肿瘤微环境纤维化与药物促纤维化致癌性

肿瘤微环境纤维化与药物促纤维化致癌性演讲人肿瘤微环境纤维化与药物促纤维化致癌性壹引言：从临床观察到科学问题的提出贰肿瘤微环境纤维化的特征与形成机制叁药物促纤维化致癌性的潜在路径与机制肆药物促纤维化致癌性的临床意义与挑战伍应对策略与未来展望陆目录总结与展望柒01肿瘤微环境纤维化与药物促纤维化致癌性02引言：从临床观察到科学问题的提出引言：从临床观察到科学问题的提出在肿瘤临床诊疗工作中，一个长期困扰我们的现象是：许多患者在接受抗肿瘤治疗（如化疗、靶向治疗）后，虽然原发肿瘤得到暂时控制，但肿瘤组织的硬度却明显增加，影像学检查常提示纤维化形成，部分患者甚至出现肿瘤复发转移加速、生存期缩短的情况。这一现象促使我们深入思考：肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中的纤维化动态变化，究竟如何影响肿瘤进程？更值得关注的是，我们用于对抗肿瘤的药物本身，是否会成为诱导纤维化的“推手”，进而通过纤维化途径促进肿瘤的恶性进展？近年来，随着对TME研究的不断深入，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）、细胞外基质（ExtracellularMatrix,ECM）沉积、纤维化相关信号通路等概念逐渐成为肿瘤研究的热点。引言：从临床观察到科学问题的提出与此同时，药物性纤维化（Drug-InducedFibrosis,DIF）作为药物安全性的重要议题，在器官纤维化（如肝、肺、肾）领域已有广泛探讨，但在肿瘤领域，药物促纤维化致癌性（Drug-InducedFibrogenicCarcinogenicity）的概念尚未形成系统认知。本文旨在结合前沿研究进展与临床实践经验，从肿瘤微环境纤维化的特征与机制出发，系统探讨药物促纤维化致癌性的潜在路径、临床意义及干预策略，为优化抗肿瘤治疗、改善患者预后提供新的思路。03肿瘤微环境纤维化的特征与形成机制肿瘤微环境纤维化的特征与形成机制肿瘤微环境纤维化是指由肿瘤细胞、基质细胞（尤其是CAFs）、免疫细胞及ECM相互作用导致的ECM过度沉积、组织结构紊乱及功能异常的病理过程。其本质是组织修复反应的异常持续，表现为ECM合成与降解失衡，最终形成以胶原纤维、纤维连接蛋白（FN）等为主要成分的“致密纤维化网络”。这一过程不仅是肿瘤进展的重要“土壤”，更直接影响治疗效果与患者预后。1肿瘤微环境纤维化的核心特征1.1ECM过度沉积与交联ECM是TME的主要组成部分，其成分包括胶原蛋白（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型等）、弹性蛋白、糖胺聚糖（GAGs）、蛋白聚糖（如decorin）及糖蛋白（如FN、层粘连蛋白）。在纤维化TME中，肿瘤细胞和CAFs被异常激活，大量合成并分泌ECM成分，导致ECM总量较正常组织增加3-5倍，甚至更高。更关键的是，ECM的交联程度显著增强：赖氨酰氧化酶（LOX）家族成员（如LOX、LOXL2）催化胶原纤维形成共价交联，使ECM网络变得致密、僵硬。这种“僵硬化”的ECM不仅为肿瘤细胞提供物理支撑，还会通过力学信号传导促进肿瘤恶性表型。1肿瘤微环境纤维化的核心特征1.2CAFs的异质性与活化CAFs是TME中ECM沉积的主要“效应细胞”，其来源复杂，包括组织驻留成纤维细胞的活化、上皮-间质转化（EMT）、间质-间质转化（MMT）及内皮-间质转化（EndMT）等。活化的CAFs表现为α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达升高、细胞质突起增多，分泌大量ECM成分及生长因子（如TGF-β、PDGF、CTGF）。值得注意的是，CAFs并非均一群体，根据基因表达、功能及表面标志物的不同，可分为肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）、炎性CAFs（iCAFs）、抗原呈递CAFs（apCAFs）等亚型。例如，myCAFs高表达ECM相关基因，直接介导ECM沉积；iCAFs则通过分泌IL-6、IL-8等细胞因子招募免疫细胞，形成促纤维化炎症微环境。这种异质性导致纤维化过程的时空动态变化，为靶向干预带来挑战。1肿瘤微环境纤维化的核心特征1.3免疫微环境紊乱纤维化TME中，免疫细胞浸润模式发生显著改变：促炎性的M1型巨噬细胞减少，而促纤维化的M2型巨噬细胞（高表达TGF-β、IL-10）比例升高；调节性T细胞（Tregs）浸润增加，抑制细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性；自然杀伤细胞（NK细胞）功能受损，对肿瘤细胞的监视能力下降。此外，ECM的过度沉积会形成物理屏障，阻碍免疫细胞与肿瘤细胞的接触，削弱免疫检查点抑制剂等免疫治疗的疗效。这种“免疫抑制-纤维化”的正反馈循环，是肿瘤逃避免疫清除、进展至晚期的重要机制。1肿瘤微环境纤维化的核心特征1.4血管异常与缺氧纤维化TME中，血管结构紊乱、密度降低，血管基底膜增厚，导致组织缺氧。缺氧诱导因子（HIF-1α）在缺氧条件下稳定表达，一方面促进CAFs活化与ECM合成，另一方面诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达异常，形成“不成熟、渗漏”的肿瘤血管。这种低灌注、缺氧的微环境不仅加剧纤维化进程，还会促进肿瘤细胞通过Warburg效应获取能量，增强侵袭转移能力。2肿瘤微环境纤维化的形成机制肿瘤微环境纤维化是多因素、多通路共同作用的结果，其核心机制可概括为“损伤-炎症-激活-纤维化”的级联反应。2肿瘤微环境纤维化的形成机制2.1肿瘤细胞来源的促纤维化信号肿瘤细胞通过分泌多种细胞因子和生长因子，主动诱导CAFs活化及ECM沉积。其中，转化生长因子-β（TGF-β）是最关键的“促纤维化开关”：肿瘤细胞分泌的TGF-β以潜伏形式（LAP-TGF-β）存在于ECM中，被基质金属蛋白酶（MMPs）或整合素αvβ6等激活后，与CAFs表面的TGF-βⅡ型受体结合，通过Smad2/3信号通路促进CAFs分化为肌成纤维细胞，并上调ECM合成基因（如COL1A1、COL3A1）的表达。此外，肿瘤细胞分泌的血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、结缔组织生长因子（CTGF）等，也可通过各自受体激活CAFs，形成“肿瘤细胞-CAFs-ECM”的正反馈环路。2肿瘤微环境纤维化的形成机制2.2基质细胞的旁分泌作用除肿瘤细胞外，CAFs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等基质细胞通过旁分泌信号相互促进，加剧纤维化。例如，CAFs分泌的TGF-β可激活TAMs向M2型极化，而M2型TAMs分泌的IL-4、IL-13又进一步促进CAFs活化；CAFs分泌的肝细胞生长因子（HGF）可诱导肿瘤细胞EMT，增强其侵袭能力，EMT后的肿瘤细胞又能分泌更多促纤维化因子，形成恶性循环。2肿瘤微环境纤维化的形成机制2.3ECM代谢失衡ECM的稳态依赖于合成与降解的动态平衡。在纤维化TME中，ECM合成酶（如LOX、脯氨酰羟化酶）表达上调，而降解酶（如MMPs、组织蛋白酶）活性受抑。一方面，CAFs和肿瘤细胞分泌的金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）与MMPs结合，抑制其活性，导致ECM降解减少；另一方面，缺氧和氧化应激反应诱导ECM交联酶表达，使已沉积的ECM不易被降解。这种“合成增加、降解减少”的失衡状态，是ECM过度沉积的直接原因。2肿瘤微环境纤维化的形成机制2.4遗传与表观遗传调控肿瘤细胞的基因突变（如KRAS、TP53）及表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化）可影响纤维化相关基因的表达。例如，KRAS突变可通过激活MAPK信号通路促进TGF-β分泌；TP53缺失则导致MMPs表达下降，ECM降解受阻。此外，CAFs的表观遗传重编程（如miR-29甲基化导致其表达下调）可促进ECM合成基因的转录，维持纤维化表型的稳定性。04药物促纤维化致癌性的潜在路径与机制药物促纤维化致癌性的潜在路径与机制随着抗肿瘤药物的广泛应用，药物诱导的纤维化逐渐成为临床关注的焦点。传统化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物等均可能通过直接或间接途径促进TME纤维化，而纤维化形成的“致密网络”又为肿瘤细胞的存活、增殖、转移及耐药提供了“温床”，形成“药物促纤维化-纤维化促癌”的恶性循环。这一过程即“药物促纤维化致癌性”，其机制复杂且具有时间依赖性，可能发生在治疗早期或长期用药后。1药物诱导肿瘤微环境纤维化的直接途径1.1药物对组织细胞的直接毒性损伤许多抗肿瘤药物（如蒽环类抗生素、铂类药物、紫杉烷类）在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对TME中的基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）产生直接毒性，导致组织细胞坏死、炎症反应及修复性纤维化。例如，博来霉素通过产生活性氧（ROS）直接损伤肺泡上皮细胞，激活肺成纤维细胞，导致肺纤维化；顺铂可诱导肾小管上皮细胞凋亡，激活肾间质成纤维细胞，促进肾纤维化。在肿瘤局部，这种药物毒性损伤同样存在：化疗药物导致肿瘤细胞坏死，释放大量损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1、ATP），激活CAFs和巨噬细胞，启动炎症-纤维化级联反应。1药物诱导肿瘤微环境纤维化的直接途径1.2药物对ECM代谢酶的调控部分药物可直接或间接影响ECM合成与降解相关酶的活性，导致ECM代谢失衡。例如，伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可通过抑制PDGF受体（PDGFR）信号通路，减少CAFs的活化，但长期使用可反馈性上调TGF-β表达，促进ECM交联；多西他赛等微管抑制剂可诱导肿瘤细胞分泌TIMP-1，抑制MMP-2活性，减少ECM降解，导致ECM沉积增加。此外，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）通过抑制VEGF信号，破坏血管完整性，导致组织缺氧，进而激活HIF-1α-LOX通路，促进ECM交联和纤维化。1药物诱导肿瘤微环境纤维化的直接途径1.3药物对成纤维细胞表型的直接调控某些药物可直接作用于成纤维细胞，促使其向CAFs转化或维持活化状态。例如，吉非替尼等EGFR-TKIs可激活成纤维细胞的JAK-STAT信号通路，促进其表达α-SMA和ECM成分；免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可通过解除T细胞对成纤维细胞的抑制，间接促进CAFs活化。值得注意的是，部分药物在杀伤肿瘤细胞的同时，会“筛选”出具有强促纤维化能力的CAFs亚群，导致纤维化进程加速。2药物诱导肿瘤微环境纤维化的间接途径2.1药物诱导的慢性炎症反应炎症是纤维化启动的“始动因素”。许多抗肿瘤药物可导致TME中慢性炎症状态：化疗药物引起肿瘤细胞坏死，释放DAMPs，招募中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞，分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子；这些促炎因子又可激活CAFs，促进ECM合成。例如，环磷酰胺可通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，诱导肺纤维化；索拉非尼可通过激活NF-κB信号通路，增加TNF-α表达，促进肝纤维化。这种“药物-炎症-纤维化”的轴心，是药物促纤维化的重要间接机制。2药物诱导肿瘤微环境纤维化的间接途径2.2药物对免疫微环境的重塑抗肿瘤药物通过调节免疫细胞功能，间接影响纤维化进程。例如，免疫检查点抑制剂可增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性，但过度激活的T细胞会分泌IFN-γ，一方面直接抑制CAFs活化，另一方面通过激活M1型巨噬细胞，形成“抗纤维化”微环境；然而，部分患者在接受PD-1抗体治疗后，会出现“炎症性纤维化”，即T细胞过度浸润导致组织损伤，进而激活修复性纤维化。此外，靶向调节性T细胞（Tregs）的药物（如抗CTLA-4抗体）可能打破免疫抑制平衡，导致慢性炎症和纤维化加重。2药物诱导肿瘤微环境纤维化的间接途径2.3药物对肿瘤细胞与基质细胞互作的干扰肿瘤细胞与基质细胞的“对话”是纤维化形成的关键。部分药物可干扰这一互作，间接促进纤维化。例如，HER2抑制剂（如曲妥珠单抗）通过抑制肿瘤细胞HER2信号，减少TGF-β分泌，理论上可减轻纤维化；但长期使用可导致肿瘤细胞“代偿性”上调PDGF表达，激活CAFs，形成“旁路激活”的纤维化通路。此外，PARP抑制剂可通过抑制DNA修复，诱导肿瘤细胞senescence（衰老），衰老相关分泌表型（SASP）释放IL-6、IL-8等因子，激活CAFs，促进纤维化。3纤维化促进肿瘤恶性进展的机制药物诱导的纤维化并非独立存在，而是通过多种途径促进肿瘤的“恶性循环”：3纤维化促进肿瘤恶性进展的机制3.1物理屏障与力学信号传导纤维化ECM形成的致密网络，一方面为肿瘤细胞提供物理支撑，促进其形成“侵袭性伪足”；另一方面，ECM的刚度增加通过整合素（如α5β1、αvβ3）将力学信号传递至肿瘤细胞，激活FAK-Src、YAP/TAZ等通路，促进上皮-间质转化（EMT）、干细胞特性维持及转移灶形成。例如，高刚度ECM可激活YAP/TAZ，上调Snail、Twist等EMT转录因子，增强肿瘤细胞的侵袭能力。3纤维化促进肿瘤恶性进展的机制3.2免疫抑制与免疫逃逸纤维化TME中，ECM沉积形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润；同时，CAFs分泌的TGF-β、IL-10等因子诱导Tregs、MDSCs浸润，抑制CD8+T细胞、NK细胞的活性。这种“免疫抑制性纤维化”使肿瘤细胞逃避免疫清除，导致免疫治疗耐药。例如，在胰腺癌中，致密的纤维化包膜（“desmoplasticreaction”）是免疫检查点抑制剂疗效差的重要原因。3纤维化促进肿瘤恶性进展的机制3.3耐药性的形成纤维化TME通过多种机制诱导肿瘤耐药：一方面，ECM的物理屏障阻碍药物渗透，降低肿瘤局部药物浓度；另一方面，CAFs分泌的细胞外囊泡（EVs）可携带耐药基因（如MDR1、ABCG2）传递至肿瘤细胞，或通过分泌HGF、FGF等因子激活肿瘤细胞的PI3K-Akt、MAPK等生存通路，促进其抵抗凋亡。例如，在肝癌中，CAFs来源的EVs可将miR-222传递至肿瘤细胞，下调p27表达，诱导索拉非尼耐药。3纤维化促进肿瘤恶性进展的机制3.4肿瘤干细胞（CSCs）的富集纤维化TME是CSCs的“niche”：缺氧、TGF-β、Wnt等信号通路的激活，可促进CSCs的自我更新与分化；CAFs通过直接接触或分泌因子（如SDF-1、CXCL12）维持CSCs的干性。例如，在乳腺癌中，纤维化TME中的CAFs可通过分泌Shh信号配体，激活肿瘤细胞的Hedgehog通路，促进CSCs富集，导致肿瘤复发。05药物促纤维化致癌性的临床意义与挑战药物促纤维化致癌性的临床意义与挑战药物促纤维化致癌性并非单纯的实验室假设，而是具有明确的临床意义：其可导致治疗相关毒性、降低疗效、促进复发转移，最终影响患者生存质量与生存期。然而，这一现象的临床识别、风险评估及干预仍面临诸多挑战。1临床意义1.1治疗相关毒性的加重药物诱导的纤维化可累及多个器官：肺纤维化（博来霉素、吉非替尼等）、肝纤维化（甲氨蝶呤、他莫昔芬等）、肾纤维化（顺铂、环孢素等）、心脏纤维化（蒽环类药物）等。这些毒性反应不仅限制药物剂量，甚至可能危及患者生命。例如，博来霉素诱导的肺纤维化发生率可达5%-10%，病死率高达50%；长期服用TKIs的患者，肝纤维化发生率可达30%-40%，部分进展为肝硬化。1临床意义1.2抗肿瘤疗效的降低纤维化TME通过物理屏障、免疫抑制、耐药机制等，削弱抗肿瘤药物的疗效。例如，在胰腺导管腺癌中，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗时，肿瘤纤维化程度与患者生存期呈负相关；在非小细胞肺癌中，EGFR-TKIs治疗后纤维化加重与疾病快速进展相关。此外，纤维化导致的药物渗透障碍，可使化疗药物在肿瘤局部的浓度降低50%以上，严重影响疗效。1临床意义1.3复发与转移风险的增加药物促纤维化形成的“促转移微环境”，是肿瘤复发转移的重要驱动力。例如，在乳腺癌新辅助化疗后，残余病灶周围的纤维化程度与远处转移风险呈正相关；在结直肠癌肝转移中，靶向治疗后肝纤维化加重与术后复发率增加显著相关。这种“治疗-纤维化-转移”的恶性循环，是临床预后的重要不良因素。2面临的挑战2.1早期识别与风险评估困难药物促纤维化致癌性具有隐匿性和时间延迟性：早期纤维化在影像学上缺乏特异性表现（如CT仅表现为组织密度增高），需依赖肝穿刺、肺活检等有创检查；血清标志物（如透明质酸、Ⅲ型前胶原、层粘连蛋白）虽可用于评估纤维化，但肿瘤本身及化疗药物也可导致其升高，特异性不足。此外，不同药物、不同个体的纤维化易感性存在显著差异，缺乏可靠的预测模型。2面临的挑战2.2机制复杂性与异质性药物促纤维化致癌性涉及多通路、多细胞、多阶段的相互作用，且不同肿瘤类型、不同药物的作用机制存在差异。例如，同一药物（如索拉非尼）在肝癌中主要通过诱导肝窦内皮细胞损伤促进纤维化，而在肾癌中则通过激活肾间质成纤维细胞发挥作用；此外，CAFs的异质性导致不同纤维化区域的药物反应不同，增加了靶向干预的难度。2面临的挑战2.3干预策略的缺乏目前尚无专门针对药物促纤维化致癌性的治疗策略。传统的抗纤维化药物（如吡非尼酮、尼达尼布）主要用于器官纤维化（如特发性肺纤维化），其在肿瘤患者中的安全性和有效性尚不明确；同时，抗纤维化药物与抗肿瘤药物的联用可能产生相互作用，增加毒性风险。例如，尼达尼布与化疗药物联用可显著增加骨髓抑制的风险，限制其临床应用。2面临的挑战2.4临床研究数据的匮乏关于药物促纤维化致癌性的临床研究多为回顾性、小样本研究，缺乏前瞻性、大样本的随机对照试验（RCT）；此外，纤维化评估标准不统一，不同研究采用的影像学方法、血清标志物、病理评分存在差异，导致研究结果难以比较和整合。06应对策略与未来展望应对策略与未来展望面对药物促纤维化致癌性的挑战，需要从基础研究、临床转化、药物研发等多维度探索解决方案，核心目标是“既抗肿瘤，又抗纤维化”，实现疗效与安全的平衡。1基础研究：深入解析机制，寻找靶点1.1单细胞测序与空间转录组学利用单细胞测序技术解析TME中CAFs、免疫细胞、内皮细胞的异质性，鉴定促纤维化亚群（如myCAFs）的特异性标志物；通过空间转录组学揭示纤维化区域中细胞的空间分布与互作网络，阐明“细胞-细胞”“细胞-ECM”的信号传导机制。例如，近期研究发现，CAFs亚群中的FAP+成纤维细胞是ECM沉积的主要来源，靶向FAP可特异性抑制纤维化而不影响正常组织。1基础研究：深入解析机制，寻找靶点1.2纤维化相关信号通路的深度调控聚焦核心促纤维化通路（如TGF-β/Smad、LOX/LOXL2、PDGF/PDGFR），探索其下游效应分子及交叉调控网络。例如，TGF-β信号通路中，Smad2/3是促纤维化的关键分子，而Smad7具有负调控作用；通过基因编辑技术增强Smad7表达，可抑制TGF-β介导的纤维化。此外，靶向ECM交联酶（如LOXL2抑制剂）的药物已在临床前研究中显示出抗纤维化效果。1基础研究：深入解析机制，寻找靶点1.3药物促纤维化的预测模型构建整合多组学数据（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）及临床特征，建立药物促纤维化风险的预测模型。例如，通过GWAS鉴定与纤维化易感性相关的SNP位点（如LOX基因启动子区域的rs2241187），结合患者的用药史、基础疾病等因素，预测个体化纤维化风险，为临床用药提供参考。2临床转化：早期识别与动态监测2.1无创影像学技术的应用发展高分辨率影像学技术，实现纤维化的早期无创评估。例如，超声弹性成像（UE）可定量组织硬度，在肝纤维化、乳腺肿瘤纤维化评估中已显示出价值；磁共振弹性成像（MRE）通过测量组织的剪切波速度，可准确评估肺、肾等器官的纤维化程度；此外，分子影像探针（如靶向纤维化标志物的放射性核素探针）可实现纤维化过程的在体可视化。2临床转化：早期识别与动态监测2.2液体活检技术的拓展利用液体活检技术检测血液中的纤维化相关标志物，实现动态监测。例如，循环CAFs（cCAFs）可通过流式细胞术或单细胞测序检测；ECM降解片段（如COL1A1的C末端肽、PIIINP）可作为纤维化活动的指标；此外，外泌体miRNAs（如miR-29、miR-21）与纤维化程度密切相关，有望成为新型生物标志物。2临床转化：早期识别与动态监测2.3病理评估标准的统一建立标准化的肿瘤纤维化病理评分系统，如“肿瘤相关纤维化半定量评分”（CAFSS），包括ECM沉积量、CAFs密度、胶原交联程度等指标，为临床研究提供统一依据。同时，推动纤维化病理评估的数字化、智能化，利用人工智能（AI）技术自动识别纤维化区域，提高评估效率与准确性。3药物研发：靶向抗纤维化与抗肿瘤的协同3.1开发双重作用药物设计具有“抗肿瘤+抗纤维化”双重功能的药物，同时作用于肿瘤细胞和CAFs。例如，小分子抑制剂同时靶向EGFR和TGF-β受体（如Galunisertib），既抑制肿瘤增殖，又阻断CAFs活化；抗体药物偶联物（ADC）将化疗药物与抗纤维化抗体（如抗FAP抗体）偶联，实现肿瘤微环境的精准靶向递送。3药物研发：靶向抗纤维化与抗肿瘤的协同3.2联合治疗策略的优化探索抗肿瘤药物与抗纤维化药物的合理联用方案。例如，化疗药物（如吉西他滨）与LOXL2抑制剂（如Simtuzumab）联用，可减少ECM交联，增加药物渗透；免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）与TGF-β抑制剂（如Fresolimumab）联用，可逆转免疫抑制性纤维化，增强免疫疗效。此外，间歇性给药策略（如“抗肿瘤-抗纤维化”交替给药）可能降低毒性，提高耐受性。3药物研发：靶向抗纤维化与抗肿瘤的协同3.3纳米技术的应用利用纳米递送系统（如脂质体、聚合物纳米粒）将抗纤维化药物靶向递送至TME，提高局部药物浓度，减少全身毒性。例如，pH响应性纳米粒可在肿瘤微环境的酸性条件下释放抗纤维化药物（如吡非尼酮），实现对纤维化区域的精准干预；此外，纳米粒可负载多种药物（如抗肿瘤药+抗纤维化药），实现协同治疗。4个体化治疗：基于纤维化分型的精准医疗4.1纤维化分型与治疗反应根据纤维化TME的分子特征（如CAFs亚群组成、ECM成分、免疫浸润模式），将纤维化分为不同亚型（如“炎症型纤维化”“免疫抑制型纤维化”“力学驱动型纤维化”），针对不同亚型选择个体化治疗方案。例如