抑制活性。4新型递送系统：提高药物在TME中的靶向性与生物利用度4.3智能响应型递送系统智能响应型递送系统可根据TME的特定微环境（如低pH、高ROS、特定酶）释放药物，实现“定点爆破”。例如，pH响应型纳米粒可在TME的酸性环境中释放药物；酶响应型纳米粒可被TME中的基质金属蛋白酶（MMPs）降解，释放负载的免疫激动剂。这种“按需释放”的策略可提高药物利用度，降低对正常组织的毒性。06挑战与未来方向挑战与未来方向尽管基于TME的适应性免疫治疗设计已取得显著进展，但仍面临诸多挑战，需要基础研究、临床转化与产业界的协同创新。1TME动态监测的困难TME是动态变化的系统，其状态随病程进展、治疗干预而不断改变。目前，临床常用的活检组织样本仅能反映“时空片段”的TME特征，难以全面评估