肿瘤耐药逆转的细胞铁死亡干预策略

肿瘤耐药逆转的细胞铁死亡干预策略演讲人04/肿瘤耐药与铁死亡的关联性：耐药细胞的“铁死亡脆弱性”03/细胞铁死亡的核心机制与调控网络02/引言：肿瘤耐药的临床困境与铁死亡干预的时代意义01/肿瘤耐药逆转的细胞铁死亡干预策略06/挑战与展望：从实验室到临床的转化之路05/基于铁死亡的肿瘤耐药逆转干预策略07/结论：铁死亡干预——肿瘤耐药逆转的“新范式”目录01肿瘤耐药逆转的细胞铁死亡干预策略02引言：肿瘤耐药的临床困境与铁死亡干预的时代意义引言：肿瘤耐药的临床困境与铁死亡干预的时代意义在肿瘤临床治疗的漫长征程中，耐药性始终如一道难以逾越的鸿沟，横亘在疗效提升与患者生存获益之间。无论是传统化疗药物（如顺铂、紫杉醇）、靶向治疗药物（如EGFR-TKI、BRAF抑制剂），还是新兴的免疫检查点抑制剂，在长期应用或反复治疗后，肿瘤细胞均会通过复杂的分子机制产生耐药，最终导致治疗失败、疾病进展甚至复发。据临床统计，超过90%的肿瘤相关死亡直接或间接源于肿瘤耐药，这一严峻现实迫使全球科研工作者不断探索新的干预靶点与逆转策略。近年来，细胞铁死亡（ferroptosis）作为一种新发现的程序性细胞死亡方式，凭借其独特的“铁依赖性脂质过氧化驱动”特征，为肿瘤耐药逆转带来了突破性希望。与传统的细胞凋亡（apoptosis）不同，铁死亡的核心机制在于细胞内铁离子催化脂质过氧化反应失控，导致细胞膜完整性破坏和细胞死亡。大量研究证实，耐药肿瘤细胞往往对凋亡信号产生“抵抗”，但对铁死亡诱导表现出高度敏感性——这一现象为“绕过凋亡通路、通过铁死亡逆转耐药”提供了理论依据。引言：肿瘤耐药的临床困境与铁死亡干预的时代意义作为一名长期致力于肿瘤微环境与细胞死亡机制研究的科研工作者，我在实验中曾目睹过令人振奋的场景：对顺铂耐药的卵巢癌细胞，在给予铁死亡诱导剂后，原本“刀枪不入”的耐药细胞迅速发生形态皱缩、线粒体萎缩，最终因脂质过氧化爆发而崩解；而在动物模型中，联合应用铁死亡诱导剂与化疗药物后，耐药肿瘤的生长被显著抑制，小鼠中位生存期延长近50%。这些亲身经历让我深刻认识到：铁死亡干预策略不仅是对传统肿瘤治疗手段的补充，更是从“死亡机制重塑”维度破解耐药难题的关键钥匙。本文将系统阐述铁死亡的核心机制、肿瘤耐药与铁死亡的关联性，并基于此提出多维度、多靶点的耐药逆转干预策略，以期为临床转化提供理论参考与实践思路。03细胞铁死亡的核心机制与调控网络铁死亡的分子定义与核心特征铁死亡（ferroptosis）由美国哥伦比亚大学BrentStockwell团队于2012年首次命名，其本质是一种“铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式”。与凋亡、坏死、自噬等其他细胞死亡方式相比，铁死亡具有三个鲜明特征：1.铁离子依赖性：细胞内游离铁（Fe²⁺）是铁死亡的“启动引擎”，通过芬顿反应（Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+OH+OH⁻）催化活性氧（ROS）生成，进而攻击多不饱和脂肪酸（PUFAs）侧链，引发脂质过氧化链式反应。2.脂质过氧化蓄积：铁死亡的直接执行者是脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛、丙二醛等），这些物质会破坏细胞膜（尤其是线粒体膜）的流动性与完整性，导致细胞膜破裂、细胞器功能障碍。3.形态学特征独特：铁死亡细胞在电镜下表现为细胞体积缩小、质膜出泡、线粒体体积减小、嵴减少或消失，而细胞核形态保持完整（区别于坏死的细胞核破裂）。铁死亡的关键调控通路铁死亡的调控是一个复杂的网络系统，核心涉及“抗氧化系统失平衡”“铁代谢紊乱”“脂质过氧化失衡”三大模块，各模块间相互交织、动态调控。1.抗氧化系统：GPX4/谷胱甘肽（GSH）轴为核心防线谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡最关键的“抑制因子”，其功能依赖于还原型谷胱甘肽（GSH）的供给。具体而言：-systemXC⁻-GSH-GPX4轴：systemXC⁻是细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，通过将胞外胱氨酸（Cys₂）转运至胞内（并还原为半胱氨酸，Cys），为GSH合成提供原料。GSH作为GPX4的辅因子，可催化脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而抑制脂质过氧化蓄积。铁死亡的关键调控通路-FSP1-CoQ10-NAD(P)H旁路：当GPX4功能缺失时，铁死亡抑制蛋白1（FSP1，也称AIFM2）可通过NAD(P)H依赖性还原反应，将辅酶Q10（CoQ10）还原为泛醌（ubiquinol），后者直接清除脂质自由基，阻断脂质过氧化链式反应，形成“GPX4非依赖性”的铁死亡防御通路。2.铁代谢：铁离子稳态决定“死亡开关”细胞内铁离子稳态由“铁摄取、储存、输出”三大环节精密调控，失衡将直接影响铁死亡敏感性：-铁摄取：转铁蛋白受体1（TfR1/CD71）是细胞摄取铁离子的主要通道，其高表达可增加胞内铁池，促进铁死亡。铁死亡的关键调控通路-铁储存：铁蛋白（ferritin）是细胞内主要的铁储存蛋白，通过重链（FTH1）和轻链（FTL）将铁离子以无毒的“铁蛋白核心”形式储存。当铁蛋白发生自噬降解（即“铁蛋白自噬”，ferritinophagy）时，储存的铁离子会释放到胞质，增加铁死亡风险（NCOA4是介导铁蛋白自噬的关键接头蛋白）。-铁输出：铁离子输出蛋白（ferroportin1,FPN1）是唯一已知的功能性铁输出蛋白，可将胞内Fe²⁺转运至胞外（在铜蓝蛋白氧化为Fe³⁺后）。FPN1表达降低会导致胞内铁蓄积，促进铁死亡。铁死亡的关键调控通路3.脂质过氧化：死亡信号的“最终执行者”脂质过氧化的发生需要三个条件：底物（多不饱和脂肪酸，PUFAs）、催化剂（Fe²⁺）和引发剂（ROS）。其中：-PUFAs的修饰：酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）可将PUFAs酯化为磷脂（如磷脂酰乙醇胺，PE），形成“脂质过氧化底物”。ACSL4/LPCAT3高表达是细胞发生铁死亡的“必要条件”（敲低ACSL4可完全抵抗铁死亡）。-脂质过氧化的清除：除了GPX4和FSP1-CoQ10系统，谷胱甘肽过氧化物酶4样酶（GPX4L）、二酰甘油激酶（DGK）等也可通过不同途径清除脂质过氧化物，维持氧化还原平衡。04肿瘤耐药与铁死亡的关联性：耐药细胞的“铁死亡脆弱性”肿瘤耐药的经典机制与局限性231454.凋亡信号通路异常：如Bcl-2家族蛋白失衡（Bcl-2/Bax比例升高）、3.DNA损伤修复增强：如顺铂耐药细胞中ERCC1过表达，修复铂-DNA加合物；1.药物外排增加：ABC转运体（如P-gp、BCRP）过表达将药物泵出胞外，降低胞内药物浓度；2.药物靶点变异：如EGFR-TKI耐药的T790M突变、BRAF抑制剂耐药的NRAS突变；传统肿瘤耐药机制主要包括：肿瘤耐药的经典机制与局限性p53突变等。然而，这些机制仅解释了部分耐药现象，且针对单一靶点的逆转策略（如P-gp抑制剂）在临床中常因“疗效有限、毒性较大”而失败。更重要的是，耐药肿瘤细胞往往表现出“凋亡抵抗”特征——即使抑制耐药相关靶点，细胞仍可通过其他存活途径逃避死亡。耐药肿瘤细胞中铁死亡通路的异常重塑近年研究发现，耐药肿瘤细胞在逃逸凋亡的同时，其铁死亡通路往往发生“双向异常”：一方面，部分通路被上调以适应应激；另一方面，关键抑制因子被过度激活以“防御”铁死亡。这种“重塑”恰恰成为耐药细胞的“阿喀琉斯之踵”：1.抗氧化系统过度激活：GPX4与systemXC⁻的“保护性高表达”在多种耐药模型中（如顺铂耐药卵巢癌、多柔比星耐药乳腺癌），GPX4和systemXC⁻亚基（SLC7A11）的表达显著升高。例如：-顺铂耐药的A2780卵巢癌细胞中，SLC7A11mRNA水平较亲本细胞升高3-5倍，导致GSH合成增加、脂质过氧化清除能力增强；-非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFR-TKI耐药后，GPX4蛋白表达升高，使细胞对铁死亡诱导剂的敏感性降低。耐药肿瘤细胞中铁死亡通路的异常重塑这种变化本质是耐药细胞的“适应性反应”——通过增强抗氧化系统抵消化疗药物或靶向药物诱导的氧化应激。耐药肿瘤细胞中铁死亡通路的异常重塑铁代谢紊乱：铁蓄积与铁储存的“矛盾共存”耐药细胞的铁代谢状态呈现“局部蓄积、整体稳态”的特点：-“铁捕获”增加：TfR1表达升高，促进铁离子摄取，以满足快速增殖对铁的需求；-“铁储存”代偿性增强：铁蛋白（FTH1/FTL）表达升高，将过量的铁离子以“铁蛋白核心”形式储存，避免游离铁催化ROS过度生成。然而，在应激条件下（如铁死亡诱导剂处理），铁蛋白自噬会被激活（NCOA4表达升高），导致储存铁大量释放，形成“铁离子爆发”状态——这正是耐药细胞对铁死亡诱导“敏感”的物质基础。耐药肿瘤细胞中铁死亡通路的异常重塑铁代谢紊乱：铁蓄积与铁储存的“矛盾共存”ACSL4是铁死亡的“决定因子”，其表达水平与细胞铁死亡敏感性正相关。有趣的是，耐药细胞中ACSL4的表达呈现“肿瘤类型依赖性”：010203043.脂质代谢重编程：ACSL4/LPCAT3的“双刃剑”作用-在顺铂耐药的肾癌细胞中，ACSL4表达降低，细胞对铁死亡诱导产生抵抗；-而在紫杉醇耐药的乳腺癌细胞中，ACSL4表达反而升高，可能与肿瘤细胞“代谢适应”有关（通过增加PUFAs酯化维持膜流动性）。这种差异提示：脂质代谢重编程是耐药细胞“异质性”的重要体现，也为“个体化铁死亡干预”提供了依据。铁死亡逃逸：耐药细胞“存活”的关键机制尽管耐药细胞存在铁死亡脆弱性，但部分细胞仍能通过“铁死亡逃逸”存活，其核心机制包括：1.Nrf2通路激活：Nrf2是抗氧化反应的关键转录因子，耐药细胞中Nrf2常被激活（如KEAP1突变），上调SLC7A11、GPX4、FTH1等基因表达，增强抗氧化与铁储存能力；2.铁硫簇（ISC）合成增强：铁硫簇是电子传递链的关键组分，耐药细胞通过增强ISC合成维持线粒体功能，减少“铁死亡相关线粒体损伤”；3.自噬-溶酶体通路激活：自噬可通过降解受损细胞器（如线粒体）减少ROS来源，或通过“铁自噬”（ferritinophagy）调控铁离子释放，影响铁死亡敏感性。05基于铁死亡的肿瘤耐药逆转干预策略基于铁死亡的肿瘤耐药逆转干预策略基于上述耐药细胞铁死亡通路的重塑特征，干预策略需围绕“抑制抗氧化防御”“破坏铁代谢稳态”“增强脂质过氧化”三大核心，同时考虑“联合治疗”“靶向递送”“个体化干预”等关键环节。药物诱导铁死亡：直接激活“死亡通路”1.直接抑制GPX4：铁死亡的“精准打击”GPX4是铁死亡的核心“守门人”，直接抑制其可彻底阻断脂质过氧化物清除，诱导铁死亡。目前，多种GPX4抑制剂已在临床前研究中展现出逆转耐药的潜力：-RSL3：通过共价结合GPX4的活性位点硒半胱氨酸（Sec46），直接抑制其酶活性。在伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病中，RSL3可显著诱导耐药细胞铁死亡，联合伊马替尼后肿瘤体积缩小60%以上；-ML162：选择性抑制GPX4，对GPX4高表达的耐药细胞（如奥沙利铂结直肠癌耐药细胞）具有显著杀伤作用，且对正常细胞毒性较低；-ML210：可逆性GPX4抑制剂，通过“泛素-蛋白酶体途径”降解GPX4蛋白，在耐药乳腺癌模型中可逆转多柔比星耐药。药物诱导铁死亡：直接激活“死亡通路”挑战：GPX4抑制剂的全局抑制可能导致正常组织（如肝脏、肾脏）铁死亡毒性，需通过“靶向递送系统”提高肿瘤选择性。药物诱导铁死亡：直接激活“死亡通路”靶向systemXC⁻：切断“抗氧化原料供应”01020304systemXC⁻是GSH合成的“入口”，抑制其可导致GSH耗竭、GPX4失活。目前已有多款systemXC⁻抑制剂进入临床研究：-Sulfasalazine（柳氮磺吡啶）：FDA批准的抗炎药，被证实为systemXC⁻抑制剂，在胶质母细胞瘤耐药模型中，联合替莫唑胺可显著延长小鼠生存期；-Erastin：首个发现的铁死亡诱导剂，通过抑制systemXC⁻的轻链亚基SLC7A11，阻断胱氨酸摄取，导致GSH合成耗竭。在顺铂耐药的NSCLC中，Erastin可逆转耐药，诱导肿瘤细胞铁死亡；-Imidazoleketoneerastin（IKE）：Erastin衍生物，对systemXC⁻的抑制效力较Erastin高10倍，且水溶性更好，在耐药前列腺癌中展现出更强抗肿瘤活性。药物诱导铁死亡：直接激活“死亡通路”靶向systemXC⁻：切断“抗氧化原料供应”联合策略：systemXC⁻抑制剂与化疗药物联合可产生“协同致死”效应——化疗药物诱导氧化应激，systemXC⁻抑制剂阻断抗氧化防御，共同推动细胞走向铁死亡。3.激活FSP1-CoQ10通路：打破“旁路防御”尽管GPX4是核心抑制因子，但FSP1-CoQ10通路是肿瘤细胞“逃逸铁死亡”的重要旁路。因此，抑制FSP1可增强细胞对铁死亡的敏感性：-iFSP1：首个选择性FSP1抑制剂，通过阻断NAD(P)H与FSP1的结合，抑制CoQ10还原，增加脂质自由基蓄积。在GPX4低表达的耐药细胞中，iFSP1可单独诱导铁死亡；在GPX4高表达的耐药细胞中，iFSP1与GPX4抑制剂联合使用可产生“协同效应”。靶向铁代谢调控：破坏“铁离子平衡”1.铁离子载体：促进“铁蓄积与过氧化”铁离子载体可增加胞内游离铁浓度，通过芬顿反应催化ROS生成，增强铁死亡敏感性：-Deferoxamine（DFO，去铁胺）：经典铁螯合剂，但高浓度时可通过“铁离子逆向转运”增加胞内铁，诱导铁死亡。在耐药卵巢癌中，DFO联合顺铂可显著增加脂质过氧化水平，逆转耐药；-Ferrostatin-1（Fer-1）：虽为铁死亡抑制剂，但其衍生物“Liproxstatin-1”在特定条件下可通过“铁离子重分布”增强耐药细胞对铁死亡的敏感性；-Erastin-铁复合物：Erastin与铁离子形成的复合物可同时抑制systemXC⁻和增加胞内铁，在耐药细胞中展现出“双重杀伤”作用。靶向铁代谢调控：破坏“铁离子平衡”2.铁蛋白自噬调控：释放“储存铁”铁蛋白自噬是耐药细胞“铁储备释放”的关键环节，激活铁蛋白自噬可增加胞内游离铁，促进铁死亡：-NCOA4过表达：通过腺病毒载体过表达NCOA4，可增强铁蛋白自噬，导致储存铁释放。在耐药肝癌中，NCOA4过表达联合Erastin可显著增强铁死亡效应；-HSPB1抑制剂：热休克蛋白B1（HSPB1）可通过结合NCOA4抑制铁蛋白自噬，抑制HSPB1可促进铁蛋白自噬，增强铁死亡敏感性。靶向铁代谢调控：破坏“铁离子平衡”3.铁输出调控：阻止“铁离子外排”铁输出蛋白FPN1是胞内铁离子外排的关键通道，抑制FPN1可增加胞内铁蓄积：-Hepcidin：肝脏分泌的激素，可降解FPN1，减少铁输出。在耐药白血病中，Hepcidin联合化疗可增加胞内铁浓度，诱导铁死亡；-FPN1抑制剂：如Vamifeport（新型FPN1抑制剂），在临床前研究中可显著提高耐药肿瘤的铁死亡敏感性。调节脂质过氧化平衡：增强“死亡信号”1.ACSL4/LPCAT3调控：增加“脂质过氧化底物”ACSL4是铁死亡的“决定因子”，其表达水平与铁死亡敏感性正相关。因此，上调ACSL4可增强耐药细胞的铁死亡敏感性：-ACSL4激动剂：如“Arachidonicacid（AA，花生四烯酸）”，可促进PUFAs酯化，增加脂质过氧化底物。在ACSL4低表达的耐药细胞中，AA联合Erastin可显著诱导铁死亡；-LPCAT3过表达：通过基因过表达LPCAT3，可增加磷脂中PUFAs的比例，增强脂质过氧化敏感性。调节脂质过氧化平衡：增强“死亡信号”2.抗氧化剂“双刃剑”：低剂量促铁死亡，高剂量抑铁死亡传统抗氧化剂（如维生素C、维生素E）在铁死亡中呈现“剂量依赖性双效作用”：-低剂量维生素C：可通过“还原Fe³⁺为Fe²⁺”增加胞内游离铁，催化芬顿反应，促进铁死亡。在耐药胰腺癌中，低剂量维生素C联合吉西他滨可显著增强疗效；-高剂量维生素E：作为脂质自由基清除剂，可抑制脂质过氧化，阻断铁死亡。因此，在铁死亡干预中需避免使用高剂量抗氧化剂。表观遗传调控：重塑“铁死亡基因表达”表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）可调控铁死亡相关基因的表达，为耐药逆转提供新靶点：1.DNA甲基化调控：沉默“抑制基因”铁死亡抑制基因（如GPX4、SLC7A11）的启动子区高甲基化可导致其表达降低，增强铁死亡敏感性：-DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）：如5-氮杂胞苷（5-Aza），可去甲基化GPX4启动子，意外发现其在耐药细胞中可“上调”GPX4表达？不，需注意：部分耐药细胞中GPX4启动子是低甲基化的，5-Aza可能进一步激活其表达，反而抑制铁死亡。因此，需根据GPX4甲基化状态选择“甲基化诱导剂”或“去甲基化剂”。表观遗传调控：重塑“铁死亡基因表达”组蛋白修饰：激活“死亡基因”组蛋白乙酰化/去乙酰化可调控铁死亡相关基因转录：-HDAC抑制剂：如伏立诺他，可增加组蛋白乙酰化，上调ACSL4、NCOA4等促铁死亡基因表达。在耐药乳腺癌中，伏立诺他联合Erastin可显著增强铁死亡；-HAT激活剂：如p300/CBP激活剂，可促进组蛋白乙酰化，激活促铁死亡基因转录。表观遗传调控：重塑“铁死亡基因表达”非编码RNA：精准调控“死亡通路”microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）可通过靶向铁死亡关键基因调控耐药：01-miR-137：靶向SLC7A11mRNA，抑制systemXC⁻活性。在耐药胶质母细胞瘤中，miR-137过表达可增强细胞对铁死亡的敏感性；02-lncRNA-SNHG7：海绵吸附miR-342-5p，上调GPX4表达。抑制SNHG7可降低GPX4水平，逆转耐药；03-miR-4443：靶向ACSL3，抑制ACSL3表达（ACSL3与ACSL4功能类似）。在耐药肺癌中，miR-4443过表达可降低脂质过氧化敏感性？需进一步验证。04微环境调控：重塑“铁死亡敏感性”肿瘤微环境（TME）中的缺氧、免疫细胞、基质细胞等因素可通过旁分泌信号调控耐药细胞的铁死亡敏感性：1.缺氧微环境：HIF-1α的双重作用缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在缺氧微环境中高表达，对铁死亡调控呈现“双效性”：-促铁死亡作用：HIF-1α可上调TfR1、NCOA4，增加铁摄取与铁蛋白自噬；-抑铁死亡作用：HIF-1α可上调SLC7A11、GPX4，增强抗氧化能力。干预策略：在缺氧耐药细胞中，联合使用HIF-1α抑制剂（如PX-478）和铁死亡诱导剂，可阻断其“保护性上调”，增强铁死亡敏感性。微环境调控：重塑“铁死亡敏感性”免疫微环境：免疫细胞与铁死亡的“对话”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）等免疫细胞可通过分泌细胞因子调控铁死亡：-TAMs：M2型TAMs可分泌IL-6、TGF-β，上调GPX4表达，抑制铁死亡；极化TAMs为M1型（如使用CSF-1R抑制剂）可增强其分泌TNF-α、ROS的能力，促进耐药细胞铁死亡；-CTLs：CTLs分泌的IFN-γ可下调SLC7A11表达，抑制systemXC⁻活性，增强铁死亡。因此，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联合铁死亡诱导剂可产生“免疫-铁死亡协同效应”。微环境调控：重塑“铁死亡敏感性”基质细胞：CAF分泌因子的调控作用癌症相关成纤维细胞（CAFs）可通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）等因子，上调耐药细胞的GPX4表达，抑制铁死亡。靶向CAFs（如使用FAP抑制剂）或阻断HGF/c-Met信号，可恢复耐药细胞对铁死亡的敏感性。06挑战与展望：从实验室到临床的转化之路挑战与展望：从实验室到临床的转化之路尽管铁死亡干预策略在逆转肿瘤耐药中展现出巨大潜力，但从基础研究到临床应用仍面临诸多挑战：特异性与安全性：避免“脱靶毒性”010203铁死亡是生理和病理过程中的重要调控机制，广泛存在于肝脏、肾脏、大脑等器官。系统性诱导铁死亡可能导致正常组织损伤（如肝毒性、肾毒性）。解决这一问题的关键在于：-开发肿瘤特异性递送系统：如纳米粒、抗体-药物偶联物（ADC）、外泌体等，将铁死亡诱导剂精准递送至肿瘤组织；-利用肿瘤微环境响应性释放：如设计“pH响应型”“氧化还原响应型”纳米载体，在肿瘤微酸性或高ROS环境中释放药物，减少对正常组织的损伤。生物标志物：指导“个体化干预”建立“铁死亡评分体系”，结合患者肿瘤组织的分子特征（如ACSL4表达、GPX4突变状态），可指导“个体化铁死亡干预”策略的选择。05-组织标志物：如ACSL4、GPX4、SLC7A11蛋白表达水平，以及脂质过氧化产物（4-HNE、MDA）含量；03目前，铁死亡的生物标志物尚未完全标准化，临床监测困难。潜在标志物包括：01-影像学标志物：如磁共振成像（MRI）检测铁沉积，或正电子发射断层扫描（PET）检测脂质过氧化代谢。04-血清标志物：如谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）升高提示铁死亡相关细胞损伤；02耐药机制复杂性：“铁死亡逃逸”的应对策略即使采用铁死亡干预，部分肿瘤细胞仍可能通过“铁死亡逃逸”产生耐药，如：1-GPX4基因扩增或突变：导致GPX4抑制剂失效；2-Nrf2通路持续激